化療副作用大，腸道菌群失調的錯？

放療、化療和免疫治療在對抗癌症的過程中佔有非常重要的地位。腫瘤的手術切除只在早期可以發揮作用，一旦出現了轉移，其效果就大打折扣了。這時候就要依靠放化療和免疫治療。

化療是應用最普遍的癌症治療方法。但是其最大問題是，它並不是特異性針對癌細胞的，所有生長迅速的細胞（包括造血細胞、毛囊細胞、腸道上皮細胞）都會被它們殺傷，因此它無法區分癌細胞還是正常細胞，因而是通殺的。

這就是大家都不喜歡的方面：化療的副作用。

幾乎所有化療病人都會出現脫髮，造血系統抑制和胃腸道癥狀。胃腸道粘膜炎在接受放療和化療治療的大多數病人中會發生，表現為胃腸道的炎症和潰瘍，其癥狀包括腹瀉、腹痛、出血、疲勞、營養不良、脫水、電解質紊亂、感染等等，嚴重影響了病人的康復。

這些副作用也極大地限制了化療的臨床應用，造成它在殺傷癌細胞的同時卻又損害了人體的健康，也累及免疫系統，反而限制了病人的康復。

這些不良反應的發生，除了化療本身所導致的促炎作用和致細胞凋亡以外，可以說腸道菌群在粘膜炎發生中處於中心位置。

更準確地說，失衡的腸道菌群跟化療反應的嚴重程度是成正比的。

已經知道腸道菌群失調以後可能會導致大腸癌（參見「大腸癌是怎麼發生的」），但是平衡的腸道菌群卻有可能會顯著改善化療副作用。

當我們觀察腸道菌群時，一定不要把它作為性質相同或相近的同一類微生物來看待。請記住它們是具有巨大差別的細菌集合體，一種組合和另外一種組合可能會有著截然不同的功能。

當腸道菌群失衡時，那種組合是無法有效保護人體健康的，只有健康和諧的菌群才能提供有效的保護。

作為一個整體，腸道菌群號稱人體的第二基因組，含有多達人體基因總數的150倍之多（總數多達300萬個基因），而且有大量的各種各樣的酶類，可以代謝體內花樣繁多的化學分子，與人體自身基因組一起共同影響著機體代謝。

更有重要的是，它們可以降解的化合物還包括常用的化療葯。

化療藥物分為烷化劑、重金屬鹽、抗代謝葯、細胞毒性抗生素、和紡錘體毒性藥物等等。

化療葯本身就是一些化學分子，這些分子在細菌的酶催化作用下變成另外的化學分子，對人體或者細菌會產生另外的影響。這種影響或好或壞，取決於實際變化。

目前已知在癌症病人化療過程中，腸道菌群對療效有三種可能的影響：一是增強化療效果；二是導致化療失效，或者導致效果打折扣；三是效果挺好，但是有嚴重毒性作用。

雖然我們非常期待第一種影響，但是結果往往是我們無法控制的。

癌症病人對化療藥物的反應千差萬別，毒性反應也有很大變異，這種差異部分地是因為腸道菌群組成上的差異所致。

腸道菌群在化療中的作用

因為化療使用最普遍，毒副作用最多，我們就先來談談化療過程中腸道菌群的角色。

目前認為，腸道菌群可能是通過以下幾種機制來影響化療效果的：轉位、免疫調節、生物轉化、酶降解、以及多樣性減低。

轉位是指細菌穿過腸道屏障進入身體內環境；免疫調節很顯然就是影響人體的免疫功能；生物轉化功能包括很多化學反應，比如還原反應，水解反應，可以把藥物分子轉變成其它分子，會影響藥物的功能；酶降解是指把藥物降解成小分子。多樣性減低是指腸道菌群的部分種屬大幅度減少甚至完全消亡。腸道細菌在用化療葯處理以後，丰度和多樣性均有下降。

此外，某些腸道細菌還可以通過影響藥物的物理結合來降低吸收率。

基本上，大部分化療藥物對人體的副作用都脫不了這些影響，可能會通過一個或者多個作用來體現出來，只是在具體的程度上有一定區別。

現在已經有多方面的科研結果證實了腸道菌群對化療及其副作用的影響。

環磷醯胺和阿黴素都可以引起小腸絨毛縮短，炎症細胞聚積，和腸道屏障完整性被破壞，共生細菌會因此轉移到其它淋巴結。環磷醯胺治療後，腸內的總細菌量並未減少，但是乳酸桿菌和腸球菌丰度卻有明顯減少。通過這個細菌丰度減少可以影響免疫系統。

奧沙利鉑和順鉑這樣的鉑類藥物可以引起嚴重的腸道毒性作用，因為它會對腸道粘膜細胞產生毒性作用，這樣就可以破壞腸道屏障功能。一旦腸道屏障功能被破壞，細菌就會通過轉位進入其它組織器官，並且對其產生影響。

奧沙利鉑和順鉑對無菌小鼠的皮下腫瘤的抗腫瘤效果很差，如果用廣譜抗生素認為殺光腸道細菌以後也有類似的結果。如果用嗜酸鏈球菌（一種益生菌）再度引入小鼠體內，則這種鉑劑的抗腫瘤效果又會得到恢復。這說明腸道細菌會增加化療的效果。

在腸道菌群悉數滅光的小鼠，鉑劑的細胞毒性效應和小鼠的長期生存率都下降，這表明腸道細菌組成成分參與調節過程。

這些結果從反面又驗證了好的腸道細菌在化療中對人體的保護作用。

有臨床研究對28個非何杰金氏淋巴瘤病人進行了5天的骨髓抑制化療，發現所有病人都出現了胃腸道粘膜炎症相關癥狀，細菌的丰度和多樣性均下降。

大鼠實驗中，用氨甲喋呤處理後發現那些粘膜炎嚴重的動物，腸道細菌的丰度也有全面減少，厭氧菌減少了13倍之多，鏈球菌下降更是高達300倍，而桿菌屬相對增多，並且伴有腹瀉和微絨毛縮短。

更有意思的發現是，如果用廣譜抗生素讓小鼠腸道細菌滅活以後，小鼠對氨甲喋呤所誘導的腸道損傷更加敏感，也就是腸道炎症癥狀更加嚴重。

抗生素治療在癌症化療中被作為一種廣泛用於預防敗血症的治療手段，但是，殊不知，這種方法反而破壞了人體的腸道菌群，導致人體發生很多不期望的通過艱難梭桿菌的腹瀉。而且，在美國，儘管採取了這種預防性抗生素治療，仍然有27%的病人在化療期間出現了細菌性感染。

伊立替康可以引起40%的化療病人出現嚴重腹瀉。

它的活性代謝產物叫SN38，在肝臟內被代謝成無活性形式SN38G，然後在通過膽管排到腸道內。有意思的是，部分細菌的葡糖苷酶可以把這個葡萄糖苷酸切掉再加以利用。但是不幸的是把這個SN38G又重新轉變成有活性的SN38，因此就引起了腹瀉。這種酶可以在40%以上的細菌中發現。

它可以增加糞梭菌和腸桿菌的丰度，二者的改變會導致腸道細菌更加有致病性。

除了口服藥物，部分化療葯需要通過肝臟進行排毒，再通過膽管排泄到腸道中。在腸道中跟腸道菌群的親密接觸就會讓這些藥物被腸道細菌進一步代謝和重吸收，並且以此來影響化療效果。

放療和免疫治療的副作用與腸道菌群的關係

不僅僅是化療會影響腸道菌群，放療和免疫治療也同樣會影響腸道菌群。

目前已知部分放療病人，尤其是做腹部和盆腔部放療的病人，可以發生嚴重的放療反應，包括口腔粘膜炎，腸道病（比如便秘、腹瀉等問題）這樣的消化道反應。但是具體的菌群失衡類型，目前還缺乏研究資料。

已經證明益生菌對放療誘發的腸道疾病有保護作用。比如大菌量的多益生菌組合VSL#3對盆腔放療所致的腸道毒性可以有保護作用，可以顯著減輕放療所致的腹瀉。

有意思的是，動物實驗研究發現，小鼠白天放療比晚上放療對毒性更敏感。這個意味著什麼呢？目前尚不清楚，也許跟生理節奏有關係？也許腸道菌群也有生理節奏？目前還缺乏資料。

下面再談談免疫治療和腸道菌群的關係。

目前主要的抗免疫治療包括CTLA4抗體和PD1抗體等。它們都屬於免疫檢查點抑製劑，有強大的抗腫瘤活性，而且長期生存率比較高。在癌症的治療中非常有前景。

但是，它們會誘導腸炎、腦垂體炎（CTLA4抗體）；或者甲狀腺功能異常和肺炎（PD1抗體）等副作用。PDL1抑制並不會誘導腸道損害，但是抗CTLA4抗體可以誘導腸道粘膜損傷，而且這種損傷可能跟腸道菌群改變有關。

用抗CTLA4抗體治療的癌症病人中，擬桿菌菌門丰度增加。

在無菌小鼠，用抗CTLA4抗體治療皮下腫瘤效果很差。無細菌小鼠口服脆性雙歧桿菌後，就可以恢復抗CTLA4抗體的治療反應。益生菌組合治療還可以顯著降低腸道損害和腸炎發生。

因此，為了減輕化療的副作用和增強化療的有效性，通過腸道菌群入手應該是非常有前景的路線。

如何有效緩解放化療的副作用？

很多癌症治療方法不但會影響人體代謝，同樣也會顯著影響人體腸道菌群的平衡。

既然腸道菌群跟人體健康的關係如此之密切，可以預見，良好的腸道菌群一定會讓人受益無窮。根據前面的論述，通過調理腸道菌群，一定也可以減少化療副作用，甚至可以增加療效。

對化療病人而言，最期待的腸道菌群的效果自然是有強大的癌症細胞殺傷作用，最低的化療反應和毒性，和激發強大的免疫反應等反應。

來自人體研究和動物實驗的結果都證實，用益生菌、益生元或者二者合一可以在預防化療所致的粘膜炎上有效果，而且很少會導致敗血症。

另有研究發現多樣化的腸道細菌有助於對抗化療相關的血液細菌感染。

餵食魚油、高蛋白和某種益生元的動物，綠膿桿菌感染的嚴重性和發生率都比較低。

癌症代謝的營養調理（通過節食，限制碳水化合物，限制氨基酸和生酮飲食）也是一個逐漸顯露頭角的治療方法，有些證據發現節食可以讓化療的副作用減輕，比如阿黴素相關的嘔吐會減輕。

在接受5-氟尿嘧啶化療的150個大腸癌病人的隨機研究中，鼠李糖乳桿菌LGG補充物可以減少嚴重腹瀉和腹部不適感。

一個含有42個化療兒童的隨機研究中，實驗組用10億活細菌菌株（雙歧桿菌Yakult菌株）每天三次化療前2周開始，持續6個星期，可以發現該組發燒的發生率明顯下降。

鞣花酸，石榴、堅果和葡萄里可以看到的多酚化合物，可以被腸道菌群代謝成多種尿石素。其中的尿石素 A具有抗結腸癌增生作用。在體外實驗中，如果和5-氟尿嘧啶合用，發現後者的抗癌效果更好。

提取自魷魚的一種多糖也可以改變環磷醯胺所致的腸道菌群組成改變。特別重要的是，雙歧桿菌會增加，腸桿菌會減少，進一步表明癌症化療時用營養調理的方法可以讓人體免受副作用的刺激。

有人發現一個VSL#3多益生菌組合可以大幅減少伊立替康治療的大鼠里腹瀉和減重的發生率。

腸道菌群與宿主呈現互利關係，可以調節免疫，促進骨髓造血功能。因此它可以對抗化療葯的抑制免疫系統和抑製造血功能的副作用。

惡病質是晚期癌症病人的常見癥狀。研究發現單純用益生菌或者與益生元合用可以增加惡病質癌症病人的體重。

免疫治療的有效性仍然受限於免疫反應的千差萬別。

許多腫瘤會逃避抗腫瘤免疫，而且在很多癌症病人，抗腫瘤免疫也是受到抑制的。好消息是，它可以被重新激活。腸道菌群可以調節免疫反應，這為提高治療有效性提供了新思路。

一旦鑒定出影響化療反應的腸道菌群組成成分，下一個挑戰就是如何調整病人的腸道菌群組成。

某些特別的食品補充物可以作為化解化療毒性的有前景的成分，比如人蔘。甚至認為它有抗腫瘤治療效果。

人蔘的主要成分，人蔘皂苷，可以被腸道細菌代謝成原人蔘萜二醇（PPD），有意思的是PPD和5FU在一起使用，然後可以讓5FU對大腸癌細胞系的殺傷作用顯著加強，促進5FU的化療效果。

減少伊立替康的胃腸道毒性作用的另外一個方法是，利用中藥黃芩湯，這個中藥可以促進腸道幹細胞的再生，減輕腸道的異常反應。

應該會有許多中藥對化療副作用有減輕作用，這種作用應該就是通過影響腸道菌群做到的。現在已經有的研究只是一點皮毛而已。

當然今天對各種化學物質在腸道內轉化和相互影響的關係也同樣只是了解了一點皮毛。

Herbalmicrobiomics，這是我創造的一個新詞，指的是研究如何用中草藥來對腸道菌群進行影響並且將來可以用於臨床治療。這是因為我堅定地相信中藥對疾病治療和調理的作用。而且現在已經有了越來越多的證據證明了這點。

結 論

化療開始時的腸道菌群狀態可以造成人體的化療反應千差萬別。

內源性免疫和腸道菌群共同介導化療誘導的毒性。

腸道菌群對個性化的癌症治療方案是至關重要的。

終極目標是揭秘細菌菌株或者組合是通過研究如何減少細胞毒性來促進抗癌治療，達到既精準，又個性化。

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本文乃杜瑋南博士原創，轉載請註明來自杜瑋南博士的公眾號「為腸之道」，同時附上此公眾號二維碼，否則本人保留採取任何措施來保護自身利益的權利。

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