2017版癌症疼痛診療上海專家共識發布！

《癌症疼痛診療上海專家共識(2017年版)》發佈於2017年第27卷第4期的《中國癌症雜誌》，本文就該專家共識重要內容進行了節選。

《癌症疼痛診療上海專家共識(2017年版)》截圖

癌痛的及早治療原則

癌症疼痛應當採用綜合治療的原則，根據患者的病情和身體狀況，有效應用止痛治療手段，持續、有效地消除疼痛，預防和控制藥物的不良反應，降低疼痛及治療帶來的心理負擔，以期最大限度地提高患者生活質量，延長生存時間。

癌痛的干預要趁早。Zimmermann等的前瞻性隨機對照研究顯示，晚期惡性腫瘤患者的姑息治療，包括對癌痛的治療，越早開始，患者生存獲益越大。歐洲的一項大型Ⅲ期隨機臨床研究比較了早期積極姑息治療和常規治療晚期腫瘤相關疼痛，結果顯示，早期積極姑息治療組能顯著降低嚴重疼痛的發生率，但也相應增加了強阿片類藥物的使用劑量，早期積極的鎮痛治療可阻止癌痛演變為難治性神經病理性疼痛，有助於提高患者的生活質量。因此癌痛患者在排除禁忌證後，應及早開始接受鎮痛治療。

藥物治療新進展

癌痛藥物根據鎮痛的強度分為3大類，這個3階梯分類法仍是癌痛藥物治療的基礎。常用的癌痛治療的藥物又分為非阿片類藥物、阿片類藥物及輔助鎮痛藥物。兩種非甾體藥物聯合應用，由於不僅不增加療效，而且可能增加不良反應，故不主張聯合使用。當非甾體藥物用藥劑量達到一定水平後，增加用藥劑量並不能增強其止痛效果，但藥物引起的不良反應將明顯增加。因此，規定日限制劑量：布洛芬為2400mg/d，塞來昔布為400mg/d，對乙醯氨基酚為2000mg/d。如果需要長期使用或日用劑量已達到限制性用量時，應考慮更換為阿片類藥物；在聯合用藥的情況下，則只增加阿片類藥物用藥劑量。對乙醯氨基酚及其復方製劑有肝臟毒性，臨床使用須關注。

阿片類藥物是中度和重度癌痛治療的基礎用藥，長期使用阿片類藥物時，首選口服給葯途徑，有明確不宜口服指征的患者也可考慮其他給葯途徑(包括靜脈、皮下、直腸及經皮給葯等)。另外應按時用藥，即按規定時間間隔規律性給予止痛藥。按時給葯有助於維持穩定、有效的血葯濃度。

即釋阿片類藥物用於滴定和出現爆發痛，緩釋阿片類藥物用於維持治療。目前，臨床上常用於癌痛治療的短效阿片類藥物有嗎啡、羥考酮和復方羥考酮的即釋製劑；緩釋阿片類藥物為嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片和芬太尼透皮貼劑等。有研究表明，不同的緩釋強阿片類藥物之間的鎮痛療效相近，差異無統計學意義，但同時也指出這方面的臨床試驗非常有限，並且研究方法也存在缺陷。如起始使用即釋阿片類藥物進行滴定的癌痛患者，24 h後即可轉換為等效劑量的口服緩釋阿片類藥物。在緩釋強阿片類藥物作為背景用藥(background analgesia)時，爆發痛的處理應使用純阿片受體激動劑，不推薦使用復方製劑、強痛定和杜冷丁等。

曲馬多的使用注意事項：①增加癲癇發作的風險，對於具有正常肝和腎功能的成年人，建議最大日劑量為400 mg(每天4次)，對於老年人(大於等於75歲)及那些有肝和(或)腎功能障礙者，推薦較低的每日劑量以降低癲癇發作的風險；②極量的療效也次於強阿片類藥物，即使在100 mg的最大劑量下每天4次，曲馬多的療效也低於其他阿片類鎮痛葯，如嗎啡；③ 增加5-羥色胺綜合征的風險。NCCN《成人癌痛臨床指南(2016年第2版)》指出，曲馬多是弱的μ-阿片受體激動劑，具有一些去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取抑制的功能，用於輕度至中度疼痛。因此，臨床使用曲馬多時應關注5-羥色胺綜合征，尤其是同時使用其他5-羥色胺或單胺氧化酶抑製劑樣藥物(如三環類抗抑鬱葯和選擇性5-羥色胺再吸收抑製劑)的患者。阿片類藥物如芬太尼、哌替啶、美沙酮、右美沙芬、羥可酮及氫可酮也有引起5-羥色胺綜合征的風險。

低劑量強阿片類藥物可作為弱阿片類的替代藥物。2012年歐洲姑息治療學會(European Association for Palliative Care，EAPC)發布的《歐洲癌痛阿片類藥物鎮痛指南》指出，可考慮低劑量強阿片類藥物替代可待因或曲馬多(表1)。2012年，有研究者基於24年的臨床治療經驗質疑三階梯治療原則的有效性。同年，ESMO發布的《癌症疼痛指南(2012年版)》指出，可以考慮低劑量強阿片藥物聯合非阿片類鎮痛葯作為弱阿片類藥物的替代藥物。更新這條規範的理由包括：①弱阿片藥物的鎮痛效能無顯著優勢，且容易在30~40d後出現耐葯，需要更換為強阿片類藥物；②弱阿片藥物的劑量存在天花板效應，即一定的劑量後，增量不能增效，也制約了臨床應用；③最近一項Ⅲ期隨機研究比較了低劑量嗎啡和弱阿片類藥物治療中度癌痛的效果，結果顯示，鎮痛治療7 d後NRS評分下降20%及以上的比例，低劑量嗎啡組為88.2%，弱阿片類藥物組為57.7%，差異有顯著統計學意義(P<0.001)。該研究結果證實，低劑量強阿片類可替代弱阿片類治療中度癌痛，這也為低劑量三階梯強阿片類藥物替代二階梯弱阿片類藥物提供有力的結>

強阿片類藥物的使用更新

阿片類藥物的劑量滴定

根據EAPC發布的基於循證醫學 證據的《歐洲癌痛阿片類藥物鎮痛指 南》， 嗎啡、羥考酮與氫嗎啡酮的 短效和長效製劑均可用於滴定。既往的 規範推薦了短效製劑的滴定方法。劉勇 等進行的Meta分析比較了羥考酮緩釋片與嗎啡即釋片用於中重度癌痛患者滴定的療效和 安全性，結果顯示，使用羥考酮緩釋片進行滴定，1、4和24h疼痛緩解率均顯著優於嗎啡即釋片；滴定周期和鎮痛起效時間較嗎啡即釋片顯著縮短；便秘、噁心嘔吐的不良反應發生率 顯著低於嗎啡即釋片；其他不良反應發生率差 異無統計學意義。但目前國內對於應用緩釋葯 物為背景進行滴定的具體方法尚未統一。張力和梁軍根據臨床經驗，結合癌痛患 者的特點，分別制訂了以鹽酸羥考酮緩釋片為背景的滴定方案，詳細方案見附錄2和3。臨 床上可以根據疼痛的程度、阿片類藥物既往的 使用情況和疼痛評估的頻率等選擇適宜的滴定方案。

阿片類藥物的選擇

在選擇強阿片類藥物起始劑量時，應區分阿片類藥物不耐受患者和阿片類藥物耐受患 者；不推薦貼劑用於阿片類藥物不耐受的患 者。關於芬太尼透皮貼劑的使用，NCCN《成人癌痛臨床指南(2016年第2版)》指出，應 避免芬太尼貼劑使用的部位和周邊暴露在熱源下，因為溫度升高使芬太尼釋放加速，會導致劑量過量，出現嚴重不良反應。另外，芬太尼貼劑不能剪開或刺破。

阿片類藥物的維持治療和停葯

在維持治療過程中一般使用緩釋阿片類藥物的短效劑型進行解救治療，為日劑量的 10%~20%。如需減少或停用阿片類藥物，則採用逐漸減量法，日劑量每天減少10%~25%，同時嚴密觀察阿片類藥物減少所致戒斷癥狀，如無特殊癥狀可以繼續按阿片類藥物日劑量的 10%~25%減少。隨著阿片類藥物日劑量的減少，遞減的百分比梯度建議減小，遞減的頻率減慢，以免阿片類藥物戒斷癥狀的出現。直到日劑量相當於30 mg口服嗎啡的藥量，繼續服用 2天後即可停葯。

阿片類藥物之間的劑量換算

阿片類藥物之間的劑量換算可參照換算系 數表(表2)。換用另一種阿片類藥物時，仍需 要仔細觀察病情，並個體化滴定用藥劑量。下列一些經驗供參考，所有的非甾體類抗炎葯的每日最大劑量，大約可換算為5~10mg口服嗎啡；復方製劑理論上不能直接轉換，需要 重新滴定。

阿片類藥物不良反應的處理

便秘是最常見和最棘手的不良反應，如果便秘持續存在，應重新評估便秘的原因和嚴重 程度，排除腸梗阻和高鈣血症，並評估其他有可能引起便秘藥物(如5-HT3受體拮抗劑)的影 響。如果緩瀉劑無效，推薦使用甲基納曲酮；其他的二線治療藥物包括魯比前列酮和納洛西 酮(美國食品和藥物管理局批准用於阿片類藥物 誘發性便秘)，以及利那洛肽(美國食品和藥物管 理局批准用於特發性便秘)。

不推薦兩種阿片類藥物聯用治療癌痛

理論上，當使用一種阿片類藥物治療疼痛 控制不佳時，同時加用脂溶性、代謝途徑、受 體激動、拮抗強度或受體親和度等方面不同的另一種阿片類藥物可能會獲益。但阿片類藥物 的聯用仍缺乏有力的循證醫學證據，且兩種阿片類藥物聯用對於患有晚期癌症合併心臟 衰竭、肥胖及嚴重哮喘等疾病的患者，可能會 增加不良反應發生的風險。對於居家的癌 痛患者，處方兩種阿片類藥物可能會給他們 帶來劑量調整困難、不良反應來源難以判斷的 問題。NCCN《成人癌痛臨床指南(2016年第2 版)》指出，在疼痛控制過程中，儘可能使用同一種阿片類藥物(無論是短效還是緩釋劑型)；EAPC發布的《歐洲癌痛阿片類藥物鎮痛指 南》中也提及，由於證據不足，阿片類藥物聯用在指南中不作推薦。

神經病理性疼痛與輔助鎮痛藥物

神經病理性疼痛可能是急性診斷和(或)干預手段直接損傷神經的結果，慢性神經病理性疼 痛是由治療手段(如化療)和(或)腫瘤本身所致， 因此對神經病理性疼痛的認識非常重要，需要 採用不同的策略才能使其有效的緩解。非甾體類抗炎葯及對乙醯氨基酚對神經病理性疼 痛療效十分有限。弱阿片類藥物中曲馬多因具有雙相鎮痛作用，所以具有一定的療效。強阿 片類藥物是治療神經病理性疼痛基本藥物。現在常用的強阿片類藥物如嗎啡、芬太尼和羥考 酮主要作用於u受體，而美沙酮同時也作用於天門冬氨酸受體，可用於二線治療，但個體差異較大，應謹慎使用。

輔助鎮痛藥物是指能減少阿片類不良反應或增加阿片類藥物的鎮痛療效的藥物，常用於 輔助治療神經病理性疼痛、骨痛和內臟痛。輔助用藥的種類選擇及劑量調整，需要個體化對待。輔助鎮痛藥物的療效在4~8d內顯現。輔助用藥從低劑量起始，1周內觀察療效，如果無效，在不增加不良反應的前提下增加劑量或更 換藥物。常用的輔助藥物包括抗驚厥類葯 物(加巴噴丁、普瑞巴林)、抗抑鬱類藥物、糖皮質激素、雙膦酸鹽和局部麻醉藥等(表3)。

抗驚厥類藥物用於神經損傷所致的撕裂痛、放電樣疼痛及燒灼痛，常用的藥物包括加 巴噴丁和普瑞巴林。有研究顯示，在阿片類葯 物單葯或弱阿片類藥物丙咪嗪方案的基礎上， 聯合小劑量加巴噴丁(每12h 200mg)能提高對 神經性疼痛的控制率。普瑞巴林的使用應逐漸增加劑量，注意該葯會增強患者的自殺理念和自殺企圖。在嗎啡的基礎上，聯合普瑞巴林對神經病理性疼痛的緩解率優於阿米替林和加巴噴丁。最近的隨機對照研究顯示，普瑞巴林單葯治療神經病理性疼痛優於芬太尼。

抗抑鬱藥物包括選擇性5-羥色胺再攝取抑 製劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑製劑及三環抗抑鬱藥物(阿米替林)，用於中樞性或外周神經損傷所致的麻木樣痛、灼痛，也可改善心情和睡眠，如阿米替林、度洛西汀及文拉法辛等。阿米替林和加巴噴丁聯合曲馬多治療神經病理性疼痛的療效相近。對於普瑞巴林無效或不能耐受的神經病理性疼痛患者，度洛西丁仍可有效緩解疼痛，部分患者的睡眠 問題和輕度頭痛得到緩解。度洛西汀和文法拉辛可用於化療藥物所致的外周神經毒性。一項安慰劑對照的Ⅲ期隨機雙盲研究顯示，對奧沙利鉑或紫杉醇化療所致的外周神經病變疼痛，度洛西汀30mg/d連續5周能使79%的患者 疼痛得到有效緩解，安慰劑組為38%。另有Ⅲ期臨床研究顯示，對於奧沙利鉑引起的外周神經病變疼痛，文拉法辛和安慰劑的疼痛完全緩解率分別為31.3%和5.3%(P=0.03)。一項對奧沙利鉑或紫杉醇化療所致外周神經病變疼痛的病例對照研究顯示，文拉法辛和對照組的 75%癥狀緩解率分別為45.2%和0。

糖皮質類固醇具有抗炎作用，因此廣泛應用於癌痛的治療中。Meta分析顯示，糖皮質激素(地塞米松)有助於在短時間內迅速緩解疼痛， 但由於缺乏高質量的臨床證據支持，在癌痛中的價值尚未明確，具體起始劑量、治療時間也未明確。地塞米松因較少的鹽皮質激素作用得到廣泛應用，這類藥物半衰期長，可以每天給葯1次，對於神經病理性疼痛，推薦劑量 4~8 mg/d；對於脊髓壓迫綜合征，推薦劑量16~32 mg/d。考慮糖皮質激素的中樞興奮作用 和預防夜間失眠，且類固醇激素的釋放高峰在早晨，故優選在早晨給葯。它可作為聯合用藥 的一部分用於神經或骨受侵犯時疼痛危象的急診處理。長期使用應關注其不良反應。

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