免疫調節劑匹多莫德
免疫調節劑匹多莫德
匹多莫德（pidotimod）的化學名為：(R)-3-[(S)–(-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧酸，是一種合成的胸腺二肽結構的新型生物反應調節劑，在動物和人中都有免疫刺激活性。
一、藥理與毒理
1．免疫調節機制
匹多莫德對老齡化的免疫系統具有特殊調節活性。動物實驗顯示，匹多莫德不僅能增加老齡大鼠外周血淋巴細胞和脾細胞受有絲分裂原刺激後的增生率，還能增加老齡大鼠淋巴細胞產生IL-1的能力。除此之外，匹多莫德還有增進下丘腦-垂體-腎上腺軸與細胞因子（IL-1）間缺失反饋的作用。但它並不影響成年大鼠淋巴細胞對有絲分裂原的應答和產生IL-2的能力。
匹多莫德的這種免疫調節作用依賴於某些細胞因子基因的表達。在免疫系統中，自然殺傷細胞（NK細胞）能自發行使細胞毒作用，無需抗原預先刺激即可直接殺傷某些靶細胞，如病毒和細菌感染的細胞、腫瘤細胞等。因此，在感染髮生初期，首先被激活而去殺滅感染細胞的是NK細胞。研究表明，匹多莫德在體內能顯著增加NK細胞介導的細胞毒活性，也能增加小鼠脾對有絲分裂原（刀豆素A和IL-2）的增殖應答。在體外，匹多莫德顯著減少腎上腺皮質激素和蛋白激酶C激動劑誘導的胸腺細胞的程序死亡。
TNF-α和一氧化氮（NO）是活化的巨噬細胞分泌的2個主要因子，在殺死微生物和對感染的自然應答中起著重要作用。單以潑尼松龍處理的小鼠在受到脂多糖、干擾素或無性孢子的刺激時不能產生足夠的TNF-α和NO。而接受潑尼松龍+匹多莫德處理的小鼠腹腔巨噬細胞受到同樣刺激時，完全恢復了產生TNF-α和NO的能力。除此之外，匹多莫德還能重建免疫被抑制小鼠的腹膜和脾的細胞構成；顯著降低潑尼松龍對巨噬細胞功能、過氧化陰離子產生以及體外無刺激趨化的免疫抑制作用，恢復免疫抑制小鼠的細胞免疫和體液免疫活力；增加正常及免疫功能低下小鼠的腹腔巨噬細胞的吞噬能力、淋巴細胞增殖能力和抗體分泌細胞產生抗體的能力。
匹多莫德通過調節免疫因子（TNF-α和IL-2）的表達起到免疫雙相調節的作用，恢復被抑制的免疫能力，如增強免疫抑制小鼠的NK細胞的細胞毒作用；削弱過強的免疫反應，如降低正常和被感染小鼠TNF-α的mRNA水平。正是因為這些免疫調節作用，匹多莫德可用於治療和預防各種感染。
2．藥理學研究
1990年義大利的科學家就開始在免疫抑制小鼠中研究匹多莫德對巨噬細胞和淋巴細胞的活化作用，也對匹多莫德影響人血循環中多形核中性粒細胞和肺泡巨噬細胞的吞噬和胞內殺死金葡球菌能力進行了研究。
（1）預防感染作用 di Marco等報道，若預先服用匹多莫德，被感染肺炎球菌的大鼠的存活率顯著增加，並能康復；但用該葯治療則療效不大。其預防感染的作用可能是通過活化宿主免疫系統的特異和非特異因子來實現的。匹多莫德對許多種類的細菌感染都有效，但必須在細菌感染前給葯7次，才有意義，特別是對受環磷醯胺抑制的小鼠。匹多莫德與β-內醯胺類抗生素合用有協同抗感染作用。
抗病毒作用除了能預防細菌感染，匹多莫德在小鼠中還顯現出抗病毒療效。對於低劑量門哥病毒、單純皰疹病毒和流感病毒感染的小鼠，預先給予匹多莫德使存活期明顯延長，這種抗病毒作用源於其免疫刺激效應。
另外，對於外科刺激，匹多莫德能部分減緩免疫應答的變化，並能抑制YAC-1癌細胞在體外的增殖活性，引起細胞的程序死亡。
口服、靜脈、肌內和皮下注射匹多莫德，在小鼠、大鼠和狗中的急性毒性都非常低。按目前臨床常規劑量的32.5倍給葯均未出現毒性，在分娩前後也未產生毒性反應。肌內給葯的局部耐受性非常好，沒有發現匹多莫德有引起突變的作用。
二、葯動學和生物利用度
匹多莫德口服後吸收、分布和消除都非常快，而且總清除率高，分布體積大。肌內注射的生物利用度為100%，口服為27%，在主要器官內分布快，特別是腎臟和肝臟；肌內給葯後組織中的分布在血漿分布時相之後。反覆肌內給葯無蓄積和主動誘導現象。以上均為動物實驗數據。
在老年自願者和腎衰的患者中進行的葯動學研究顯示，老年自願者和前期試驗的年輕自願者在匹多莫德的吸收、排除和葯動學參數方面都沒有差別。腎功能損害的患者葯動學參數則隨腎功能損害的程度不同而不同：匹多莫德血漿水平與肌酐和尿素的清除半衰期成線性關係；肌酐和尿素的水平越高，匹多莫德的半衰期越長。
飲食對匹多莫德的生物利用度影響較大：餐前給葯（口服或注射），匹多莫德的生物利用度降低；相反，吸收相以後的葯動學不受食物的影響。事實上，餐前餐後服藥，半衰期和藥物體內持續時間沒有明顯的不同。匹多莫德膠囊和注射劑是生物等效的。
三、藥物相互作用
匹多莫德注射和口服不影響正常行為，不改變自主神經和中樞神經反應，未發現有心血管或呼吸系統方面的作用。匹多莫德與多數常用製劑（抗生素、甲苯磺丁脲、戊巴比妥、抗高血壓葯、氫氯噻嗪、華法林、非甾體抗炎葯）無藥物相互作用。
四、臨床評價
在匹多莫德的臨床試驗中，到目前為止研究最多的是預防和治療兒童反覆呼吸道感染，其次是治療慢性支氣管炎惡性感染，還適用於免疫力低下、原發或轉移性腫瘤、複發型尿道炎急性發作、複發型扁桃體炎、慢性阻塞性肺疾病、外陰乳頭狀瘤損傷、唐氏綜合征、變應性鼻炎和哮喘等。
1．反覆呼吸道感染
匹多莫德在義大利進行了多個隨機雙盲、安慰劑對照和多中心的臨床試驗，以觀察其預防和治療複發性呼吸道感染的療效。69個醫學中心聯合參與對748例反覆呼吸道感染患兒進行的隨機雙盲多中心臨床試驗顯示，在60天的治療及90天的觀察期內，匹多莫德都能減少患兒的發病次數，並能減輕癥狀，增加出勤率，安全性也好。對匹多莫德預防性用藥的隨機試驗也顯示，用藥35天後觀察7個月，用藥組87.5%的患兒情況明顯改善，對照組只有33.3%。預防試驗表明，匹多莫德可以降低感染的發作頻率。
在對120例反覆呼吸道感染患兒進行療效及安全性臨床試驗後發現，與安慰組比較，用匹多莫德治療的患兒在急性感染後其主要癥狀消失快，用抗生素治療和住院的時間縮短，並很快恢復。治療組患兒免疫應答（化學趨化和白細胞吞噬）指標趨於正常，而且複發的危險減少；即便複發，患兒對治療的響應也較對照組快；未發現不良反應。研究表明，在長期的治療中，匹多莫德是安全的。
對60例患兒進行了多中心、隨機雙盲和安慰劑對照的臨床試驗。與安慰劑組比較，治療組主要癥狀很快減輕，使用抗生素治療的時間縮短，恢復加快，免疫應答明顯趨於正常，如化學趨化作用和白細胞吞噬指標等；而且急性期後複發的危險性明顯降低；一旦複發，對治療的響應也加快。而且對於需要長期治療的患者來說，匹多莫德能被很好耐受，沒有發現不良反應。
3．匹多莫德還能減少過敏性鼻炎和支氣管哮喘患者的感染次數。通過增加CD3+淋巴細胞數，改變免疫力低下患者對刺激的閾值；明顯減少唐氏綜合征患者受感染的頻率、嚴重程度和持續時間。
4．國內有較多文獻報道，匹多莫德用於流感、手足口病、傳單、腎病、過敏性紫癜等輔助治療；另外，在慢支急性發作、尖銳濕疣、白癜風、扁平疣、複發性口角炎、丙肝等患者免疫功能調節方面也有較好的預防作用，但均缺乏多中心研究。
匹多莫德是一安全有效的生物反應調節劑。該葯無直接抗微生物的作用，其藥效主要是通過調節免疫系統中免疫因子或免疫細胞的活性來實現。臨床試驗顯示，匹多莫德對預防和治療兒童反覆呼吸道感、尿道炎等安全有效；減少過敏性鼻炎和支氣管哮喘患者的感染次數。安全性好，不良反應小，無蓄積作用，長期使用耐受性好，是一個低毒高效免疫調節劑。
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