免疫認知史：導致疾病的機理

06-03

免疫是多細胞動物一項重要生存能力，人類對免疫的認識歷史漫長，但長時間沒有突破。人類史上一個典型的例子是中國宋代的人痘技術和歐洲的牛痘技術。

癌細胞群落之所以可以發育成熟壯大需要有一個重要的基礎措施，逃避宿主的免疫打擊。目前已知：癌細胞群落之所以可以形成在於其在局部微環境構建了一個免疫抑制或稱為免疫耐受的微環境。

當前針對癌症類疾病已經有2種治療方法效果顯著：一種是免疫檢查點調節劑（PD1/PDL-1/CTLA4），一種是安裝定製捕捉特定抗原的T細胞療法（CART-T）。這兩種療法一改以往免疫療法的極度不確定性，稱為人類深入理解抗腫瘤免疫的窗口。

20世紀以來, 免疫學研究取得了許多重大進展, 並為人類的生命與健康做出了巨大貢獻。本文整合有關資料, 簡要介紹諾貝爾生理或醫學獎中與免疫學有關獲獎者及其傑出成就：

1901年德國人貝林發明血清療法（主動免疫治療）

艾米爾·馮·貝林（Emil Von Behring）

德國細菌學家和免疫學家,因研製治療白喉、破傷風的血清療法, 獲得1901年諾貝爾生理學或醫學獎。貝林通過研究證實, 白喉和破傷風都是由各自病原體分泌的毒素引起, 還發現如果在實驗動物體內注射這類毒素,動物血清中就會產生一種可以中和毒素的物質。他將這類物質命名為「抗毒素」。據此, 他成功研製了白喉和破傷風的免疫血清, 將這種血清注射到動物和人體內後, 可獲得免疫力。貝林創造的血清療法挽救了無數人的生命,被譽為血清療法的創始人。

1905年德國人科赫因研究結核病成名，創立簡明的科赫原則，奠定了病原生物學的基礎。

羅伯特·科赫（Robert Koch）

德國細菌學家, 因對結核病的研究而獲得1905年諾貝爾生理學或醫學獎。科赫發現了結核桿菌及其傳染途徑,指出結核病患者是最主要的散布源, 並提出用結核菌素治療結核病。他還研究出避免結核桿菌死亡的傳代培養法, 為此後研製預防結核病的卡介苗創造了條件。

1908年德國人最先提出抗體免疫的原理與1984年傑尼的免疫理論呼應；俄國人發現吞噬細胞。

保羅·埃利希（Paul Ehrlich）和伊拉·伊里奇·梅契尼科夫（Ilya Ilyich Mechnikov）

埃利希是德國免疫學家, 早期從事生物染料的研究, 成果顯著。他發明了多種染色方法, 並通過對不同組織的染色,鑒定並新發現了多種細胞, 並將生物染料用於疾病的治療。從1890年起, 埃利希的研究重點轉向免疫學, 他對日後免疫學的發展做出的最大貢獻有兩個: 一是提出了體液免疫的「側鏈學說」, 認為一個產生抗體的細胞表面可以表達多種不同的側鏈（抗體分子）, 如果抗原與其中某種側鏈特異性結合,將誘導細胞合成更多的該種側鏈, 側鏈從細胞表面脫落即成為血清中的抗體; 二是合成了化學藥物砷凡納明（商品名也稱「606」）, 先後治癒了昏睡病和梅毒。他也因此被譽為化學療法的先驅。埃利希由於在免疫學方面的廣泛貢獻而獲得1908年諾貝爾生理學或醫學獎。

俄國科學家梅契尼科夫的主要貢獻是發現了吞噬細胞, 建立了細胞免疫的"吞噬學說", 認為機體中吞噬細胞吞噬異物和抗原是免疫的主要途徑, 他因此與埃利希共同獲得1908年諾貝爾生理學或醫學獎。但是埃利希的體液免疫理論和梅契尼科夫的細胞免疫理論都具有局限性和片面性, 而這兩大學派之爭也曾一度阻礙了免疫學的發展。

1913年法國人注意到過敏現象。

查爾斯·羅伯特·里歇（Charles Robert Richet）

法國生理學家和醫學家,因發現和研究過敏反應, 獲得1913年諾貝爾生理學或醫學獎。他通過反覆試驗, 認識到免疫不僅是對機體的保護作用, 也會使機體產生病理反應甚至死亡, 這種反應是機體對抗原性物質敏感性增強的結果,是免疫過度的表現。他把這種現象稱為「過敏」。里歇的研究突破了傳統觀念, 極大地推動了免疫學的發展。

1919年比利時人發現血液中的補體，沒有補體抗體不能發揮溶菌作用。

朱爾斯·博爾德特（Jules Bordet）

比利時細菌學家和免疫學家, 因對血清中免疫因子的研究,獲得1919年諾貝爾生理學或醫學獎。博爾德的主要貢獻是在血清中發現了被稱為"補體"的熱敏感素和補體結合性抗體; 證實抗原抗體複合物能吸附補體,抗體只有在補體存在下才發揮溶菌和溶細胞作用。他還發現了百日咳桿菌, 並成功製備了百日咳菌苗。博爾德特的研究奠定了體液免疫學和血清學的基礎。

1930年美國人發現血型，為安全輸血創造的基礎，也是抑制免疫的基礎。

卡爾·蘭德斯坦納（Karl Landsteiner）

美國醫學家, 因發現人類血型（即紅細胞表面抗原）,獲得1930年諾貝爾生理學或醫學獎。1901年, 蘭德斯坦納發現人類血液按紅細胞和血清中不同的抗原抗體可將血液分成A、B、C（後稱O）三型, 並推斷血型可以遺傳。隨後他還發現了半抗原和M、N等血液因子。蘭德斯坦納的成果不僅為安全輸血和治療新生兒溶血症提供了科學指導,還大大促進了免疫學、病理學、法醫學等學科的發展。

1945年英國人發現了細菌之間的免疫機制：抗生素後來被廣泛應用，包括抗腫瘤。

亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）、恩斯特·鮑里斯·錢恩（ErnstBoris Chain ）和霍華德·弗洛里（Howard Florey）

3人都為英國醫學家,因發現青黴素及其對多種傳染病的療效, 共同獲得1945年諾貝爾生理學或醫學獎。青黴素具有強大的殺菌作用, 對肺炎、腦膜炎、敗血症、淋病等許多疾病都有顯著療效。青黴素的發現和製取是科學史上的一項奇蹟,是二戰期間與雷達和原子彈並駕齊驅的三項重大發現之一。

1951年南非人研製黃熱病毒疫苗。

馬科斯·泰勒（Max Theiler）

南非病毒學家, 因對黃熱病及其預防方法的研究,獲得1951年諾貝爾生理學或醫學獎。泰勒以無畏的科學獻身精神在自己身上注射稀釋的病毒, 發現黃熱病病毒可以嚴重損害人的內臟和神經系統。他隨後用組織培養法在雞胚組織中成功研製出大量減毒疫苗,使非洲、美洲人民解除了黃熱病的威脅。

1952年美國人發現鏈黴素。

希爾曼·亞伯拉罕·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman）

美國微生物學家,他發現了鏈黴素, 對結核病的防治產生了巨大影響, 並促進了一系列抗生藥物的湧現, 他因此獲得1952年諾貝爾生理學或醫學獎。

1957年瑞士人發現抗過敏藥物。

達尼埃爾·博韋（Daniel Bovet）

瑞士裔的義大利藥理學家，他在肌肉鬆弛劑方面有進展並首次合成抗組胺藥物。博韋出生於瑞士的納沙泰爾。他是少數以世界語為第一語言的世界語母語者。達尼埃爾·博韋是一位瑞士裔的義大利藥理學家。1957年，他被授予諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰他在肌肉鬆弛方面的進展和首次合成抗組胺的成就。

1960年澳大利亞人研究免疫耐受（抑制免疫和抗癌免疫基礎）。

弗蘭克·麥克弗蘭·伯內特（Frank Macfarlane Burnet）和彼得·布賴恩·梅達沃（Peter Brian Medawar）

伯內特是澳大利亞病毒學家和免疫學家, 他提出了獲得性免疫耐受理論, 認為免疫系統對自身組織的"自我識別"發生在胚胎期的適宜階段,在此階段向胚胎注射外來抗原並不會產生排斥, 這是因為機體將外來抗原識別為自身成分, 表現出同樣的耐受性的結果。他還提出了抗體生成的理論, 即抗體在有效抗原從體內消失後很長時間內仍然繼續產生。1957年,伯內特提出了「獲得性免疫的克隆選擇學說」: 正常個體有一整套能與所有抗原決定簇起反應的淋巴細胞系,在胚胎期, 凡是能與自身抗原起反應的細胞系, 因接觸自身抗原而被抑制; 出生後, 未被抑制的細胞系與相應抗原接觸可以增殖並分化成抗體生成細胞; 而在胚胎期被抑制的細胞,經再次刺激後會激活, 導致自身免疫病（如移植排斥）的發生。伯內特的發現不僅解釋了臨床上移植排異反應的原因, 而且使免疫學衝出了抗感染的狹小範圍, 進入了機體識別「自我」與「非我」的現代免疫階段。

英國醫學家梅達沃通過試驗, 證明了伯內特學說的正確性, 兩人因發現了獲得性免疫耐受理論, 共同獲得1960年諾貝爾生理學或醫學獎。

1972年美國人研究發現抗體結構。

傑拉德·M·埃德爾曼（Gerald M.Edelman）和羅德尼·羅伯特·波特（Rodney Robert Porter）

前者是美國醫學家, 後者是英國免疫學家, 兩人因發現了抗體的化學結構而共同獲得1972年諾貝爾生理學或醫學獎。他們證實:抗體是由四條多肽鏈（兩條輕鏈和兩條重鏈）組成的「Y」形結構, 「Y」的每個分支由重鏈的上半部和輕鏈組成, 是抗原的結合部位; 「Y」的下半部分則由重鏈的下半部組成;多肽鏈間有二硫鍵相連。這是免疫學中的又一重大成就。

1977年一個柔弱的美國女子開發了一種微量物質檢測技術。

羅莎琳·耶洛（Rosalyn Yalow）

美國物理學家和醫學家, 因發明放射免疫分析法（RIA）而與分離、合成、鑒定下丘腦激素的吉爾曼和沙里共同獲得1977年諾貝爾生理學或醫學獎。耶洛夫人將放射性同位素示蹤技術與免疫學結合, 創立了放射免疫分析法（RIA）, 使得血液或其他液體中生物性和藥物性物質的微小濃度的測定極為靈敏、易行。

1980年美國人，一個從事科學的富商，曾任哈佛癌症研究所掌門，MHC/HLA。

巴努·貝納塞拉夫（Baruj Benacerraf）、吉羅格·D·斯奈爾（George D.Snell）和讓·多塞（Jean Dausset）

貝納塞拉夫是美國醫學家和免疫學家, 主要貢獻是在研究器官移植排斥現象時, 發現了MHC（主要組織相容性複合體）中的免疫應答基因（Ir）,指出免疫現象由此基因所控制, 將免疫學在遺傳學的基礎上推向了高潮。斯奈爾是美國免疫學家, 他通過對小鼠的組織移植實驗提出: 不同個體間組織的可移植性是由細胞表面的特定抗原決定的,即組織相容性抗原（也稱H抗原）, 由H基因控制。這種基因存在於某一染色體的有限區域, 這一區域被稱為主要組織相容性複合體（MHC）。多塞是法國免疫學家, 他發現了人類白細胞抗原（HLA）和決定這些抗原的基因HLA基因,即相當於小鼠的H基因; 還證實人類和其他許多動物都具有MHC。3人的研究為移植免疫學的確立奠定了基礎, 並共同獲得1980年諾貝爾生理學或醫學獎。

CD45分子在所有白細胞上都有表達，稱為白細胞共同抗原（leukocyte common antigen,LCA)。CD45由一類結構相似，分子量較大的跨膜蛋白組成，廣泛存在於白細胞表面，其胞漿區段具有蛋白質酪氨酸磷酸酶的作用，能使底物P56lck和P59fyn上酪氨酸脫磷酸而激活，在細胞的信息傳導中發揮重要作用，CD45是細胞膜上信號傳導的關鍵分子，在淋巴細胞的發育成熟，功能調節及信號傳遞中具有重要意義，CD45的分布可作為某些T細胞亞群的分類標誌。

根據T細胞表達的CD45分子的類別不同，可將人類T細胞分為CD45RA+初始T細胞和CD45RO+記憶T細胞。

CD45RO+記憶T細胞

1984年現代免疫學之父丹麥裔美國人傑尼提出抗體產生學說，比他諾貝爾獎更傳奇的是他青年時代的愛情及為愛情的獨身主義。德國人和丹麥人聯合開發了單克隆抗體技術。

尼爾斯·K·傑尼（Niels K.Jerne）、喬治·J·F·科勒（GeorgesJ.F.Kohler）和塞薩·米爾斯坦（Cesar Milstein）

傑尼是丹麥免疫學界偉大的理論家,他提出了三大理論: 抗體形成的自然選擇學說、抗體多樣性的發生學說、免疫系統的網路學說, 開創了免疫學的新紀元, 為現代免疫學的建立奠定了基礎, 傑尼也被譽為「現代免疫學之父」。科勒是德國免疫學家, 米爾斯坦是英國分子生物學家, 兩人的突出貢獻是用雜交瘤技術生成了單克隆抗體, 並闡明了單克隆抗體技術的原理。

喬治斯·克勒（Georg Kohler），1946年生於西德慕尼黑，在西德的弗萊堡大學攻讀生物學。後到英國醫學研究院生物學研究所的米爾斯坦研究室留學。同丹麥醫學家耶恩共同獲得了1984年諾貝爾生理學及醫學獎金。1976年至1984年在巴塞爾免疫研究所工作。1984年起在馬克斯.普朗克免疫學研究所從事研究工作，1986年起在弗萊堡大學擔任教授，1995年因肺炎逝世，享年48歲。

克勒和米爾斯坦研究出一種技術把鼠細胞和人細胞聚合，產生一種稱為「雜種瘤」的細胞，然後讓這種鼠細胞進行天性繁殖，也就是誘發產生大量抗感染的抗體。這項技術是「70年代生物醫學方面最重要的一項方法論進展」。他們從事的遺傳工程研究能導致對從癌到感冒等疾病的治療方法。他們從事免疫系統的研究和「發現生產單克隆抗體的原理」做出了卓越的貢獻。克勒是生理學及醫學獎獲得者中最年輕的一個，獲獎時年僅38歲。

1987年，日本人利根川進曾和傑尼一起工作，他是一個工作狂。

利根川進（Susumu Tonegawa）

日本分子生物學家, 因發現抗體多樣性生成的遺傳原理,獲得1987年諾貝爾生理學或醫學獎［1, 2, 6］。他認為抗體基因可以在染色體上隨機移動和組合, 從而產生種類繁多的抗體。利根川進的研究推翻了"生命體中遺傳基因之形成只是一種如同影印的複製品"的傳統觀念,從而將免疫學和分子生物學聯繫起來。

1990年美國人發現控制移植免疫的辦法。

約瑟夫·E·默里（Joseph E.Murray）和唐納·托馬斯（E.Donnall Thomas）

兩人都是美國醫學家。默里成功進行了雙胞胎腎移植手術, 還成功將剛死的人的腎移植到患者體內。為了解除移植物的抗宿主反應（GVH）,他首先指出輻射和細胞毒素藥物可以消除器官移植的排斥反應。默里因對腎移植的研究獲得

1990年諾貝爾生理學或醫學獎, 他的經驗為其他器官的移植開闢了道路。托馬斯成功完成了不同個體間的骨髓移植,指出靜脈注射的紅骨髓細胞可以使紅骨髓再生, 產生新的紅細胞。他還首次用抗腫瘤藥物氨甲葉酸來抑制移植物的抗宿主反應（GVH）。托馬斯的研究治癒了多種血液疾病。

1996年澳大利亞人和瑞士人合作發現MHC在T細胞抗感染效應中的作用。

彼得·C·杜赫提（Peter C.Doherty）和羅夫·M·辛克納吉（Rolf M.Zinkernagel）

前者是澳大利亞病毒學和免疫學家, 後者是瑞士免疫學家, 兩人因發現細胞的中介免疫保護特徵,共同獲得1996年諾貝爾生理學或醫學獎。他們首次證明: 細胞毒性T細胞對病毒感染細胞的識別受主要組織相容性複合體（MHC）的限制,只能識別與自身表達的MHC相同的細胞。他們還進一步證明了T細胞所受的這種限制不是遺傳決定的, 而是T細胞在胸腺內發育過程中陽性選擇的結果。這一成果奠定了現代分子免疫學的基礎,為許多疾病的治療提供了建設性理論。

2011年美國人發現樹突狀細胞及TLR。

布魯斯·巴特勒（Bruce A. Beutler）和朱爾斯·霍夫曼（Jules A. Hoffmann）因為在激活先天免疫方面的發現以及拉爾夫·斯坦曼（RalphM.Steinman）「發現樹狀細胞和它在適應性免疫中的作用」而共同獲得2011年諾貝爾生理學或醫學獎。Beutler是遺傳學系教授及主席，美國加利福尼亞州拉霍亞的斯克里普斯研究所，歐內斯特Beutler，他的父親，一個血液學家和醫學遺傳學家，也是Scripps教授和系主任。

從1980年起，朱爾斯·霍夫曼決定集中所有精力用於研究一種極微小的飛蟲，即一個世紀以來為世界各實驗室所熟悉的果蠅。霍夫曼發現，與人類相反，果蠅不需要疫苗，因為它具有先天性免疫功能。實際上，這種昆蟲是一個簡化了的生命系統，具備很多與哺乳動物相似的共同特點。在識別出果蠅防禦過程中的主要受體時，生物學家更新了對脊椎動物免疫系統的理解。

朱爾斯·霍夫曼同布魯斯·巴特勒和拉爾夫·斯坦曼在免疫學領域合作進行的研究，使人類發現了這一領域迄今為止還鮮為人知的受體，即TLR受體(Toll-like Receptors)。這一重大發現能更好地理解，機體在受到感染性疾病的入侵時（如哮喘、克羅恩病和類風濕性關節炎）迅即作出的防禦反應。

早在19世紀人們了解到微生物致病的概念後，就想到多細胞生物體中應該存在這樣的分子，它們能夠識別微生物特有的分子，從而識別入侵的微生物。早在100多年前，人們就開始尋找這樣的分子。德國著名細菌學家科赫的弟子理查德菲佛（Richard Pfeiffe）創造了」內毒素「一詞來稱呼革蘭氏陰性細菌中能夠造成動物發熱和休克的一種成分。後來人們發現這種物質是大多數革蘭氏陰性細菌產生的脂多糖（LPS）。人們又發現，另外一些分子，如細菌脂肽、鞭毛蛋白、非甲基化DNA等，能夠激發宿主的保護性應答，但是如果這樣的應答持續過久或者強度過大，就會造成傷害。於是人們從邏輯上推定機體中必定存在這樣的分子的受體，它們可以向機體發出存在感染的警報。然而時隔多年人們卻沒有找到這樣的受體。

1980年，Nusslein-Volhard等在研究果蠅胚胎髮育過程中發現有一個基因決定著果蠅的背腹側分化，將其命名為Toll基因。1988年，Hashimoto等人發現Toll基因編碼一種跨膜蛋白質，並闡明了Toll蛋白的結構。1991年，Gay等人發現，Toll蛋白在結構上與哺乳動物中一種天然免疫功能分子——白細胞介素1受體（IL-1R）具有同源性：二者的細胞質部分相似。這第一次提示了人們Toll可能和免疫有關。1994年，Nomura等人首先報道了人的Toll樣受體。然而當時Toll的免疫學功能沒有得到闡明，所以人們仍然認為Toll樣受體是和哺乳動物的發育有關的。不過，兩年之後的1996年，JulesA. Hoffmann和他的同事們發現Toll在果蠅對真菌感染的免疫中起著重要作用，從而確立了Toll的免疫學意義。翌年，Charles Janeway和Ruslan Medzhitov闡明了一種Toll樣受體（後來被命名為TLR4）能夠激活與適應性免疫有關的基因。Bruce A. Beutle隨後發現TLR4能夠探測LPS的存在。後來他們又發現，如果使小鼠中的TLR4突變而喪失功能，小鼠不會對LPS起反應。

Toll-like receptor表達在巨噬細胞、樹突狀細胞和上皮細胞表面，可識別多種類型的病原體相關分子模式（PAMPs）或損傷相關分子模式（DAMPs）。這類模式識別受體可與病原體PAMPs結合，並啟動細胞內信號傳導，導致效應分子表達和分泌的受體。

表達在巨噬細胞、樹突狀細胞和上皮細胞表面，可識別多種類型的病原體相關分子模式（PAMPs）或損傷相關分子模式（DAMPs）。這類模式識別受體可與病原體PAMPs結合，並啟動細胞內信號傳導，導致效應分子表達和分泌的受體。

TLR介導的信號傳導可導致固有免疫細胞活化，產生兩方面效應：

其一，表達和分泌多種稱之為促炎症細胞因子（proinflammatory cytokine），如腫瘤壞死因子（tumor necrosis facter，TNF-α），白細胞介素(IL)-12，IL-6等。這些細胞因子可誘導炎症發生，促進抗原提呈，促進T輔助細胞（Thelper cell，Th）發生Th1或Th2的格局變化；

其二，可誘導共刺激分子（co-stimulatory molecule）表達，啟動特異性免疫應答產生。

TLR如同天然免疫的眼睛，監視與識別各種不同的疾病相關分子模式（PAMP），是機體抵抗感染性疾病的第一道屏障。其中TLR4不但可識別外源的病原體，還可識別內源性物質及降解物。

●TLR1的主要配體為分歧桿菌，細菌中的脂蛋白和三醯脂質肽。

● TLR4可以識別革蘭氏陰性菌脂多糖(LPS)，還可識別宿主壞死細胞釋放的熱休克蛋白(heat-shockproteins，HSP)，體內類肝素硫酸鹽和透明質酸鹽降解的多糖部分以及局部的內源性酶的級聯活化反應也可激活TLR4。

● TLR2的配體較TLR4的廣泛，包括脂蛋白，脂多肽，脂壁酸(LTA) 阿拉伯甘聚糖(LAM)及酵母多糖等。

● TLR5可以識別鞭毛蛋白，鞭毛蛋白是目前發現的TLR5的惟一配體。具有鞭毛蛋白的L型細菌、銅綠假單胞菌、枯草芽孢桿菌和鼠傷寒沙門菌等可被TLR5識別。

● TLR3特異識別病毒複製的中間產物ds-RNA，從而激活NF-кB和干擾素IFN-β前體。Doyle S E等證實，抗TLR3單克隆抗體能抑製成纖維細胞IFN-β的產生。Christopher A等證實TLR3還具有調控鼻病毒對人支氣管細胞感染的能力，這也說明了TLR3在宿主抵抗活病毒中發揮重要的作用。

● TLR7識別咪喹啉家族低分子量的咪唑莫特、R-848和R-847等。

TLR7、TLR8和TLR9高度同源，與其他TLR不同，它們在細胞內涵體中起作用，吞噬和包膜溶解後結合它們的配體，可識別微生物的核酸。

● TLR9識別細菌的CpG-DNA，激活B細胞和APC的免疫刺激特性。

另外，TLR對配體的識別，不同類型的TLRs可以組合，從而識別不同的PMAPs，如TLR1與TLR6可以協同TLR2對不同的PMAPs分子進行組合識別；TLR7可能同TLR9組合來介導CpG激活免疫細胞。其中TLR4/TLR4和TLR9/TLR9是以同源二聚體的形式進行；而TLR2/TLR4、TLR2/TLR6和TLR7/TLR8為異源二聚體，還有的二聚體中有一個亞單位尚未確定，如TLR3/TLR、TLR5/TLR。首先，Toll樣受體在獲得性免疫中的具有識別作用。機體最強的抗原呈遞細胞——樹突細胞可表達TLR。藉助TLR識別LPS、GpG-DNA、肽聚糖、脂蛋白以及分支杆菌的細胞壁成分等具有PAMP的分子，樹突細胞被活化而成熟，提供獲得性免疫的共刺激信號。因此TLR是微生物成分引起樹突細胞活化的橋樑。

病原微生物表面存在一些人體宿主所沒有的，但可為許多相關微生物所共享，結構恆定且進化保守的分子結構，稱為病原體相關分子模式（pathogen-associated molecula pathogen-associated molecular patterns, PAMP r patterns, PAMP）,固有免疫識別的PAMP，往往是病原體賴以生存，因而變化較少的主要部分，如病毒的雙鏈RNA和細菌的脂多糖，對此，病原體很難產生突變而逃脫固有免疫的作用。PAMP主要包括兩類

①以糖類和脂類為主的細菌胞壁成分。如脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露糖、類脂、脂阿拉伯甘露聚糖、脂蛋白和鞭毛素等。其中最為常見且具有代表性的是：革蘭陰性菌產生的脂多糖(1iposachride，LPS)；革蘭陽性菌產生的肽聚糖(proteoglycan)；分枝桿菌產生的糖脂(glicolipid)和酵母菌產生的甘露糖。

②病毒產物及細菌胞核成分，如非甲基化寡核苷酸CpGDNA、單鏈RNA、雙鏈RNA。需要指出的是，上述PAMP可以表達在病原體表面或遊離於免疫細胞之外，也可以出現在免疫細胞的胞質溶膠，以及溶膠中各種攜帶病原體的胞內區室(intracellularcompartment)，如內體和吞噬溶酶體。

2016年日本人發現細胞自噬：一種和包括癌症在內諸多疾病有關的現象。

大隅良典（Yoshinori Ohsumi），1945年2月9日出生於日本福岡縣福岡市。日本分子細胞生物學家，日本東京大學理學博士。現任日本東京工業大學前沿研究中心特聘教授與榮譽教授。

2012年被授予京都獎基礎科學獎。在2013年與2015年先後獲得湯森路透引文桂冠獎和蓋爾德納國際獎。2016年，因「在細胞自噬機制方面的發現」而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。