大獎堂丨聯合方案可提高光動力治療非黑素瘤性皮膚癌的療效

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Lucena SR, Salazar N, Gracia-Caza?a T, et al, Combined Treatments with Photodynamic Therapy for Non-Melanoma Skin Cancer. Int J Mol Sci. 2015 Oct 28;16(10):25912-33.

近年來，非黑素瘤性皮膚癌（Non-melanoma skin cancer, NMSC）發病率在許多國家呈上升趨勢。其中，發病率最高的NMSC為基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC），其次為鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma, SCC），後者易發生轉移，預後較差。與手術治療相比，光動力治療（PDT）具有非侵入性、美容效果好等特點。大量研究表明PDT可有效治療NMSC的惡性病變/癌前病變，然而耐葯和複發時有發生。因此，PDT聯合其他物理治療方案的研究成為研究的熱點。

NMSC的形成過程、臨床表現和組織病理學形態

過量日光暴露是NMSC最常見的病因。BCC大多起源於濾泡間的表皮基底幹細胞，少部分起源於毛囊。BCC在組織病理學上多表現為結節性或結節囊腫性BCC，但亦有一些少見類型，如淺表多中心型BCC。SCC起源於表皮棘層的角質形成細胞。SCC大多發生於長期紫外線照射人群，早期表現為光線性角化病（AK）。鮑恩病或原位SCC可發展為侵襲性SCC（iSCC）。iSCC向下侵襲，突破基底膜並侵入真皮淺層或皮下組織，易發生浸潤轉移。

光動力治療NMSC的優勢與局限

總體而言，治療NMSC的最常用的手術以外的治療方案包括：1）BCC: 刮除術、電灼、冷凍、PDT、激光、局部用藥（咪喹莫特、5-FU）、系統藥物治療；2）SCC: 冷凍、電灼、放療、局部治療和PDT（僅原位SCC）。在所有可選的治療方案中，PDT不僅有效性高（對於AK/BD/BCC，A類推薦，證據等級1類），且美容效果好，非常適用於多發性皮損和區域性癌變。由於皮損面積、數量、部位等因素限制了傳統治療的療效、或無法耐受傳統治療的患者，PDT的獲益更大。

PDT治療的優勢包括：完全緩解率高、易於其他方案聯合、可重複治療、美容效果好、患者滿意度高。此外，PDT還被證實有抗腫瘤免疫的效果，這與PDT增加細胞因子水平、募集白細胞有關。PDT治療的局限性包括：光照時的疼痛反應、光敏劑和光照的透過性有限、腫瘤耐葯有時發生。

PDT的療效基於三個因素：光敏劑、波長適宜的光源和氧。最廣泛應用的光敏劑是5-氨基酮戊酸（ALA）或其甲酯（MAL）。因此，PDT的療效主要是取決于于腫瘤細胞光敏劑的吸收度、氧含量和光照劑量。

腫瘤厚度是研究最廣泛的PDT治療的限制因素，既往研究報道腫瘤厚度>0.4mm的BCC複發風險更高。但對於淺表性BCC，腫瘤厚度、面積與治療失敗無關。有學者嘗試對於平均厚度2.3mm的BCC使用刮除術減少腫瘤厚度後行PDT治療，結果證實可改善療效。

某些組織類型的BCC對PDT應答不佳，如色素性BCC。

角質增厚會限制光敏劑的滲透，因此可考慮聯合使用角質剝脫劑或刮除術。

皮損部位對於PDT療效有顯著的影響。面部/頭部BCC相對於軀幹/脖頸部位BCC，完全緩解率更低；面部H區域的BCC，無論大小，都會影響療效。

腫瘤大小對於PDT的療效是否有影響，目前的報道尚有爭議。

氧化應激基因的激活對PDT的療效有負面影響，相關的信號通路包括NF-kB、MAPK、PKB/Akt、PI3K和COX-2。

含光動力的聯合方案治療NMSC

為了克服PDT的局限性，提高療效並減少複發，聯合方案應運而生。

下表總結了PDT聯合方案治療SCC的研究。對於BD而言，多項研究顯示PDT聯合手術、咪喹莫特、放療或CO2激光均能改善療效。聯合方案治療SCC的臨床研究較少，僅一項研究顯示PDT聯合手術治療SCC的1年複發率為40%。

下表總結了PDT聯合方案治療BCC的研究。一項研究表明， PDT新輔助治療可降低腫瘤負荷，有助於提高手術的療效。多項研究報道了PDT聯合咪喹莫特治療BCC均能取得確切的臨床獲益。另有多項研究表明PDT聯合激光均能達到90%以上的有效率。

結論 從現有的研究來看，PDT聯合手術、激光、咪喹莫特、放療等手段可提高PDT的療效。從作用機制而言，聯合兩種不同作用機制的治療方案是改善療效、並突變PDT局限性的良好策略。未來需要更大病例數量、更長隨訪時間的臨床研究來進一步證實。

a) 複發性鮑恩氏病患者，行手術和2次PDT治療。 b) 2次PDT治療後，咪喹莫特治療前，病灶持續縮小。 c) 患者後續接受6周咪喹莫特治療，隨訪9個月無複發。

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