雙氫睾酮的生理機制

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雙氫睾酮的生理機制

生物體生長發育到一定階段後，能夠產生與自己相似的子代個體，這種功能稱為生殖（reproduction），任何生物個體的壽命都是有限的，必然要衰老、死亡。一切生物都是通過產生新個體來延續種系的，所以生殖是動物綿延和繁殖種系的重要生命活動。在高等動物，生殖是通過兩性生殖器官的活動來實現的，生殖過程包括生殖細胞（精子和卵子）的形成過程，交配和受精過程以及胚胎髮育等重要環節。第一節男性生殖男性主要生殖器官為睾丸，此外還有附睾、輸精管、精囊腺、前列腺、尿道球腺、陰莖等附屬性器官。一、睾丸的功能（一）睾丸的生精作用睾丸由曲細精管與間質細胞組成。曲線精管上皮又由生精細胞和支持細胞構成。原始的生精細胞為精原細胞，腎貼於曲細精管的基膜上，從青春期開始，精原細胞分階段發育形成精子，精子生成的過程為：精原細胞→初級精母細胞→次級精母細胞→精子細胞→精子。在曲細精管管壁中，各種不同發育階段的生精細胞是順次排列的即由基膜至管腔，分別為精原細胞、初級精母細胞、次級精母細胞、精子細胞、分化中的精子，直至成熟精子脫離支持細胞進入管腔，從精原細胞發育成為精子約需二個半月。支持細胞為各級生殖細胞提供營養，並起著保持與支持作用。為生精細胞的分化發育提供合適的微環境，支持細胞形成的血睾屏障防止生精細胞的抗原物質進入血液循環而引起免疫反應。精子生成需要了適宜的溫度，陰囊內溫度較腹腔內溫度低2℃左右，適於精子的生成。在胚發育期間，由於某種原因睾丸不降入陰囊而停留在腹腔內或腹股溝內，稱隱睾症，則曲細精管不能正常發育，也無精子產生。如果對發育成熟的動物睾丸進入加溫處理，或施行實驗性隱睾術，則可觀察到生精細胞退化萎縮。新生的精子釋入曲線精管管腔內，本身並沒有運動能力，而是靠小管外周肌樣細胞的收縮和管腔液的移動運送至附睾內。在附睾內精子進一步成熟，並獲得運動能力。附睾內可貯存小量的精子，大量的精子則貯存於輸畏精管及其壺腹部。而性活動中，通過輸精管的蠕動把精子運送至尿道。精子與附睾、精囊腺、前列腺和尿道球腺的分泌物混合形成精液，在性高潮時射出體外。正常男子每次射出精液約3-6ml，每毫升精液約含二千萬到四億個精子，少於二千萬精子，不易使卵子受精。（二）睾丸的內分泌作用1．雄激素睾丸間質細胞分泌雄激素，主要為睾酮（testosterone,T）。（1）睾酮的合成與代謝：睾酮是C-19類固醇激素。在間質細胞內，膽固醇經羥體、側鏈裂解形成孕烯醇酮，再經17-羥化並脫去側鏈，形成睾酮。睾酮在其靶器官（如附睾和前列腺）內，被5α-還原酶還為為雙氫睾酮，再與靶細胞內的受體結合而發揮作用。睾酮也可以芳香化酶作用下轉變為雌二醇。正常男性在20-50歲，睾丸每日約分泌4-9mg睾酮，血漿睾酮濃度為22.7±4.3nmol/L。50歲以上隨年齡增長，睾酮的分泌量逐漸減少。血液中97%-99%的睾酮與血漿蛋白結合，只有1%-3%睾酮是遊離的。在血漿中存在一咱與睾酮有很高親和力的蛋白質，是β球蛋白，分子量為44000-80000。約有30%睾酮與這種球蛋白結合，它也可結合雌激素，故將這咱球蛋白稱為性激素結合球蛋白（sex hormone-binding globulin,SHBG）約68%睾酮與血漿白蛋白結合。睾酮主要在肝被滅活，以17-氧類固醇結合型由尿排出，少量經糞便排出。（2）睾酮的生理作用：主要有以下方面作用：①維持生精作用，睾酮自間質細胞分泌後，可經支持細胞進入曲細精管，睾酮可直接或先轉變為活性更強的雙氫睾酮，與生精細胞的雄激素受體結合，促進精子的生成。支持細胞在FSH的作用下，可產生一咱對睾酮和雙氫睾酮親和性很強的蛋白質，稱為雄激素結合蛋白（androgen binding ,ABP）,ABP與睾酮或雙氫睾酮結合後，轉運至曲線精管，提高雄激素在曲細精管的局部濃度，有利於生精過程；②刺激生殖器官的生長發育，促進男性副性徵出現並維持其正常狀態；③維持正常的性慾；④促進蛋白質合成，特別是肌肉和生殖器官的蛋白質合成，同時還能促進骨骼生長與鈣磷沉積和紅細胞生成等。2．抑制素（inhibin）是睾丸支持細胞分泌的糖蛋白激素，由α和β兩個亞單位組成，分子量為31000-32000。抑制素對腺垂體的FSH分泌有很強的抑制作用，而同樣生理劑量的抑制素對LH分泌卻無明顯影響。二、睾丸功能的調節睾丸曲細精管的生精過程和間質細胞的睾酮分泌均受下丘腦-垂體的調節。下丘腦分泌的GnRH經垂體門脈到達腺垂體，促進腺垂體促性腺激素細胞合成和分泌卵泡細胞刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）和黃體生成素(luteinizing hormone, LH)。LH主要作用於間質細胞，而FSH主要作用於生精細胞與支持細胞。動物實驗證明，幼年動物摘除垂體後，導致睾丸及附性器官不能發育成熟，呈幼稚狀態。如果把成年雄發生動物垂體摘除後，睾丸發生萎縮，生精細胞和間質細胞發生退變，數量減少，生精過程停止，睾酮分泌減少，附性器官也發生萎縮。如果給拉除垂體的動物及早補充垂體促性腺激素，則上述現象可以避免或逆轉。毀損下丘腦GnRH神經元所在部位，或下丘腦病變涉及這些區域，將使睾丸萎縮，功能喪失。睾丸間質細胞膜上存在LH受體。LH與間質細胞膜上的LH受體結合，激活腺苷酸環化酶，促進細胞內cAMP的生成。CAMP再激活依賴cAMP的蛋白激酶，促進蛋白質磷酸化過程，產生碗酸蛋白，從而使膽固醇進入線粒體內合成睾酮，所以LH又稱間質細胞刺激素interstitial cell stimulating hormone,ICSH）。當轎中睾酮達到一定濃度後，便可作用於下丘腦和垂體，抑制GnRH分泌，進而抑制LH的分泌，產生負反饋調節作用，可使血中睾酮濃度穩定在一定水平。LH與FSH對生精過程都有調節作用，LH的作用是通過睾酮實現的。生精過程受FSH與睾酮的雙重控制。大鼠實驗表明，FSH起著始動生精的作用，而睾酮則有維持生精的效應。支持細胞膜上存在FSH受體，FSH與受體結合後，經cAMP-蛋白激酶系統，促進支持細胞蛋白質合成，這些蛋白質中，可能有啟動精子生成的成分。在FSH作用下，促進支持細胞分泌ABP，ABP與睾酮和雙氫睾酮結合轉運至曲細精管內，提高曲細精管內雄激素的局部濃度有利於生精過程。實驗證明，FSH能刺激支持細胞分泌抑制素，而抑制素對腺垂體的FSH分泌有負反饋調節作用。此外，FSH還可激活支持細胞內的芳香化酶，促進睾酮轉變為雌二醇，雌二醇對睾丸的活動也有調節作用，它可降低腺垂體對GnRH的反應性，並可能作用於間質細胞，在局部調節睾酮的分泌。綜上所述，一方面下丘腦-垂體調節睾丸的功能；另一方面睾丸分泌的激素又能反饋調節下丘腦和垂體的分泌活動。下丘腦、垂體、睾丸在功能上密切聯繫，互相影響，上下統一，稱為下丘腦-垂體-睾丸軸（圖12-1）。此外，睾丸支持細胞與間質細胞之間，還能以旁分泌的方式進行局部調節。