芳香化酶抑製劑在婦科疾病中的應用進展

芳香化酶抑製劑在婦科疾病中的應用進展李孟慧 綜述，冷金花 審校( 中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院，北京 100730)【摘要】 芳香化酶抑製劑( AIs) 特異地抑制芳香化酶的活性，對絕經後及絕經前、複發的或傳統藥物和手術治療無效的內異症，特別是痛經癥狀的治療，均取得好的效果。AIs 抑制子宮肌瘤生長，且 AIs對於複發的低度惡性子宮內膜間質肉瘤亦表現出顯著療效。本文對 AIs 在婦科疾病中的應用，特別是在子宮內膜異位症、子宮肌瘤中的應用做一綜述。【關鍵詞】 芳香化酶; 芳香化酶抑製劑; 子宮內膜異位; 子宮肌瘤中圖分類號: Q579． 1 3 文獻標識碼: A 文章編號: 1004－7379( 2011) 09－0746－04芳香化酶( aromatase) 是雌激素合成的關鍵酶，在許多組織包括卵巢、乳腺、脂肪中均有表達。芳香化酶抑製劑( aro-matase inhabitor，AIs) 特異性地抑制芳香化酶的活性，降低雌激素水平，成為治療多種雌激素依賴性婦科疾病，如子宮內膜異位症、子宮肌瘤等的新型藥物。現就 AIs 在子宮內膜異位症、子宮肌瘤等婦科疾病中的應用做一綜述。1 芳香化酶概述芳香化酶是細胞色素 P450 超家族的成員，是定位在染色體 15q21 的 CYP19 基因的產物，作為微粒體酶，它通過羥基化作用催化雄激素向雌激素轉化。芳香化酶在許多組織包括卵巢、乳腺、子宮肌層、脂肪、骨等均有表達［1］。類固醇激素合成途徑中，雌二醇和雌酮是最終產物。體內雌激素的生物合成主要通過孕酮途徑或孕烯醇酮途徑，二者均需要芳香化酶參與。AIs 作為芳香化酶選擇性抑製劑，可特異性地抑制芳香化酶的活性，降低雌激素水平。芳香化酶在子宮內膜異位症( enodmetriosis，EMs，內異症) 患者的異位內膜和在位內膜均有表達，而在正常婦女的在位內膜和腹膜標本中均無表達［2］，內異症病灶局部合成雌激素提示芳香化酶與內異症的發病相關，而 AIs 可以降低內異症病灶中的雌激素，為內異症的藥物治療提供新的靶點。按作用機制的不同 AIs 分為兩類: 甾體類及非甾體類。甾體類 AIs 包括第一代的睾內酯( testolactone) 、第二代的福美斯坦( formestane) 和第三代的依西美坦( exemestane) ; 非甾體類 AIs 包括第一代的氨魯米特( aminoglutethimide) 、第二代的法屈唑( fadrozole) 和第三代的阿那托唑( anatrozole，商品名瑞寧德，arimidex) 和來曲唑( letrozole) 。甾體類 AIs 具有雄激素樣結構，與 CYP19 的作用底物雄烯二酮競爭，不可逆地結合於 CYP19 催化中心，導致酶活性喪失; 抑制酶的程度可達到 98%，可使絕經後婦女的血雌激素水平降至治療前的 6%～ 15% ，但其半衰期較短僅 9h，故臨床應用價值有限［2］。而非甾體類 AIs 與 CYP19 中的亞鐵血紅素可逆性地結合，對酶的抑製程度可達 99%。可通過口服快速吸收，平均半衰期大約45h，用藥10 天( 大約5 個半衰期) 以後其臨床作用會明顯減弱。故非甾體類 AIs 特別是第三代非甾體類 AIs 瑞寧德和來曲唑的臨床應用越來越廣泛，二者通過不同的作用機制治療內異症［3］，並在與雌激素相關疾病中的應用亦顯示出良好的前景［4］。2 AIs 用於治療內異症2． 1 作用機制 內異症是雌激素依賴性婦科常見病，其特點是具有功能的子宮內膜出現在子宮腔以外、盆腔疼痛和不孕等。目前治療內異症的多種藥物作用機制均為減少卵巢雌激素產生或拮抗雌激素活性，抑制內異症病灶活性，達到緩解疼痛和減少複發的目的。但除了來源於卵巢和脂肪等產生的循環雌激素之外，異位內膜通過芳香化酶途徑，可以在局部合成雌激素。而異位內膜組織中高表達的前列腺素E2( PGE2) 可以增強芳香化酶的活性，導致內異症病灶局部雌激素的合成增加，同時升高的局部雌激素又刺激環氧合酶-2( COX-2) 合成，進一步刺激 PGE2 合成［4］。由於內異症病灶局部雌激素自分泌存在的正反饋機制［2］，使得目前常規應用的藥物不能抑制內異症病灶局部合成雌激素，故治療內異症效果欠佳。絕經前雌激素主要來源於卵巢，絕經後雌激素則主要來源於外周組織中雄激素的轉化，雌激素主要以自分泌或旁分泌的形式在局部合成並發揮作用。雖然血中總量較少，但局部濃度可以相當高，產生重要的生物學影響［5］，導致某些雌激素依賴性疾病的發生和發展。第三代 AIs 是卵巢及腺體外雄激素前體物來源雌激素的特異性抑製劑。且絕經後婦女下丘腦-垂體-卵巢軸功能中斷，使得 GnRH-a 藥物對絕經後內異症婦女不產生效果。1998 年 Takayama 等［6］首次報道，AIs 成功治療絕經後內異症患者，此後內異症病灶芳香化酶的存在和活性得到研究和證實［7］，並提示 AIs 是治療內異症很有前景的新型藥物。AIs 可以抑制異位內膜局部產生的雌激素和卵巢及脂肪組織產生的循環雌激素。AIs 可以阻斷絕經後外周組織雌激素的合成，且不受高水平卵泡刺激素( FSH) 和黃體生成激素( LH) 的調節，幾乎可以完全抑制絕經後患者局部雌激素的合成［7］。而絕經前婦女抑制雌激素制雌激素

合成的效應大大降低。因此，絕經前婦女單用 AIs常不能完全阻斷卵巢中雌激素的合成，短期應用甚至會使雌激素水平顯著升高。2． 2 應用指征及效果 AIs 作為內異症的治療藥物之一，成功地治療絕經後( 自然絕經或手術絕經後) 重度內異症，有效地緩解重度內異症的嚴重痛經癥狀，明顯地縮小盆腔包塊。AIs 治療絕經前、複發的或對傳統藥物和手術治療無效的 EMs，取得了良好的結局［8］，而且治療盆腔內異症特別是合併深部浸潤型內異症如直腸-陰道內異症造成的痛經癥狀，亦取得了良好的效果［9］。但同時應聯合應用 GnRH-a 或口服避孕藥以抑制卵泡發育。目前的試驗性研究多採用來曲唑 2． 5mg/d，並聯合 GnRH-a 或口服避孕藥以抑制卵泡發育，亦可應用孕激素如醋酸炔諾酮 5mg/d。絕經前、對傳統治療耐受的慢性盆腔痛患者，AIs( 阿那托唑 1． 0mg/d 或來曲唑 2． 5mg/d) 聯合醋酸炔諾酮 2． 5mg/d、鈣 1． 5g/d、維生素D800U / d，可明顯緩解患者的痛經癥狀［10］。3 AIs 在子宮肌瘤治療中的應用子宮肌瘤是婦女最常見的良性腫瘤，也是雌激素依賴性疾病。除了卵巢來源的雌激素之外，子宮肌瘤細胞具有高表達的芳香化酶，轉化循環雄激素為雌激素。子宮肌瘤組織分泌的雌激素在局部能夠達到很高的濃度從而支持子宮肌瘤生長，甚至可不依賴卵巢來源的雌激素。手術是子宮肌瘤主要的治療方法，但藥物治療是重要的輔助治療，如術前貧血或肌瘤體積過大，需術前治療的患者，或因各種原因不能耐受手術者，均可應用藥物控制肌瘤大小、緩解癥狀，為手術提供必要的準備。目前用於治療子宮肌瘤的藥物包括: 孕激素拮抗劑、GnRH-a 等。GnRH-a 可以有效地縮小子宮肌瘤體積並改善貧血癥狀，但用藥早期的點火效應即雌激素水平暫時性升高，常引起子宮肌瘤一過性的加速生長，以致病情加重; 此外，GnRH-a 造成的低雌激素血症，可引起患者血管舒縮功能障礙、陰道乾澀、骨質丟失等。而與內異症比較，子宮肌瘤對雌激素更加敏感，反向添加療法可能會引起子宮肌瘤生長。目前研究證實，AIs 能夠有效地抑制子宮肌瘤生長，用藥 8 周后子宮肌瘤體積顯著縮小，而且無明顯副作用。AIs 較 GnRH-a 的優勢在於: AIs 開始發揮作用的時間早，在應用 AIs 第一天血漿雌激素水平開始降低，避免了 GnRH-a 的點火效應［11］。對於絕經前婦女的子宮肌瘤，AIs 較 GnRH-a 表現出更多的優勢: ( 1) AIs 可不同程度地抑制子宮肌瘤合成的雌激素和卵巢合成的雌激素，減小肌瘤體積，而不會產生類似 Gn-RH-a 的低雌激素血症，即 AIs 完全抑制子宮肌瘤局部雌激素合成，僅部分抑制卵巢的雌激素合成，一定劑量的 AIs 完全地抑制子宮肌瘤雌激素產生，而卵巢來源的雌激素維持某一低水平，不但不引起子宮肌瘤生長，而且能夠減輕低雌激素癥狀［12］。AIs( 來曲唑) 成功治療子宮肌瘤，顯著縮小子宮肌瘤體積，並迅速地控制子宮肌瘤引起的月經量多的癥狀，但不影響骨密度。Biri 等［13］報道，應用來曲唑可有效地縮小反覆發生的良性子宮肌瘤病-靜脈子宮肌瘤病，同樣，Nasu等［14］應用阿那曲唑治療良性轉移性子宮肌瘤可起到控制包塊增長、緩解癥狀等效果。用 AIs 治療子宮肌瘤越來越得到認可。治療子宮肌瘤的藥物各有利弊，AIs 治療子宮肌瘤的臨床效果及安全性尚需進一步評估。4 其他應用4． 1 在婦科惡性腫瘤中的應用 雌激素對婦科腫瘤發病有重要影響，而絕經後女性體內雌激素的主要來源是雄激素來源的雌激素，芳香化酶是這一反應的關鍵酶，第三代 AIs 能夠抑制芳香化酶降低雌激素的產生。因此已嘗試用 AIs 治療某些婦科惡性腫瘤，包括卵巢腫瘤、子宮內膜癌、子宮內膜間質肉瘤等，並取得了一定的療效。4． 1． 1 卵巢腫瘤 卵巢腫瘤是婦科腫瘤患者最常見的死亡原因。患者晚期的主要問題是複發，複發患者僅 10% ～15%能治癒，亟待一種能夠改善患者生存率的治療方法。儘管卵巢癌的確切病因尚未明確，但是越來越多的證據提示，雌激素對疾病具有重要影響。抗雌激素的激素療法可能對卵巢癌有效，這在化療耐葯的卵巢癌患者對他莫西芬的治療有反應得到了證實。雌激素對疾病有影響的證據主要來源於絕經後婦女激素替代治療與卵巢癌發病風險的研究。絕經後激素替代治療是否增加卵巢癌風險一直都存在爭議，早期研究認為激素替代治療與卵巢癌風險無明顯關係，近期研究則證實激素替代治療增加絕經後婦女患卵巢癌的風險。研究結論的差異可能由多種因素引起: 雌激素應用時程、單獨雌激素或聯合應用孕激素、組織類型的區別、地域差異等。但多數研究證實雌激素應用持續時間和累積劑量是重要的危險因素。絕經後婦女體內的雌激素主要來源是芳香化酶作用下由雄激素轉化而來的雌激素。33% ～ 81% 卵巢癌組織內有芳香化酶表達，AIs 通過抑制芳香化酶活性阻斷雌激素合成而起抗腫瘤的作用。臨床研究顯示，單獨應用 AIs 治療複發卵巢癌可達到 0% ～ 35． 7% 的反應率和 20% ～ 42% 的平穩率［15］。卵巢癌類型不同，芳香化酶的表達水平不同，子宮內膜樣卵巢癌的芳香化酶水平更高。目前研究常用的是第三代 AIs，其劑量分布為: 來曲唑 2． 5mg/d，阿那曲唑 1mg/d，依西美坦 500 ～800mg。需要通過進一步研究確定 AIs 與生物製劑聯合治療的效果，確定 AIs 治療特殊類型卵巢癌( 如子宮內膜樣卵巢癌) 的效果，並找出有針對性的生物標誌物選擇患者。4． 1． 2 子宮內膜癌 子宮內膜癌可以分為激素依賴型和非激素依賴型兩類，激素治療常是晚期及複發子宮內膜樣腺癌的系統性治療方法之一。絕經後或切除雙側附件的患者，循環雌激素主要來源於腎上腺來源的雄烯二酮轉化為雌酮並在外周脂肪組織通過芳香化酶的作用進一步轉化為雌二醇。因此將 AIs 用於治療子宮內膜癌得到了關注。子宮內膜樣腺癌細胞與正常子宮內膜細胞相比，芳香化酶活性較高，且 AIs 用於治療子宮內膜樣腺癌已取得效果。然而，在 GOG 的一項研究中，用 AIs 治療晚期及複發子宮內膜癌中卻顯示了有限的作用，此項研究共 23 例患者，4 例接受過激素治療，系晚期或複發、手術或放療不能緩解的患者，應用阿那曲唑 1mg/d，僅 2 例獲得部分反應( 9%)［16］。另一項報道，32 例( 31% 的患者應用過孕激素治療) 晚期或複發的子宮內膜樣癌或腺鱗癌患者應用來曲唑 2． 5mg/d，有 1 例反應、2 例部分反應( 總體反應率僅 10%) ，認為這可能與選擇患者自身的預後有關，研究中多為低分化、年齡大、漿液性或混有其他細胞類型的腫瘤患者［17］。AIs 並不能對所有的子宮內膜癌患者有效，合理地選擇患者才能取得良好的治療結局。4． 1． 3 子宮內膜間質肉瘤 子宮內膜間質肉瘤( endometrialstromal sarcomas，ESS) 作為一種罕見病，占所有子宮惡性腫瘤的 0． 2%。低度惡性子宮內膜間質肉瘤( low grade endome-trial stromal sarcomas，LGESS) 約佔 ESS 的 2 /3，具有生長緩慢、複發傾向，特別是晚期複發等特點。目前全子宮雙附件切除是最初手術治療 ESS 的主要方式。然而，儘管 LGESS 預後好，但術後盆腔局部或遠處轉移或複發，特別是初治多年後晚期複發，累及 40% ～50% 的患者，常需再次手術治療和系統治療。如果不能手術，可考慮化療或激素等系統治療。目前認為，LGESS 是一種激素反應性腫瘤，諸多學者研究證實 LGESS 患者組織有芳香化酶表達。Leunen 等［18］首次報道應用來曲唑 2． 5mg/d，單一藥物成功治療 1 例複發的LGESS 患者，隨訪 36 個月，患者無癥狀、一般狀態良好。目前一致認為 AIs 用於治療複發的 LGESS 患者結局較好，且認為 ER( ) 、PR( ) 的 LGESS 患者的效果明顯。LGESS 的激素治療是重要的術後輔助治療，應用 AIs 更是作為新的治療策略得到越來越多的關注。4． 2 與 GnRH-a 的聯合應用 在過去幾十年中，GnRH-a 廣泛用於臨床，包括內異症、功能失調性子宮出血、乳腺癌、前列腺癌等。用於治療子宮肌瘤，術前應用 3 ～ 6 個月可縮小子宮體積、減少子宮血流、糾正貧血、有助於減少術中失血量; 用於治療內異症重症患者，形成明顯的低雌激素環境，改善內異症分期。GnRH-a 最主要的副作用是在應用 GnRH-a後及垂體受到抑制前的點火效應，表現為促性腺激素( LH、FSH) 及循環中雌激素水平明顯升高，而引起疾病癥狀惡化，甚至出現嚴重的併發症，如因腸道內異症突然發展導致腸梗阻和腸穿孔，子宮肌瘤變性導致的急腹痛。文獻報道，子宮肌瘤可迅速增長甚至達到 1 倍以上，內異症患者疼痛加劇及雌激素依賴性腫瘤潛在性生長等。研究表明，應用 GnRH-a 2 周后，能完全抑制促性腺激素並降低雌激素水平。因此為避免應用 GnRH-a 的早期點火效應，有學者研究證實，在用 GnRH-a 治療內異症( 9 例) 和子宮肌瘤( 4 例) 患者後聯合應用第三代 AIs，最初 5 天聯合應用AIs( 來曲唑，2． 5mg / d) ，通過監測應用 GnRH-a 第 1 天、第 2天、第 4 天、第 6 天的 LH、FSH 和 E2、P 水平，觀察短時應用AIs 對激素水平的作用，結果表明，第 1 天 LH、FSH、E2顯著升高，4 天后，LH、FSH 水平回到基線水平( 提示垂體前葉的GnRH-a 受體降調節) ; 服用來曲唑後，與促性腺激素恰恰相反，E2水平在聯合應用 AIs 第一天即表現為明顯降低。證實AIs 確能阻斷應用 GnRH-a 患者的早期點火效應，從而在月經期任何時間較靈活地開始 GnRH-a 治療。因此，應用 GnRH-a 治療絕經前內異症、子宮肌瘤患者時，可考慮聯合應用 AIs 緩解 GnRH-a 的早期點火效應。同樣，絕經前的乳腺癌患者應用 AIs 時，卵巢能夠克服AIs 對雌激素水平抑制，通過血中 FSH 和 LH 的反饋性增加，刺激卵巢分泌激素，降低 AIs 抑制雌激素合成的效應; 甚至不能發揮抑制雌激素的效應。而與 GnRH-a 聯合應用，能夠預防 LH 和 FSH 的反應性增加，不僅能提高 AIs 的抑制雌激素效應，而且能避免應用 AIs 引起的卵巢多囊樣改變等。5 AIs 的副作用及治療AIs 治療絕經後婦女雌激素依賴性疾病的臨床應用日漸增多，特別是乳腺癌患者術後的輔助治療及複發或難治性的子宮內膜內異症等治療，其治療效果已被普遍認可，更多的研究關注到 AIs 對骨健康的影響。AIs 不僅可以抑制 EMs 病灶局部的雌激素，而且還可以抑制卵巢和周圍脂肪組織的雌激素合成，因此，長時間應用，AIs 可造成低雌激素狀態，導致骨量減少和骨質疏鬆，目前的研究表明，應用 AIs 治療內異症並無明顯的副作用發生，亦不增加骨丟失的風險［19］。由於 AIs 廣泛用於乳腺癌術後的輔助治療，研究表明AIs 的主要副作用包括輕微的頭痛、嘔吐、腹痛等，潮熱癥狀不明顯，但骨質丟失較常見，故提出 AIs 相關的副作用的預防措施。5． 1 雙磷酸鹽化合物應用 多種方法用於減少 AIs 引起的骨質丟失，包括替勃龍和口服雙磷酸鹽( 利塞磷酸鹽和氯磷酸鹽) 、靜脈應用雙磷酸鹽( 唑來磷酸) 等。一項最新的多中心臨床實驗比較了替勃龍和雙磷酸鹽對應用 AIs 的乳腺癌患者骨質丟失的保護作用，結果顯示，替勃龍可有效地預防乳腺癌患者應用 AIs 後引起的骨質丟失，但顯著增加乳腺癌複發的風險; 應用雙磷酸鹽可以減少 AIs 治療引起的骨丟失。接受 AIs 的乳腺癌患者，6 個月的雙磷酸鹽或唑來磷酸顯著增加腰椎骨密度。此外，新療法如 AMG-162( Denosum-ab) ，作為核因子 κB 配體抑制受體，可與 AIs 聯合以中和 AIs對骨質的副作用。然而，雙磷酸鹽化合物價格昂貴，且不能改善 AIs 誘發的其它低雌激素癥狀包括潮熱。最新的系統性評價，證實乳腺癌患者應用 AIs 治療同時應用雙磷酸鹽抗骨質吸收治療同安慰劑組相比並不降低患者骨折風險［19］。此外在 EMs 和子宮肌瘤的治療中，AIs 引起的副作用，特別是對骨健康的影響並不明顯［1］。5． 2 反向添加低劑量雌激素 反向添加低劑量雌激素並不降低 AIs 治療乳腺癌的效果。一項回顧性隊列研究表明，將應用雌孕激素替代的健康絕經後婦女分為兩組: 同時加用AIs 組和單純激素替代組，平均治療 24 個月後，發現加用 AIs組乳腺攝像密度顯著降低，而乳腺攝像密度增加是乳腺癌主要危險因素之一。Fabian 等［20］發現，絕經後乳腺癌患者應用 AIs 加上激素替代治療 6 個月，細胞增殖指標 Ki-67 降低66% 。越來越多的證據顯示，AIs 引起幾乎是完全的雌激素抑制，可以導致雌激素依賴性基因轉錄激活，造成乳腺癌細胞耐受 AIs。聯用雌激素治療後，乳腺癌細胞保持了對 AIs的敏感度並且凋亡增強了。而且，乳腺細胞完全離開其自然配體( 雌激素) 能造成依賴雌激素受體-a 下游交互作用的信號通路如有絲分裂素( 絲裂原) 活化蛋白激酶，激活 ErbB2 和胰島素樣生長因子，最終導致細胞增殖加強。因此，維持細胞內一定水平的雌激素，能夠增加 AIs 的效果。總之，AIs 在治療婦科激素依賴性疾病特別是內異症有著良好的應用前景。內異症的發病機制複雜，目前公認的局部高濃度的雌激素與 EMs 發展有關，並且認為 AIs 可用於治療絕經後的 EMs，或者聯合 GnRH-a 或口服避孕藥用於治療絕經前的 EMs。AIs 可以作為治療子宮肌瘤的重要輔助用藥，可以迅速縮小子宮肌瘤體積，避免 GnRH-a 用藥早期的點火效應。聯合雌激素可以降低 AIs 的副作用並增強治療效果。目前的研究不僅提示 AIs 的有效性，而且觀察研究了AIs 的副作用如乳腺癌的輔助治療，有必要進一步評估應用指征、治療效果和安全問題及副作用等。參 考 文 獻［1］ Racine AC，Legrand E，Lefebvre-Lacoeuille C，et al． Treat-ment of endometriosis by aromatase inhibitors: efficacy andside effects［J］． Gynecol Obstet Fertil，2010，38: 318-323［2］ Zeitoun KM，Bulun SE． Aromatase: a key molecule in thepathophysiology of endometriosis and a therapeutic target［J］． Fertil Steril，1999，72: 961-969［3］ Bilotas M，Meresman G，Stella I，et al． Effect of aromataseinhibitors on ectopic endometrial growth and peritoneal en-vironment in a mouse model of endometriosis［J］． FertilSteril，2010，93: 2513-2518［4］ Miller WR，Jackson J． The therapeutic potential of aro-matase inhibitors［J］． Expert Opin Investig Drugs，2003，12: 337-351［5］ Bulun SE，Zeitoun K，Takayama K，et al． Estrogen produc-tion in endometriosis and use of aromatase inhibitors totreat endometriosis［J］． Endocr Relat Cancer，1999，6:293-301［6］ Takayama K，Zeitoun K，Gunby RT，et al． Treatment of se-vere postmenopausal endometriosis with an aromatase in-hibitor［J］． Fertil Steril，1998，69: 709-713［7］ Velasco I，Rueda J，Acien P． Aromatase expression in en-dometriotic tissues and cell cultures of patients with endo-metriosis［J］． Mol Hum Reprod，2006，12: 377-381［8］ Shippen ER，West WJ Jr． Successful treatment of severeendometriosis in two premenopausal women with an aro-matase inhibitor［J］． Fertil Steril，2004，81: 1395-1398［9］ Remorgida V，Abbamonte HL，Ragni N，et al． Letrozoleand norethisterone acetate in rectovaginal endometriosis［J］． Fertil Steril，2007，88: 724-726［10］ Verma A，Konje JC． Successful treatment of refractory en-dometriosis-related chronic pelvic pain with aromataseinhibitors in premenopausal patients［J］． Eur J ObstetGynecol Reprod Biol，2009，143: 112-115［11］ Parsanezhad ME，Azmoon M，Alborzi S，et al． A random-ized，controlled clinical trial comparing the effects of aro-matase inhibitor ( letrozole ) and gonadotropin-releasinghormone agonist ( triptorelin) on uterine leiomyoma vol-ume and hormonal status［J］． Fertil Steril，2010，93: 192-198［12］ Hilario SG，Bozzini N，Borsari R，et al． Action ofaromataseinhibitor for treatment of uterine leiomyoma in perimenopa-usal patients［J］． Fertil Steril，2009，91: 240-243［13］ Biri A，Korucuoglu U，Zumrutbas N，et al． Intravenous leio-myomatosis treated with aromatase inhibitor therapy［J］． IntJ Gynaecol Obstet，2008，101: 299-300［14］ Nasu K，Tsuno A，Takai N，et al． A case of benign metas-tasizing leiomyoma treated by surgical castration followedby an aromatase inhibitor，anastrozole［J］． Arch GynecolObstet，2009，279: 255-257［15］ Li YF，Hu W，Fu SQ，et al． Aromatase inhibitors in ovari-an cancer: is there a role? ［J］． Int J Gynecol Cancer，2008，18: 600-614［16］ Rose PG，Brunetto VL，VanLe L，et al． A phase II trial ofanastrozole in advanced recurrent or persistent endometri-al carcinoma: a gynecologic oncology group study［J］．Gynecol Oncol，2000，78: 212-216［17］ Ma BB，Oza A，Eisenhauer E，et al． The activity of letro-zole in patients with advanced or recurrent endometrialcancer and correlation with biological markers: a study ofthe national cancer institute of Canada clinical trialsgroup［J］． Int J Gynecol Cancer，2004，14: 650-658［18］ Leunen M，Breugelmans M，De Sutter P，et al． Low-gradeendometrial stromal sarcoma treated with the aromataseinhibitor letrozole［J］． Gynecol Oncol，2004，95: 769-771［19］ Valachis A，Polyzos NP，Georgoulias V，et al． Lack of evi-dence for fracture prevention in early breast cancer bi-sphosphonate trials: a meta-analysis［J］． Gynecol Oncol，2010，117: 139-145［20］ Fabian CJ，Kimler BF，Zalles CM，et al． Reduction inprolif-eration with six months of letrozole in women on hormonereplacement therapy［J］． Breast Cancer Res Treat，2007，106: 75-84( 收稿日期 2011-03-29)