科學家闡釋為何基因組變化速度難以確定

人類基因突變不僅僅是科幻電影描述的那樣，它們還能記錄進化事件的時間。圖片來源：Murray Close/Getty

數學家一直在計算π的數值，即便他們已經知道了超過12萬億位數字；物理學家也在不停地鞭策自己，因為他們無法確定3個有效數字外的萬有引力常數。相比之下，遺傳學家在人類DNA突變速度方面正面臨兩難抉擇。

這一速率對校正「分子鐘」十分重要。分子鐘能將事件的DNA日期放置於進化歷史中。近日，在德國萊比錫舉行的人類突變速率會議上，12位演講者表示自己在努力思索為何近年來相關速率的計算比過去減少。他們還在思考為何該速率似乎隨時間而波動。這次會議不僅吸引了進化遺傳學家，也引起對癌症和生殖生物學感興趣的研究人員的注意。

「突變是所有遺傳性疾病和生物適應的最終源頭，因此理解突變發展速率是一個根本問題。」與會專家、美國哥倫比亞大學人類遺傳學家Molly Przeworski說。

甚至在知道DNA編碼遺傳信息之前，研究人員就試圖將一個數字植入人類突變速率。在上世紀30年代，遺傳學先驅J. B. S. Haldane提出了一個良好的評估方法，測量突變如何影響血友病在大家族中的發病情況。

之後的突變率估算計算了DNA和蛋白質氨基酸序列的延伸在人類和黑猩猩及其他類人猿中的不同，然後按照化石記錄中這些物種最近的共同祖先的出現時間劃分了差異的數量。不過，不完整的化石記錄極大影響了這些計算結果，但研究人員最終達成一致：平均而言，每個DNA字母每10億年突變一次。德國馬普學會分子人類學家Linda Vigilant表示，這是一個「可疑的整數」。

在過去6年中，更直接的測量使用了「下一代」DNA測序技術，結果得出了非常不同的結論。許多研究對比了父母及其後代的全部基因組，結果得出的突變率約為共同祖先方法的一半。

一個更慢的分子鐘能很好地協調重要人類進化事件的遺傳和考古學結果，例如走出非洲。但當時間進一步回溯時，使用慢時鐘得出的結論沒有意義，例如猿和猴子最近的共同祖先曾遇到過恐龍。許多研究人員不願完全放棄舊的數據，開始在論文中兩邊下注避免損失，依照突變率快、慢或居於兩者之間，為進化事件提供了多重數據。

去年，美國哈佛大學醫學院人類遺傳學家David Reich及其同事，將4.5萬年前西伯利亞人的基因組與現代人進行了對比，結果得出了一個更慢的速率。就在萊比錫會議召開之前（該會議由Reich和馬普學會的Kay Prüfer聯合組織），Reich研究小組發表了一篇預印本論文，通過著眼於現代人成對染色體延伸間的不同，得出了一個居中的結論。但Reich並無法解釋這種矛盾。「分子鐘如此不確定的事實對我們而言非常有問題。」他說，「這意味著遺傳學日期非常劣質和不確定。」

Reich希望，即使此次會議無法就突變速率達成共識，也能強調該研究需要向前發展。他和Prüfer組織與會者對贊同的理論進行了投票。他們發現與會者更贊同較低的數值，但意見範圍仍十分廣泛。

Reich等人推斷，人類基因突變率在過去數百萬年間出現了波動。會上的諸多討論圍繞它何時加速和減速以及原因是什麼。而新陳代謝和生殖生物學方面的進化改變都可能是原因。英國劍橋大學人口遺傳學家Aylwyn Scally認為，生活在2000萬年前~1200萬年前的類人猿的共同祖先，比其親屬猴子擁有更長的世代。這可能減慢突變：一個更長的世代可能導致每年的突變更少。

醫學方面的遺傳學家也擔心突變率。參與該會議的英國維康信託基金會桑格研究所所長Michael Stratton是一位癌症遺傳學家，致力於研究DNA突變成因。Stratton表示，煙草等環境因素能觸發一些癌症，但細胞的普通生化過程也能引起癌症。找出這些因素或能解釋突變率的波動。

生殖生物學家也對人類基因突變率感興趣，部分原因是他們發現一些疾病在年齡較大父親的孩子中更普遍。精子的產生貫穿一個男性的一生，然而女性生來就具備所有卵子。精子前體細胞的固定分裂意味著，男性會將更多的新突變傳遞給後代，2012年的一次調查顯示，這一幾率是女性的4倍，而且年齡更大的父親傳遞的突變也更多。

即便人類基因突變率仍不確定和不穩定，Reich提議研究人員在研究中使用較慢的速率，至少直到更好的數據出現。他警告稱：「這不是光速，也不是物理學。」（張章）

《中國科學報》 (2015-03-17 第3版 國際)
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