青春期多囊卵巢綜合征的診治進展

作者：南京醫科大學第一附屬醫院內分泌科 黃愛潔 周瑩 符金香 龔穎芸 付真真 楊盼盼 葉正芹 胡文 周紅文

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種常見的內分泌紊亂異質性疾病,在育齡期婦女多見，病因尚不清。其主要臨床表現為月經紊亂或停止排卵，高雄激素血症（多毛、痤瘡、脫髮及黑棘皮等），B超顯示雙側卵巢多囊樣改變，同時與肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征相關。然而，青春期正常生理改變往往和PCOS的臨床表現存在交叉性，使青春期PCOS的診斷和治療面臨巨大的挑戰。早期診斷和及時干預，能夠降低肥胖、糖尿病和脂代謝異常的發生風險，減緩疾病進展，改善預後，提高青春期女性的近期甚至遠期的生活質量。本文將對青春期PCOS診斷和治療進展進行詳細闡述。

1 診斷標準

1.1 PCOS的三大診斷標準 自1990年以來，已有3種不同的PCOS診斷標準。1990年美國國立衛生研究院（NIH）在馬里蘭制定了診斷共識，即符合雄激素過多的臨床和（或）生化表現，月經不規則（長期不排卵或月經稀發），並且排除其他病因。2003年歐洲人類生殖及胚胎學會（ESHRE）和美國生殖醫學學會（ASRM）在鹿特丹制定了診斷標準，即符合以下3條中的2條，並排除其他疾病導致的類似臨床表現，即可診斷PCOS：（1）稀發排卵或無排卵。（2）雄激素過多的臨床和（或）生化表現，如多毛、痤瘡、雄激素性脫髮、血清總睾酮或遊離睾酮水平升高。（3）卵巢多囊樣改變，即雙側卵巢內有超過12個直徑2～9 mm卵泡，和（或）單側卵巢體積增大超過10 ml（排除囊腫及優勢卵泡）。2006年雄激素過多學會（AES）制定了診斷標準，即雄激素過多的臨床和（或）生化表現伴有稀發排卵或無排卵和（或）多囊卵巢，見表1。2013年美國內分泌學會PCOS診療指南推薦參考鹿特丹診斷標準。

1.2 青春期PCOS的診斷 青春期少女初潮之後的兩年內月經周期尚未建立，雄激素過多、卵巢多囊樣等屬於正常的青春期生理改變。一旦被誤診為PCOS，便會導致過度診斷和不當治療。

關於青春期月經紊亂的定義，Merino等認為90d以上未來月經或月經周期超過45d可以考慮排卵障礙。Rosenfield稱月經異常1年以上或者伴隨其他癥狀和體征的可以考慮月經不規律。Ibanez等將多毛、高雄激素血症和月經紊亂（初潮後>2年）作為青春期PCOS的診斷標準。2012年ESHRE/ASRM共識研討組建議青春期PCOS的診斷標準必須包含高雄激素[血清高雄激素水平和（或）多毛改變]、持續的月經稀發（>2年）、多囊卵巢（腹部B超顯示卵巢體積大於10 ml）。2013年美國內分泌學會建議青春期PCOS的診斷標準必須包括雄激素過多的臨床和（或）生化表現（排除其他疾病）和長期的月經稀發，但是沒有明確說明月經稀發的定義。

在筆者的臨床診斷中，雄激素過多[臨床表現和（或）生化表現]作為診斷青春期PCOS的必要標準之一，初潮建立2年後的月經紊亂作為另一診斷標準。PCOS的診斷是排他性的診斷，需排除非經典的21-羥化酶缺陷、雄激素分泌性腫瘤、高催乳素血症及甲狀腺功能異常等。建立統一的青春期PCOS診斷標準，將青春期PCOS診療流程規範化，是目前亟需解決的問題。

對於診斷為PCOS的青春期少女，不管是否合併肥胖，都應該篩查胰島素抵抗、脂代謝異常等。耶魯青春期PCOS綜合治療計劃指出體重正常的青春期PCOS患者中超過10%存在糖耐量減低（IGT），因此青春期PCOS患者均應行口服葡萄糖耐量試驗，明確是否有糖代謝異常。此外還需檢測低密度脂蛋白一膽固醇、高密度脂蛋白．膽固醇及甘油三酯等指標。

2 治療

2.1 生活方式干預 青春期PCOS患者多數合併超重或者肥胖，肥胖的發生可加劇PCOS的進展，引起胰島素抵抗、2型糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病等合併症。目前生活方式干預仍是超重或肥胖PCOS患者的首選治療，且生活方式干預得越早，受益越多。每周3 h中等強度的有氧運動並且持續12周後，不但能夠減輕體重，減少脂肪含量，而且能夠降低甘油三酯水平，增加高密度脂蛋白一膽固醇水平。

此外，體重的減輕有益於恢復規律的月經周期。Ornstein等經過12周的研究發現，50%的青春期PCOS肥胖少女通過飲食干預體重減輕了6.5%，並且恢復了規律月經。Lass等的一項長達1年的研究發現，通過營養教育、體育鍛煉和行為治療等生活方式干預，青春期PCOS患者的體重指數平均減少3.9 kg/m²，月經稀發的發生率降低19%，閉經的發生率降低42%。

體重的減輕不但能恢復月經周期，而且能減少雄激素的分泌。Hoeger等副研究表明，通過生活方式干預減重的青春期PCOS患者，遊離睾酮指數顯著降低，而性激素結合球蛋白（SHBG）水平明顯升高。由此可見，減重給合併肥胖的青春期PCOS患者帶來諸多益處。

2.2 藥物治療

2.2.1 口服避孕藥 不管是瘦的PCOS少女還是經過生活方式干預無效的肥胖患者，激素治療都能有效地調整月經周期。單用口服避孕藥既不會導致青春期PCOS患者體重增加，也不會影響生活方式干預的減重效果。微粒化孕酮200 mg或醋酸甲羥孕酮10 mg每4周服用7-10 d，能夠引起撤退性出血，該方案可以作為未確診青春期PCOS的初始治療。

口服避孕藥仍是治療高雄激素血症的一線治療方案，但是僅限於卵巢功能障礙導致的高雄激素血症。乙炔雌二醇能夠減少卵巢雄激素分泌，提高SHBG水平，降低遊離睾酮水平。青春期PCOS患者口服含乙炔雌二醇和孕酮的復方避孕藥3個月後SHBG水平升高，6個月後多毛癥狀開始改善。研究顯示，含有≥30μg乙炔雌二醇的復方口服避孕藥才具有改善多毛癥狀的作用。

2013年美國內分泌學會PCOS診療指南指出對於初潮前期具有高雄激素血症臨床和生化表現的女性，建議開始激素類避孕藥治療。當多毛癥狀嚴重的少女口服復方避孕藥治療效果不滿意時，可以聯合安體舒通等抗雄激素藥物治療。長期口服避孕藥可加重胰島素抵抗，脂代謝異常，引起深靜脈血栓等，臨床醫師在選擇口服避孕藥治療PCOS時需謹慎考慮其用藥周期。

2.2.2 抗雄激素藥物 安體舒通是常見的抗雄激素藥物，有研究表明安體舒通改善多毛癥狀的有效劑量是100 mg/d。非甾體類抗雄激素藥物氟他胺具有類似的改善多毛癥狀的作用，但是其有肝毒性。5α-還原酶競爭性抑製劑非那雄胺具有治療多毛的作用，但目前並未被廣泛應用，其有效性和安全性還有待研究證實。

2.2.3 二甲雙胍 2010年ESHRE/ASRM提出二甲雙胍只能在PCOS合併IGT時使用。2013年美國內分泌學會PCOS診療指南對於合併IGT或代謝綜合征且單純生活方式調整無效的青春期PCOS患者，建議加用二甲雙胍。但是二甲雙胍的治療劑量尚未定論。

二甲雙胍對於減重是否有效仍存在爭議，Hoeger等發現二甲雙胍聯合生活方式及口服避孕藥治療，能夠改善腹型肥胖和胰島素抵抗，但是沒有減重效果。而Glintborg等發現二甲雙胍和口服避孕藥聯合治療與體重減輕有關，建議使用口服避孕治療時可以聯用二甲雙胍避免體重的增加。

目前並不推薦單用二甲雙胍調節青春期PCOS患者的月經周期。研究顯示，二甲雙胍無論單用還是聯合其他治療都沒有改善多毛癥狀的作用。Ganie等發現二甲雙胍（1 000 mg/d）聯合安體舒通（50 mg/d）比單葯治療更能有效改善高胰島素血症、高雄激素血症和月經紊亂。在合併高胰島素血症的瘦的青春期PCOS患者中，二甲雙胍（1275 mg/d）單用或聯用氟他胺（250 mg/d）能夠調節血脂。目前尚無二甲雙胍單葯治療或聯合其他治療改善糖耐量正常的青春期PCOS患者的脂代謝的證據。關於二甲雙胍在青春期PCOS治療中的作用還有待進一步研究。

2.3 外科手術治療 對於合併肥胖的青春期少女，尤其重度肥胖者，減重手術的治療效果最確切、最持久。研究顯示，減重手術能顯著減輕體重、胰島素抵抗和降低血清雄激素水平，恢復PCOS女性排卵。青春期PCOS患者接受減重手術後不僅體重明顯減輕，其他癥狀也明顯改善。目前對於合併肥胖的青春期PCOS患者減重手術的適應證尚無統一的標準，其遠期效益還需要更多深入的前瞻性研究。

2.4 其他 青春期PCOS患者因為多毛、痤瘡、肥胖等因素承受較大的心理壓力，可產生焦慮、憂鬱等負面情緒，嚴重者可能會影響到生活質量，因此需要篩查其抑鬱或焦慮病史並及時治療。心理治療可以幫助其正確地認識和面對疾病，積極地對待生活，重拾自尊心和自信心，利於疾病的轉歸。

3 總結與展望

目前尚無統一的青春期PCOS診斷標準和治療指南，青春期PCOS存在過度診斷和不當治療等問題。隨著肥胖發生率不斷增加，PCOS的發生也有增加，常合併胰島素抵抗、血脂異常等代謝異常，成為2型糖尿病、心腦血管疾病的高危因素。青春期PCOS診斷標準和治療指南的制定顯得尤為迫切。早期規範管理青春期PCOS患者，實施個體化治療，能使其獲益較大，不僅可有效治療高雄激素血症，幫助其建立規律的月經周期，而且可減輕或延緩伴隨而來的代謝異常，提高生活質量。

來源：國際內分泌代謝雜誌 1673-4157.2016.05.14

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