皮質類固醇激素的外用治療及其進展

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皮質類固醇激素的外用治療及其進展自1952年Sulzberger等首次發現局部應用氫化考的鬆軟膏治療某些皮膚病有效以後，近半個世紀以來，這類藥物的發展很快。目前，外用皮質類固醇激素（以下簡稱激素）已成為皮膚病治療領域中的重要武器之一，其應用最為廣泛，已幾乎到了無日不用的地步。其優點為療效好，使用方便，無色無味，不會引起局部疼痛，一般不引起耐藥性，較少引起習慣性，極少產生過敏現象（基質引起者除外），並能與一些常用的局部藥物合用等。如上所述，早在50年代初，由於氫考外用應用於皮膚科臨床，使改變炎症性皮膚病自然病程的能力發生了極大的變化，其後通過改造結構，新的合成的衍生物出現，已大大地增進了激素外用的療效並減輕了其副作用，並出現了對某些皮膚病有更高特異療效的和更為安全的新品種，本文就激素外用的概況作以下複習。激素的結構及特點目前從腎上腺提取液中分離出來及人工合成的激素已達上千種，大多由膽固醇衍化而來，結構與膽固醇相似，故稱類固醇，均具有一個共同的基本核心結構——環戊烷多氫菲，由飽和的菲（A、B、C）和環戊烷（D）組成。其結構如下圖所示。構效關系激素基本分子結構的改變能增強其抗炎和抗增殖的強度，或可增加其通過皮膚屏障層的透皮率，改變其強度有以下主要途徑：1．改變它在受體部位的內在活性，以改變其作用強度。即增加它與細胞漿內特異性皮質類固醇受體的結合能力。2．提高其脂溶性，通過受體位置更大的利用度來增加抗炎作用。如通過C16和C17的縮酮化物及C17及C21的側鏈及脂化物的改變等，即其親脂性越強，生物利用度越高。另外，C17和C21的側鏈和脂化物的改變，可阻止極性OH基與周圍發生化學反應或被代謝失活，C21的脂化物也保護了C20酮基不受細胞還原作用的影響。影響藥效的因素(1)藥物的分子結構：如C21位醋酸基可使局部活性增強5倍；C17位酯化可增強其親脂性；C16位甲基化或羥基化可減輕鈉瀦留等。影響藥效的因素(2)藥物的濃度：濃度高，作用強。製劑中的促進劑：乙醇為 1丙二醇 5DMSO 9氮酮：1%氮酮為50%DMSO的13倍。藥物的劑型：硬膏>軟膏>霜劑。用藥部位：陰囊、眼臉、面部>掌、跖。藥物學效應和作用機制對許多皮膚病的治療作用主要來自其非特異的抗炎作用，其生物學作用是此葯與大多數細胞胞漿中的特異性皮質類固醇受體結合，形成特異性皮質類固醇受體複合物，然後此複合物進入細胞核與特異基因的DNA結合，並調節基因的轉錄編碼蛋白去調節炎症過程。此外，它也有免疫抑制作用及抗增生作用。外用激素的篩選方法評估外用激素療效的方法很多，主要是測定其抗炎能力的強弱，其中最廣泛應用的是血管收縮試驗，因一般認為臨床抗炎效力最強者其血管收縮的能力也最大，兩者基本上是平行的。其方法也稱變白試驗，如變白髮生在越低的濃度，則說明其血管收縮作用越強。近來為了提高該項試驗的客觀性，有用激光多普勒技術測定血流量的方法來作激素的篩選。外用激素製劑發展情況的介紹目前，新的外用激素製劑不斷出現，藥物研究的目標是尋找局部作用與全身作用分離，即提高局部抗炎活性，同時無全身性副作用，且對皮膚有一定穿透力的藥物。1．醋酸氫化考的松（Hydrocortisone acetate）為考的松在C11位加氫（O→OH）、C21位加醋酸基而成，其常用濃度為1%。2．醋酸氟氫考的松（Fludrocortisone acetate）為醋酸氫化考的松在C9位上加氟原子而成，C9位的氟化可增加其強度。此劑療效比氫考大10倍左右，因水鈉瀦留的作用強，故僅能供外用。常用濃度為0.1%。3．縮丙酮去炎松（Triamcinolone acetonide, Kenelog）其母體去炎松（羥氟烯索）外用無效，但其縮丙酮衍生物去炎松-A不但療效增強，而且延長了作用時間，外用有效，其抗炎作用比氫考大40倍。常用濃度為0.1%。4．氟美松（Dexamethasone）C9位加氟、C11位加氫、C16α位加甲基，C16的甲基化能大大地減少鈉瀦留。0.04氟美松洗劑與1%氫考洗劑療效相似。5．膚輕鬆（醋酸仙乃樂，Fluocinonide）為仙乃樂在C21加醋酸基而成，以增強藥物穿透力，促進藥物吸收，其血管收縮力為仙乃樂的5倍，常用0.05%，此葯在70年代曾為應用最廣效果最好的外用激素製劑。6．倍他米松戊酸酯（Betamethasone 17-Valerate）其0.1%霜劑比仙乃樂強3.6倍，此劑療效高是C17位戊酸酯化的結果，因它能促進皮膚的吸收。7．氯氟舒松（Halcinonide）此劑為去炎松-A的衍生物，不同處在於用C1替代C21位上的羥基，並在A環1-2位減少一個雙鍵。用0.1%對銀屑病和皮炎效果好。8．氯倍他索丙酸酯（Clobetasol 17-propionate）為倍他米松的衍生物，但在C21位用C1代替原來的羥基，C17位有丙酸酯，目前均公認為外用激素最強的藥物之一，抗炎效力最強，對濕疹、銀屑病和白癜風等療效均較好。9．鹵美他松（Halomethasone monohydric, Sicorten）在氟美松的基礎上第C2位加一個氯，C6位加氟，C15位有一個水份子，除對神經皮炎、慢性濕疹有效外，對白癜風（尤其對面部）也有較好的療效。10．17α丁酸酯氫化考的松（Hydrocortisone 17-butyrate）其0.1%與0.1%去炎松-A霜療效相等，為不帶氟的激素在同一濃度下可與含氟激素相等的製劑。11．鹵倍他索丙酸酯（Halobetasol Propionate）雙名Ultravate，由瑞士Ciba-Geigy公司開發，1991年上市。其特點為在C16位有甲基，C17位有丙酸酯，C21位帶氯。本葯為一獨特的、超強度的外用激素，其療效比氯倍他索強（抑制紅腫反應比氯倍他索強11倍），除了有強大的抗炎作用外，還有明顯的抗增殖作用。12．雙醋二氟松（Psorcon，索康）其特點為C6α、C9α帶2個氟，C17和C21有2個乙酸酯，其軟膏製劑的血管收縮倍數與氯倍他索丙酸酯相似。但遺憾的是，外用激素時其抗炎作用與其安全性一般呈反比，即其療效越高，則其全身和局部的不良反應也越大。為了克服上述缺點。與既往不同，目前對新的外用激素的研究重點已不再是合成更有活性，而改為更安全的藥物。並提出了新的激素分類方法，即「治療指數」的概念及設計、合成了軟性激素。外用皮質激素新評價（治療指數概念）療效評價（過去）—— 測定其抗炎能力的大小血管收縮試驗 —— 皮膚變白試驗血管收縮能力越強，臨床上抗炎能力越大。綜合治療指數（目前）：療效與全身不良反應的比值治療21天後癥狀改善75-100%的病人數治療指數= HPA軸受抑制的病人數顯然，應用治療指數的概念來評價眾多的外用激素，將會更公正、客觀和準確。常用皮質激素的治療指數種類治療指數 Ⅰ> 1000 強化二丙酸倍他米松2492丙酸氯倍他索霜 1398Ⅱ 500-1000糠酸莫米松霜（艾洛松） 865強化倍他米松二丙酸酯軟膏 645Ⅲ 250-500二丙酸倍他米松霜 476丙酸鹵倍他索軟膏410Ⅳ < 250氯氟舒松霜 224丙酸氯倍他索軟膏 210關於軟性激素的概念軟性激素屬於軟性藥物，後者是與被吸收後不可被代謝的硬性藥物相對比而言。軟性激素的特點是均具有較高或很高的局部效果而對全身的毒性很低，這是由於該藥物在皮膚內被吸收後能迅速地被分解代謝為無活性的降解產物（或全身吸收很少），而局部卻保留高度的活性，故對HPA軸抑制及其他全身不良反應大為減少，其治療指數大為提高。目前已知的軟性激素包括有：1. 糠酸莫米松（monetasonl Fruoate，艾洛松）；2. 強碳松（Prednicarbate）；3. 甲基強的松龍醋丙酯（Methylprednisolone aceponate）；4. Fluticasone(Cutivate)。國內有銷售的僅有艾洛松一種。現分別介紹之：「軟性」激素(Soft topical steroid)概念的提出： 1997年英國人M.W. Greaves定義：某些具有高效局部作用，而不良反應輕微的外用激素。原理：這類激素外用後在局部被酯酶迅速代謝為無活性的降解產物，因而吸收後不良反應輕微，減少了對HPA軸的抑制和局部的副作用。強碳松（Prednicarbate）為在強的松龍的基礎上C17側鏈由乙烯碳酸基取代，C21有丙酸酯，為不含鹵素的中效激素，療效與去炎松-A相當，0.1%強碳松霜可供外用（商品名Dermatop）。Fluticasone丙酸酯（C17β-羧酯留烷酯商品名為Cutivate,0.05%霜）其C21有含氟硫酯（碳硫），C17有丙酸酯、C16有甲基，它能在肝臟內被代謝成無活性的物質。C17β位羧酸使全身安全性增加，但無減少局部皮膚毒性的證據。甲基強的松龍醋丙脂（Adrantan）也為強的松龍衍生物，其特點為C21醋酸，C6α甲基、C17丙酸酯，其中C6α甲基具有高度的抗炎抗過敏活性，C21醋酸、C17α丙酸酯具有良好的穿透角層的作用，因C9位無鹵族基因，故其局部作用與全身影響是高度分離的。不良反應少，為一低致萎縮而抗炎效果強的激素新葯。糠酸莫米松（Mometasone fruoate,艾洛松）為強的松龍的衍生物。1986年由美國先靈葆雅藥廠生產。其特點為C9被鹵化（氯化），C17側鏈由糠酸所替換，C21羥基也由氯原子取代，為含氯（不含氟）的中強效激素。C162CH3可消除不良反應，C21氯原子代替羥基可增加穩定性，C17糠酸酯增加生物利用度，因糠酸脂雜環系大分子，故全身吸收率低，局部作用強，抗炎和抗增生效價均較強，其藥理作用可與強效激素相媲美。其結構式為：艾洛松®的特點受體親和力強血管收縮相對活性高有效抑制細胞因子有效抑制炎症介質應用範圍廣臨床療效良好安全性高局部不良反應小艾洛松為目前國內僅有的軟性激素，治療指數較大，具有高度的對錶皮的親和力，經皮吸收率小，如吸收則能迅速在肝臟被酯酶所代謝而滅活，故對全身的不良反應極小，而局部不良反應也僅與低效激素相當（已證實，在正常人皮膚上外用艾洛松，每日1次，連續6周，皮膚厚度未出現明顯減少，其致皮膚萎縮作用與氫考相似）。其接觸過敏的發生率很低。可用於面部和嬰兒、老人。每日用1次即可。本品對銀屑病有獨特的療效，1995年美國Katz介紹它為銀屑病外用皮質激素中作為第一推薦葯。不同皮質類固醇的受體相對親和力不同皮質類固醇的血管收縮相對活性艾洛松®有效抑制細胞因子艾洛松®有效抑制炎症介質與常用藥物比較艾洛松®有效治療濕疹慢性手部濕疹患者17歲～70歲病程6個月～30年艾洛松®每日一次治療3~6周良好率83%不良反應輕微-輕度皮膚萎縮4.7%與其它藥物相比艾洛松®治療銀屑病更有效治療銀屑病艾洛松®比曲安縮松更有效治療銀屑病艾洛松®比去炎松更有效治療銀屑病艾洛松®比氟輕鬆更有效治療銀屑病艾洛松®比戊酸倍他米松有效兒童異位性皮炎的治療兒童異位性皮炎的治療艾洛松®與丁酸氯倍他索在兒科的比較艾洛松®與丁酸氯倍他索在兒科的比較艾洛松®對血漿皮質醇無影響局部不良反應與治療有關的局部不良反應在兒童為3.7%(1)上述局部不良反應為輕度反應(1)兒童無皮膚萎縮現象出現(2)成人局部不良反應(3)皮膚燒灼感1%皮癢2%乾燥感0.2%膿皰0.2%選擇艾洛松®的理由受體親和力強血管收縮相對活性高有效抑制細胞因子有效抑制炎症介質--抗炎活性強應用範圍廣臨床療效良好安全性高局部不良反應小价格合理--臨床使用簡單方便快捷安全外用皮質類固醇激素的強度分級（按毛細血管收縮倍數劃分）外用激素的適應證1．對外用激素極敏感的疾病 2. 對外用激素低敏的疾病脂溢性皮炎慢性盤狀紅斑狼瘡異位性皮炎扁平苔蘚神經性皮炎類脂質漸進性壞死肛門瘙癢症掌跖銀屑病過敏性接觸性皮炎的晚期天皰瘡、大皰性類天皰瘡刺激性皮炎的後期慢性良性家族性天皰瘡銀屑病（尤其是面部和身體皺襞部位）白癜風瘀積性皮炎環狀肉芽腫錢幣狀濕疹結節病線狀苔蘚外用激素的禁忌症和不良反應不良反應：1．腎上腺皮質功能的抑制2．接觸性過敏反應（除外基質過敏）3．皮膚萎縮和萎縮紋4．酒渣鼻樣皮炎和口周皮炎5．皮質類固醇潮紅6．激素性痤瘡7．毛細血管擴張8．激素性紫癜、瘀斑、後者可形成星狀假疤痕9．掩蓋皮膚感染10．色素減退和多毛症11．皮膚乾燥乃至魚鱗病樣改變12．創傷癒合延遲外用皮質激素的使用原則寧可正確地使用一種激素製劑，也不要頻繁更換用遍各種製劑。選擇品種：隨不同的部位，不同的年齡，不同的疾病而定；兒童：選擇安全性高，不含「氟」的激素，宜短程，小面積使用；成人：根據不同疾病，部位來選擇；外用激素注意事項面部和皺摺部位皮膚禁用強效激素，使用時間不宜過久(二周)。兒童應用時使用面積不宜過大，防止全身吸收作用。感染部位禁止單獨使用激素類藥物。選擇藥物劑型時濃度由低到高，強度由弱到強，逐漸增加。儘可能使用低濃度、弱效藥物達到療效。使用封包治療時特別注意藥物的全身吸收。局部封閉注射注意全身吸收。避免濫用與亂用激素。外用皮質激素的展望外用激素治療皮膚病其影響可與青黴素治療感染性疾病相媲美，在過去的近50年中，大多數研究的方向是針對發展更強的配方，但不幸的是它無可避免地與更大的不良反應相關聯。解決的辦法為：發展治療指數高的軟性激素。發展具有廣譜抗炎和（或）抗增殖能力的非甾體製劑（如子囊黴素衍生物）。提出能在較短時間內減輕其局部不良反應的方法。包括激素被包在脂質體內，使之緩慢地進入皮膚內，形成藥物貯庫；合併應用維生素D3類似物、維甲酸，以減少其引起皮膚萎縮等副反應。