高血壓常見不合理用藥分析

　　第五屆全國藥物治療學學術年會於2011年8月13日在復旦大學附屬中山醫院召開，就我國高血壓領域近年來所取得的成就，以及共同關心和關注高血壓領域的熱點問題和研究新進展、新成果進行了對話，對治療高血壓的藥物研究進展、常見抗高血壓藥物，如β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、利尿劑最新研究成果進行了演講，分析探討了高血壓的合理用藥、聯合用藥，有助於提高高血壓臨床診治水平，進一步提高、促進我國高血壓病的合理用藥。現整理上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、上海市高血壓研究所高平進教授的報告，供網友分享。

　　高血壓防治指南及一系列大規模臨床試驗為高血壓治療提供了合理的方案，但仍有一些臨床醫師在運用高血壓藥物時存在誤區。抗高血壓藥物的不合理應用是高血壓控制率低下的原因之一。了解不合理用藥，總結不合理用藥的常見誤區，對於有效防治高血壓、提高疾病控制率將大有裨益。

　　1、對降壓藥物的適應證與禁忌證了解不夠

　　降壓藥物的種類選擇不合理主要是由於臨床醫師對各類降壓藥物的禁忌證掌握不足，對治療對象的個體狀況考慮不足，對各類降壓藥物的相對優勢了解不足，因此無法做到恰當的個體化治療。首先，臨床應了解各類降壓藥物的適應證，結合高血壓患者不同的臨床情況，給予優化藥物治療方案。

　　老年人

　　有證據表明，五類主要降壓藥均有益。但老年高血壓患者中低腎素性高血壓和鹽敏感性高血壓的比例較高，二氫吡啶類鈣拮抗劑（CCB）及利尿劑降壓效果相對較好。2009年加拿大高血壓指南指出，除非有強適應證，β受體阻滯劑不應作為年齡＞60歲的老年高血壓患者的首選用藥。

　　冠心病

　　穩定性心絞痛患者應選用β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）或長效CCB；急性冠脈綜合征時應選用β受體阻滯劑和ACEI；心肌梗死後患者應選用ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，而不宜首選CCB。

　　心力衰竭

　　癥狀較輕者用ACEI和β受體阻滯劑；癥狀較重者可將ACEI、β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、和醛固酮受體拮抗劑與袢利尿劑合用，CCB對心衰患者無益，如作為降壓治療必須繼續使用二氫吡啶類CCB，可選用長效製劑。

　　合併糖尿病

　　首選ACEI或ARB。對於反覆低血糖發作的糖尿病患者，慎用β受體阻滯劑，以免其掩蓋低血糖癥狀。除非血壓控制不佳或伴有前列腺肥大，一般不使用α受體阻滯劑。

　　合併慢性腎病

　　ACEI、ARB有利於防止腎病進展，但明顯腎功能受損者應用ACEI、ARB時，一定要複查腎功能，如果患者血肌酐短期升高到基礎值的30%以上，要慎用或者停葯。對於腎小球濾過率（GFR）＜30 ml/min/1.73m²或大量蛋白尿的患者應用噻嗪類利尿劑則效果差，此時應選用袢利尿劑。

　　同時，臨床必須牢記藥物禁忌證，違反絕對禁忌證的不合理用藥將導致嚴重的不良後果：有痛風史的高血壓患者應用噻嗪類利尿劑會誘發或加重痛風；嚴重腎功能衰竭、高血鉀的高血壓患者應用保鉀利尿劑、ACEI或ARB會加重高鉀血症；2~3度房室傳導阻滯者應用β受體阻滯劑或非二氫吡啶類CCB有可能發展為高度房室傳導阻滯；哮喘及慢性阻塞性肺病的高血壓患者應用β受體阻滯劑會誘發和加重呼吸困難；充血性心力衰竭的高血壓患者應用非二氫吡啶類CCB會導致心功能進一步惡化；雙側腎動脈狹窄的高血壓患者應用ACEI或ARB會導致腎功能急劇減退；妊娠高血壓患者應用ACEI或ARB可能引起胎兒生長遲緩，羊水過少或新生兒腎衰，亦可能引起胎兒畸形；體位性低血壓患者應用α受體阻滯劑可能導致起立時暈厥發作。

　　此外，各類降壓藥物的相對禁忌證包括：妊娠高血壓患者應用噻嗪類利尿劑可進一步減少血容量，使胎兒缺氧加重，先兆子癇婦女血容量減少，除非存在少尿情況，否則不宜使用利尿劑；有周圍血管病、糖耐量減低或經常運動的高血壓患者慎用β受體阻滯劑；有充血性心衰的患者慎用二氫吡啶類CCB和α受體阻滯劑；有快速性心律失常的高血壓患者慎用二氫吡啶類CCB。復方製劑的使用中注意相應組分的禁忌證，絕大部分固定復方製劑中含有噻嗪類利尿劑，痛風患者不宜應用；有消化性潰瘍或抑鬱症的高血壓患者不宜應用含利血平的復方製劑。

　　為避免降壓藥物種類選擇的不合理，還應注意藥物的不良反應，例如，有低血鉀的患者單獨應用排鉀利尿劑，心率快、心悸的患者應用二氫吡啶類CCB或α₁受體阻滯劑，心動過緩患者應用β受體阻滯劑或非二氫吡啶類CCB，都是不合理的用藥選擇。大多數醫師對上述降壓藥的禁忌證、不良反應會有所了解，但由於詢問病史和查體不仔細，未進行腎功能、心電圖等必要的輔助檢查，此類不合理用藥的情況並不鮮見，必須引起臨床高度重視。

　　2、藥物聯合選用不當

　　中國高血壓防治指南2010年修訂版再次強調：2級高血壓，高於目標血壓20/10mmHg和（或）伴有多種危險因素、靶器官損害或臨床疾患的高位人群，往往初始治療就需要應用2種小劑量降壓藥物，如仍不能達到目標血壓，可在原葯基礎上加量或可能需要3種，甚至4種以上降壓藥物。HOT、UKPDS等研究證明，要嚴格控制血壓，約70%患者須聯合使用二種或二種以上降壓藥。小劑量聯合用藥不僅使不同作用機制的藥物對降壓起到協同作用，同時還可減少副作用，使劑量依賴性的不同類降壓藥物聯合達到理想降壓效果。

　　同類降壓藥物聯合

　　同類降壓藥物的不同藥品不宜聯合應用，因其療效無法互補，不良反應反而增加。臨床上常見尼莫地平與其他CCB聯合用藥。尼莫地平選擇性擴張腦血管，對外周血管的擴張作用相對較小，因此很容易在此基礎上，再聯合另一種擴張外周血管的CCB。這種組合顯然是不推薦的。但利尿劑則另當別論，補鉀和排鉀利尿劑的聯合是合適的。例如，小劑量氫氯噻嗪與阿米洛利的聯合。

　　β受體阻滯劑和ACEI

　　由於β受體阻滯劑可以抑制腎素活性，而ACEI/ARB的作用機制是阻斷腎素-血管緊張素系統（RAS），因此認為兩者合用無明顯協同降壓作用。2010年中國高血壓防治指南修訂版將這一組合列為不常規推薦類，即一般情況下不推薦這種聯合用藥。但對於一些交感活性增強，高腎素型高血壓患者，或合併冠心病、心絞痛、心衰、室上性心律失常的高血壓患者仍可選用。

　　ACEI+ARB

　　曾經推論，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的全面阻斷，理論上可以帶來更強的降壓效果以及更好的雙重RAAS阻斷作用。但ONTARGET研究結果顯示，替米沙坦和雷米普利雙重RAAS阻斷聯合治療方案並沒有帶來預期的降低心血管事件獲益，反而增加了腎臟事件的風險。2009年加拿大高血壓指南指出，除非特殊需要（如大量蛋白尿的治療），不應該選用ARB與ACEI的聯合方案。2010年中國高血壓防治指南修訂版亦指出，這兩類藥物聯合對於減少蛋白尿可能有益，但尚缺乏足夠循證依據。

　　重複用藥

　　患者使用單片復方製劑時，醫患應充分溝通，使醫師及時掌握單片復方製劑的信息，以避免不合理地加用其中的組分藥物，造成重複用藥。比如在使用含噻嗪類利尿劑的復方製劑基礎上進一步加用噻嗪類利尿劑，有可能因使用較大劑量的噻嗪類利尿劑出現較嚴重的不良反應。

　　3、對利尿劑及β受體阻滯劑的認識不足

　　噻嗪類利尿劑及β受體阻滯劑在美國始終保持較大銷量，但隨著血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）、鈣拮抗劑（CCB）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）及腎素抑製劑等新型降壓藥物的迅速發展和應用，以及長期使用噻嗪類利尿劑及β受體阻滯劑帶來的副作用，人們對噻嗪類利尿劑及β受體阻滯劑的臨床地位開始動搖。

　　受一些薈萃分析或有偏倚的臨床研究影響，不少醫師對利尿劑及β受體阻滯劑的應用產生困惑，特別是針對合併糖尿病的高血壓患者，如何合理、充分地使用這兩類藥物已成為一爭議焦點。其實，包括ALLHAT研究在內的許多大型臨床研究已經證實，利尿劑在降壓和減少心血管風險方面具有長期獲益的效果，而且氫氯噻嗪與氯噻酮以及吲達帕胺之間存在明顯不同，HYVET研究應用吲達帕胺在高齡老年高血壓患者中獲得較好的臨床療效，與RAS阻斷劑合用也會部分抵消噻嗪類利尿劑的不良反應。在治療中如能合理選擇藥物、積極監測不良反應，以利尿劑為基礎的治療方案可極大提高血壓達標率。

　　2010年中國高血壓防治指南修訂版指出，小劑量噻嗪類利尿劑尤其適用於老年和高齡老年高血壓、單純收縮期高血壓或伴心力衰竭患者，也是難治性高血壓的基礎用藥之一。此外，噻嗪類利尿劑的費用較低，效益比較高，其不良反應與劑量密切相關，使用小劑量利尿劑是安全、有效的。糖尿病患者不建議以噻嗪類利尿劑作為單葯初始治療方案，但如兩葯聯用血壓仍不能達標的情況下，除非有禁忌證，都應該考慮加用利尿劑治療。

　　2006年6月英國國家健康和臨床優化研究所（NICE）和英國高血壓學會（BHS）共同發布了《成人高血壓治療指南》的更新版（以下簡稱英國指南），提出了「β受體阻滯劑不再是多數高血壓患者的首選降壓治療藥物」，並將β受體阻滯劑作為第四線的降壓藥物，由此在學術界引起了不同的反響。雖然β受體阻滯劑循證醫學證據結果不統一，各國指南也存在分歧，但一些臨床試驗中涉及阿替洛爾療效不佳的結論不能簡單類推至其他β受體阻滯劑。

　　2009年《b受體阻滯劑在心血管疾病應用中國專家共識》認為，β受體阻滯劑對合併以下情況的高血壓患者具有不可替代的作用：快速性心律失常（竇性心動過速、房顫）；冠心病（心絞痛、心肌梗死後）；慢性心衰；交感神經活性增高（如伴焦慮、緊張）；圍手術期高血壓；高循環動力狀態（如甲亢）。臨床應選用無內在擬交感活性、β₁受體選擇性較高或兼有α受體阻滯作用的β受體阻滯劑。

　　至於β受體阻滯劑與利尿劑是否可以聯合使用，2010年修訂版將這種組合列為次要推薦。在無心力衰竭、心肌梗死的高血壓患者，應避免大劑量β受體阻滯劑與噻嗪類利尿劑的單獨聯合，以減少糖脂代謝紊亂的發生。對代謝綜合征和易患糖尿病、且無心力衰竭或心肌梗死或快速性心律失常（如竇性心動過速、心房顫動）的高血壓患者以及60歲以上的老年患者，不推薦β受體阻滯劑作為初始治療選擇。但在心衰等特殊情況下，這種組合還是適用的，但應盡量用高選擇性的β受體阻滯劑，利尿劑的劑量儘可能小，且注意血清鉀變化，必要時加用ARB或ACEI三葯聯合以協同降壓並減少副作用。

　　4、忽視血壓參數變化

　　有效降壓可以解釋血壓相關性心血管風險所帶來的獲益，但臨床有時忽略了有潛在意義的其他血壓測量指標，如血壓的變異性、血壓的晝夜節律、單純夜間高血壓及晨峰血壓等。許多臨床研究證實，血壓在24小時內持續、穩定地達標才能有效地預防靶器官損害，達到預防心血管事件的目的。

　　有些患者訴說早晨一次服用多種降壓藥物，仍出現午後及晨間血壓未被控制現象，卻忽略了其服用的是短效降壓藥物，當然不能控制一天的血壓。還有一些患者白天血壓並不高，表現為單純夜間高血壓。對於這些患者，臨床應進行24小時動態血壓監測，充分了解患者的血壓變化情況，完善特殊類型高血壓的診斷。根據動態血壓監測結果選用長效降壓藥物或靈活調整服藥時間。如果患者使用中短效降壓藥，每日須服藥2~3次，每日單次給葯的做法肯定是不合理的。

　　此外，高血壓患者不宜在晚間或睡前服用降壓藥物的傳統觀點也應改變，特別是對於夜間高血壓及單純夜間高血壓的患者，服藥時間如何調整尚待新的循證醫學證據。

　　5、降壓達標方式掌握不足

　　高血壓患者往往追求快速控制血壓，有時用藥僅1周，血壓雖有下降但尚未達標，患者就開始抱怨藥物效果不理想。缺乏臨床經驗的醫師可能會在患者出診時開具多種、大劑量降壓藥物，或在複診時，根據患者主訴頻繁換藥或加藥。事實上，平穩、和緩的降壓才是血壓管理的最佳方式，降壓速度切勿操之過急。除非是某些高血壓急症（血壓突然升高伴嚴重的癥狀，或由於血壓急劇地顯著升高導致靶器官損害的發生）才需要快速降壓。血壓快速下降，可引發重要器官如心、腎、腦供血不足，甚至心腦血管事件發生，尤其是老年患者。

　　觀察長效降壓藥物的最大療效需要2~4周的時間，不能因為2~3天內血壓無顯著降低就否定藥物的療效。臨床可以根據患者的血壓變化情況逐步調整藥物劑量，在數周或2~3個月內使患者血壓控制達標。對於DBP低於60mmHg的冠心病患者，應在密切監測血壓的前提下逐漸實現SBP達標。

　　2010年中國高血壓指南修訂版提出，降壓藥物應用的基本原則為：①小劑量：初始治療採用較小的有效治療劑量，逐步增加劑量。藥物的安全性和患者耐受性對於血壓達標很重要；②盡量應用長效製劑：建議一天一次給葯且有持續24小時降壓作用的長效藥物，以有效控制夜間血壓與晨峰血壓及預防心腦血管併發症的發生；③聯合用藥：2級以上高血壓患者為達到目標血壓常需要聯合用藥，對於血壓≥160/100 mmHg或中危及以上的患者，起始即可採用小劑量兩種藥物聯合治療方案或用小劑量固定復方製劑進行治療；④個體化用藥：根據患者具體情況和耐受性及個人意願、長期承受能力，選擇適合患者的降壓藥物。在達到140/90 mmHg以下之後，進一步降低血壓應堅持個體化原則，充分考慮患者疾病特徵及降壓方案的組成等。

　　6、忽略高血壓患者的其他危險因素

　　高血壓是一種以動脈血壓持續升高為特徵的進行性「心血管綜合征」。因此，患者在接受降壓治療時，臨床也要充分考慮其是否合併其他危險因素（如高血脂、高血糖、高尿酸等）以及是否已有併發症的存在（如心腎功能不全等）。總之，要綜合分析患者病情，從多個途徑降低高血壓患者的總體心血管風險，不能只單純考慮血壓。此外，臨床還應注意指導患者進行生活方式調整，降低食鹽攝取量，增加高鉀和高鈣飲食，適當運動，注意減肥和保持良好情緒等。

　　總之，高質量降壓的原則不僅要降低外周血壓（肱動脈壓），更要降低整個動脈系統血壓（包括中心動脈壓）；平穩降低24小時血壓（包括晨峰血壓，並注意血壓變異）；重視對多重危險因素的綜合干預（降脂、降糖、降尿酸，戒煙酒等）；同時優化地制定個體化的降壓治療方案，最大限度地避免不合理用藥。