【指南解讀】非維生素K口服抗凝劑在急症和圍術期的處理

非維生素K口服抗凝劑（NOACs）現在廣泛替代華法林用於心房顫動和靜脈血栓疾病。在臨床實踐中，如何管理NOACs患者出血或出血的風險仍存在很大的不確定性。美國心臟協會（AHA）的幾個分支學會聯合於《循環》雜誌發表了關於非維生素K口服抗凝劑在急症和圍手術期的處理建議。聲明強調，因NOAC在急症和圍術期的證據和經驗均較少，所以聲明主要基於目前證據進行解讀。NOACs是直接抑制凝血酶或抑制Xa因子，與華法林比較，NOACs起效快、半衰期短、抗凝作用可預測性好，通常不需要實驗室監測抗凝作用。但是，在某些情況下仍然有監測的需求，如出血、過量等情況。但是，臨床缺少精確的監測手段，且沒有特異性的拮抗劑（美國有達比加群的特異性拮抗劑）。在特殊情況下，在充分了解藥理作用機制的基礎上，需要了解最後一次用藥時間和腎功能的狀況十分重要。聲明詳細羅列了4種NOAC的藥理學特性和不同適應證的劑量推薦。

所有NOAC均對常規凝血指標有影響，但沒有量效關係。例如達比加群可延長APTT、PT和TT時間，尤其是TT對達比加群非常敏感，如TT正常說明患者體內不存在治療強度的達比加群，但是PT正常並不能說明沒有抗凝作用。定量的達比加群實驗室監測手段為稀釋的TT或ECT。Xa因子抑製劑對於PT的影響不大，尤其是阿派沙班，定量監測的方法是抗Xa活性。

NOACs的逆轉劑

AHA聲明建議所有醫院均應制定多學科協作的抗凝藥物逆轉方案。在特異性拮抗劑問世前，在人體進行的非特異性逆轉治療方案的結果並不一致，如新鮮冰凍血漿、重組Ⅶ和凝血酶原複合物。短期內服藥的患者可以採用口服活性炭減少吸收，而達比加群因蛋白結合率低，可採用透析。但是Xa因子抑製劑不能通過透析清除。目前國外已經上市或正在研發的特異性拮抗劑包括：拮抗達比加群的Idarucizumab；拮抗利伐沙班、阿哌沙班的Andexanetalfa； 還有針對肝素和低分子肝素研發的拮抗劑Ciraparantag，也能拮抗凝血酶抑製劑和Ⅹa因子抑製劑。

管理危及生命的出血

所有危及生命的出血患者，無論是使用哪種類型的抗凝，都應該遵循基本復甦原則。迅速開放氣道，建立循環，對可壓迫的出血儘快壓迫十分重要。快速液體復甦和靜脈輸注紅細胞懸液和血漿等。並考慮NOACs逆轉劑。這些原則適用於各種外傷、急性胃腸道出血腹膜後、心包等不同部位的大出血。

服用NOAC預防卒中的患者中顱內出血的發生率約為0.4%，此時的處理沒有統一的建議，主要需考慮以下幾方面：使用特異性拮抗劑，考慮外科手術的時機，無抗凝期間血栓栓塞的風險以及重啟抗凝治療的時機。服用達比加群患者給予逆轉劑Idarucizumab，服用利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班的患者可給予凝血酶原複合物逆轉抗凝作用。首先進行臨床評估，包括嚴重程度和CT影像，並進一步發現有無血管畸形和血管瘤等，嚴格管理血壓（收縮壓<140 mm="" hg）。而重啟抗凝治療需要嚴密的評估血栓風險和出血風險（cha2ds2-vasc和="">

發生外傷的患者，進行臨床處理已經止血成功，或沒有出血，或者小量出血，或出血能夠容易控制的情況下，可以繼續使用NOACs。在中度或嚴重出血，或者懷疑出血需要進一步評估的創傷患者中，需要保證足夠的尿量和使用特定的NOACs逆轉劑。

發生胃腸道出血的患者處理原則類似，開放氣道復甦、靜脈補液、輸血、保證足夠尿量，對於存在食管靜脈曲張的患者可以考慮使用布萊克莫爾管，不穩定患者考慮立即使用NOACs逆轉劑。胃腸道出血患者重新啟用NOACs，需要評估潛在出血風險和血栓風險。胃腸道出血因素包括：貧血、既往胃腸道出血史、長期應用阿司匹林或非阿司匹林抗血小板劑、年齡、舒張壓、吸煙、睡眠暫停、慢性阻塞性肺疾病、既往質子泵抑製劑應用、腎功能障礙和男性等。

NOACs高出血風險患者的管理

該聲明主要涵蓋了藥物過量、急性腎功能損傷以及缺血性卒中急性期三種臨床情況。上市後的安全性數據顯示過量導致嚴重出血的病例很少。處理策略應該基於臨床經驗和藥物的藥理學特性

維生素K拮抗劑可導致相關腎病，NOAC對腎臟沒有影響。服用NOAC患者發生急性腎功能損傷時需要調整NOAC的劑量，尤其是CCr<60 ml/min或年齡="">75歲時。

阿哌沙班外所有NOACs在血液透析患者中禁忌，但是其證據僅僅來自20例患者的數據。在得到更多數據前，服用NOAC發生急性腎臟損傷時，應該嚴密監測或轉換其他證據更多的抗凝藥物。

服用NOAC的非瓣膜病患者每年仍然有1%~2%發生缺血性卒中的風險，此時的治療需要平衡藥物的抗血栓療效和再灌注治療帶來的出血風險。AHA指南建議，服用華法林發生缺血性卒中的患者如INR<1.7可以進行溶栓治療，同樣原則可能適用於服用患者noac，但評估noac在體內的抗凝強度還存在實際操作上的困難。一項隊列研究提示在平均最後一次服用noac>

某些情況下需要NOAC與華法林、靜脈肝素或低分子肝素轉換。NOAC的3期臨床研究中均發現，停用研究藥物轉換到開放治療階段血栓事件增加。此時的原則是盡量減少兩種藥物均未達到抗凝作用的時間，同時也要減少過度抗凝。以減少藥物轉換期間的出血和血栓事件。

NOCAs患者圍術期的處理

每年大約有10%的長期口服抗凝藥物的患者面臨外科或者有創治療。服用華法林的血栓高危患者可採用「橋接「治療，低危患者直接停葯即可。服用NOAC的患者應根據手術相關出血風險來處理。

1. 心導管檢查和PCI患者：

（1）手術前：穩定性心臟病、非高血栓風險患者術前停用NOACs志抗凝作用消失，如CCr≥50mL/min的達比加群至少需要提前24小時，CCr<50>

（2）圍術期：因出血風險高，患者盡量選擇橈動脈穿刺，如果必須選擇股動脈穿刺點，可在超聲和X線透視檢查引導穿刺血管，建議使用血管閉合裝置。行PCI患者均應該選擇肝素或比伐盧定減少圍手術期血栓發生，盡量減少糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑，肝素選擇較低劑量。

（3）手術後：冠心病合併心房顫動患者的PCI術後抗栓治療的選擇有很多不同組合，不同指南也有相關闡述。歐洲指南建議三聯治療中NOAC優於華法林，但是撰寫者認為沒有證據支持，因該文件制定時還沒有PIONEER結果。總體原則仍然是基於CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分。CHA2DS2-VASc評分0或1的，雙抗治療；對於需要雙抗或三聯治療的，選擇低劑量阿司匹林81 mg；對於需要抗凝治療並接受PCI穩定性心臟病患者，3個月後停用P2Y12 受體拮抗劑 ；對於需要抗凝治療的急性冠狀動脈綜合征患者，阿司匹林81 mg持續1年，P2Y12 受體阻滯劑6個月； HAS-BLED評分為中、高出血風險的患者，可以考慮短期使用三聯或華法林聯合氯吡格雷；普拉格雷和替卡格雷不能聯合NOACs，有大出血風險；目前，PCI術後NOACs聯合氯吡格雷或雙抗治療的證據較少，在臨床中，華法林控制不滿意的患者可以嘗試氯吡格雷聯合NOACs。此時應該注意減少出血，如預防性使用PPI，避免聯合NSAIDS。

2. 心房顫動復律患者：

擇期復律前需要至少3周的NOACs抗凝治療，否則需進行食道超聲除外左心耳或左房血栓；如果應用足夠劑量的NOACs抗凝治療3周，依然有左心耳或左房血栓，則應該考慮轉換其他抗凝治療。

3. 心房顫動射頻消融患者：

NOAC的相關研究還在進行中。推薦術前進行TEE以除外左心房/左心耳血栓，尤其是術前抗凝不足3~4周的患者。無論是否停用NOAC，術中均給予治療劑量的普通肝素抗凝。拔除鞘管後4~8小時啟用NOACs治療，維持至少2~3個月，此後根據CHA2DS2-VASc評分決策後續抗栓治療。

4. 裝置植入患者：

NOACs會增加出血以及後續感染的風險。服用華法林患者的經驗是不停葯，優於停葯和橋接治療。NOACs的證據較少，是否繼續使用目前尚不明確。最常見的模式是根據藥物的實際半衰期術前停葯。術後何時重啟抗凝治療也非常個體化，通常術後24~48小時後可以重新啟動NOACs治療，對於有多種出血風險、合併抗血小板治療、術後有出血傾向的患者可以延長至3~5天。

5. 心血管外科手術患者：

服用NOACs患者在冠狀動脈旁路移植術或換瓣手術均缺乏數據和經驗；圍術期繼續NOAC適應證是心房顫動卒中的預防和VTE的治療。心臟外科手術者，圍手術期停用NOACs直到臨床止血充分後啟用。術後應該嚴密監測出血併發症，如引流量等。

6. 非心血管手術患者：

同華法林相比，NOACs不增加術後出血事件。不推薦橋接治療，沒有減少血栓事件，但也沒影響出血事件。接受大型骨科手術的NOACs患者需要警惕出血併發症。

7. 椎管內麻醉：

治療劑量的NOACs並不增加椎管內血腫發生率，目前依然沒有確切臨床數據來確定中斷和啟動NOACs的安全時間。例如麻醉科相關指南建議術前4~5天停用達比加群，腎功能不全的患者提前到6天。VTE高危患者，術後12小時開始治療。

聲明認為目前隨著NOACs在臨床中的廣泛應用，在遇到服用NOAC患者的特殊情況處理時應進行多學科協助，並期待該領域更多的研究結果。可見，在很多特殊臨床情況下獲得大樣本高質量的研究證據較難，此時應該在充分理解藥物作用機制、葯代動力學和疾病狀況的基礎上採用個體化的多學科協作指導臨床實踐。

【來源：國際循環】