王春雪：從卒中防治新理念看他汀的臨床應用

06-03

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2015年5月9～10日，第七屆北京安貞腦血管論壇在北京安貞醫院成功舉辦。北京天壇醫院神經系統疾病研究中心王春雪教授做了題為《從卒中防治新理念看他汀的臨床應用》的精彩報告。

對《中國缺血性卒中及短暫性腦缺血發作二級預防指南》的學習及思考

今年，《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作（TIA）二級預防指南2014》發表於《中華神經科雜誌》，現在一起跟大家分享一下他汀部分在指南當中的一些推薦，實際上總體思路與國外指南是相似的，但也注入了一些中國的特色。

脂代謝異常——中國2014

◆ 對於非心源性缺血性卒中或TIA患者，無論是否伴有其他動脈粥樣硬化證據，推薦高強度他汀長期治療以減少卒中和心血管事件（I類推薦，B級證據）。有證據表明，當LDL-C下降≥50%或LDL≤70mg/dl （1.8 mmol/L）時，二級預防更為有效（II類推薦，B級證據）。

◆ 對於LDL-C≥100 mg/d（2.6 mmol/L）的非心源性缺血性卒中/TIA患者推薦強化他汀治療以降低卒中和心血管事件風險（I類推薦，B級證據）；對於LDL-C<100mg/dl（2.6 mmol/L）的缺血性卒中/TIA患者，目前尚缺乏證據，推薦強化他汀治療（I類推薦，C級證據）。

◆ 由顱內大動脈粥樣硬化性狹窄（狹窄率70%~99%）導致的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦高強度他汀類藥物長期治療以減少腦卒中和心血管事件的風險，推薦目標值為LDL-C≤1.8mmol/L（70mg/dL）（Ⅰ級推薦，B級證據）。

◆ 顱外大動脈狹窄導致的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦高強度他汀類藥物長期治療以減少腦卒中和心血管事件的風險（Ⅰ級推薦，B級證據）。

◆ 長期使用他汀類藥物治療總體上是安全的。有腦出血病史的非心源性缺血性腦卒中或TIA患者應權衡風險和獲益合理使用（Ⅱ級推薦，B級證據）。

◆ 他汀類藥物治療期間，如果監測指標持續異常並排除其他影響因素，或出現指標異常相應的臨床表現，應及時減葯或停葯觀察（參考：肝酶超過3倍正常值上限，肌酶超過5倍正常值上限，應停葯觀察）；老年患者或合併嚴重臟器功能不全的患者，初始劑量不宜過大（Ⅱ級推薦，B級證據）。

癥狀性腦出血的高危人群—CMB

有文獻報道，關於出血問題，有些患者在之前是有微出血的，而微出血在一定程度上可演變成癥狀性顱內出血，那麼可以作為獨立的預測因素。

◆ 健康老年人腦微出血（CMB）的存在亦預示著缺血性和出血性腦卒中發生風險分別增加5倍和50倍。

◆ CMB增加抗凝葯相關ICH的風險，87%的華法林相關性ICH患者可檢測到CMB。

◆ 抗血小板藥物相關性ICH與CMB的關係仍不明確。有研究發現，阿司匹林相關性ICH的風險隨CMB病灶數目增加而明顯增加，認為>5個CMB病灶的腦梗死患者，應用阿司匹林出血風險高大於獲益。

◆ 腦葉CMB是阿司匹林相關性ICH的危險因素，提示腦澱粉樣血管病患者應慎用抗血小板藥物。

◆ 上述特點也適用於他汀應用。

他汀治療與微出血

老年人複發型ICH常與腦澱粉樣血管病相關。2012年發表的一項小型研究旨在探討他汀使用是否與增加微出血（MB）患病率及嚴重程度，特別是皮質-皮質下微出血（csMB）。結果顯示，他汀的治療會增加皮質-皮質下微出血的發生率。而這些微出血會不會演變成臨床中癥狀性腦出血呢？在該研究中還不能得出這個結論，只是看到腦出血病人有這種現象。但是這種現象也值得我們在臨床中關注。

那是不是有了腦出血就不能使用他汀了呢？如果腦出血患者臨床中有使用他汀，特別是高劑量強化他汀治療的指征，比如說有心臟問題或者做過支架，但恰恰又發生了出血，那這些人是不是就不能使用他汀呢？

最近，《JAMA Neurology》雜誌發表了一項回顧性研究，有關顱內出血患者住院期間能否使用他汀？這項研究納入3481例50歲以上患者，10年期間患者均在北加州20家醫院，出院診斷為ICH。結果顯示，住院期間使用他汀的患者未調整的30天死亡率為18.4%，未使用他汀者為38.7%。調整混雜因素後院內使用他汀患者30天存活（OR4.25，95%CI：3.46?5.23)比例更高——需要吃就吃，減少近期死亡。使用他汀的患者出院返家或至康復中心比例為51.1%，而未使用他汀者為35.0%——需要吃就吃，改善近期預後。住院後中斷他汀類藥物治療的患者的30天死亡率為57.8%，與之相比住院前及住院期間使用他汀類藥物治療的患者的死亡率為18.9%。他汀類藥物停葯患者的出院回家或住院康復率為22.3%，而住院前及住院期間服用他汀類藥物患者的這一比率為49.9%——別突然停葯。

臨床啟示

◆ 急性腦出血後他汀類藥物至少在短期內較安全，且可改善預後

◆ 某些病變，如澱粉樣血管病，仍然可能造成他汀類藥物使用風險增加，應避免使用

◆ 建議初次事件後，發生非澱粉樣病變性ICH後至少進行他汀類藥物治療30天

在觀察他汀使用後顱內出血風險的中國人群隊列研究中，利用台灣國立衛生保險資料庫中的數據，納入70歲以上110萬人，並隨訪3.3年。研究發現，他汀最高劑量組顱內出血風險與最低劑量組無差異。亞組分析無高血壓病史組顱內出血風險增加。由此得出，他汀使用累積劑量增加與顱內出血不相關。因此，高強度的他汀應該用於小於75歲的臨床ASCVD的患者的一線治療藥物，除非有禁忌症。

一級預防人群健康的飲食+鍛煉能否代替他汀？

最後有個簡單的話題，就是健康的飲食+鍛煉能否代替他汀呢？這是一個一級預防的話題，二級預防肯定是不可以。有些患者通過鍛煉和調整飲食確實是可以降低膽固醇，在今年NEJM雜誌上發表的一篇研究中，鍛煉和調整飲食可以降低低密度脂蛋白10%左右，女性7%左右。因此，如果是一個一級預防的患者，降低膽固醇的差在這樣一個範圍內，這樣的患者可能會通過飲食和生活方式的調整而達標。而膽固醇相對較高的患者通過飲食和生活方式的改變是難以達標的。

高齡患者使用他汀是否應更寬鬆？

◆ 二級預防強調對高脂血症者使用他汀類藥物，且無須再設目標值。但是對於年齡≥85歲老年人一級預防缺乏足夠證據。

◆ 他汀與增加白內障手術風險有關。

◆ 加拿大美國兩個隊列研究。加拿大研究-162501白內障手術患者vs650004對照組，平均年齡73歲，相對風險增加27%。

◆ 美國男性研究，40-85歲，平均72歲，45065vs45065，相對風險增加7%。

◆ 老年患者一級預防人群中，應該考慮。但比起心腦血管風險，白內障手術風險小且效果好，但不應過度治療。

無癥狀性的顱外動脈粥樣硬化患者如何他汀？

◆ 不是所有的無癥狀性的顱外AS都需要強化他汀，應按照ATPIII分層降脂

◆ 高危，LDL-C<100/70mg/dL，CHD等危症：頸動脈閉塞>50%，DM

◆ 不到50%狹窄的無癥狀性頸動脈斑塊，按照ATP3原則進行危險分層，個體化他汀降脂

◆ 超聲報告中提到的「軟斑，硬斑」，「低回聲斑塊，高回聲斑塊」，「混合回聲斑塊」，是否需要積極降脂到更低目標？全面考慮風險獲益，有條件可行深入評估，TCD，HRMRI，個體化原則使用他汀

NCEP ATP III（2004）：危險程度及治療目標值

那麼如何知道患者的風險是多高呢？有一個10年風險電子計算器，大家可以算一算，如果未來10年心腦血管病風險不到1%，即使有點斑塊也不用吃他汀。總結一下：一級預防，他汀雖好，未必人人都需要，要避免低齡患者過渡被他汀；二級預防，儘管我們有很多指南，但不能千人一方，對於每個患者還需私人訂製。