腫瘤患者特殊醫學用途配方食品應用專家共識
李增寧,陳偉,齊玉梅,胡雯,楊道科,沈衛,葛聲,周春凌,楊雪鋒,張片紅,賴建強,焦廣宇,胡懷東,高淑清,申林,張勇勝,胡小翠,周莉,周嵐,趙長海,賈潤平,馮穎,吳靜,辛寶,劉曉軍,李莉,施萬英,朱宏,楊勤兵,鄭錦鋒,韓磊,夏羽菡,劉慶春,方玉,胡環宇,駱彬,李薇,王昆華,陳子華,林源,繆明永,許紅霞,崔久嵬,路潛,郭增清,陳媛媛,李濤,劉波,李蘇宜,李勇,江波,張彩霞,庄則豪,呂全軍,巴一,陳公琰,孫明曉,吳健雄,秦寶麗,汪志明,馬東,楊柳青,王曉琳,曲芊諾,牛犁天,賈雲鶴,曹偉新,石漢平
中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會
中國醫師協會營養醫師專業委員會
世界華人醫師協會臨床營養醫師協會
中國醫師協會放射腫瘤治療醫師分會
中國老年學學會老年營養與食品專業委員會
中國醫療保健國際交流促進會營養與代謝管理專業委員會
中國中西醫結合學會營養學專業委員會
1 背景
2013年中國腫瘤登記年報顯示,全國新發腫瘤病例312萬,死亡腫瘤病例270萬,相當於每小時有356人被診斷為腫瘤、308人死於腫瘤;2015年中國腫瘤登記年報顯示,全國共有新發腫瘤病例429萬,死亡腫瘤病例281萬,相當於每小時有490人被診斷為腫瘤、321人死於腫瘤【1】。比較2013、2015年報數據發現,我國腫瘤發病率及死亡率均在升高。WHO預計未來20年,全世界新發腫瘤病例會增加70%,有近一半出現在亞洲,其中大部分在中國,中國新增腫瘤病例高居全球第一位,全世界24%的腫瘤死亡患者在中國。腫瘤已經成為我國名副其實的常見疾病,並成為我國居民第一死亡原因。
腫瘤患者營養不良和惡液質發生率極高。中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會《常見惡性腫瘤營養狀況與臨床結局相關性研究,INSCOC》發現:我國67%住院腫瘤患者存在中、重度營養不良。腫瘤一旦發生,不僅腫瘤細胞本身代謝異常,腫瘤宿主也會發生相應的代謝變化。這些變化涉及代謝的各個方面和不同環節,主要表現為能量消耗增加,糖異生、糖酵解增強,脂肪動員和氧化加速,蛋白質合成減少、分解增多,分解代謝與合成代謝失衡,嚴重時發生惡液質。腫瘤細胞產生的代謝因子如脂肪動員因子(LMF)、蛋白質水解誘導因子(PIF),以及腫瘤誘導宿主免疫細胞產生的細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素1(IL-1)等,是介導代謝異常、引發惡液質的主要因素。在腫瘤的不同階段,患者體重丟失和營養不良的發生率高達31%~87%,20%的腫瘤患者直接死於營養不良。
營養不良不僅導致患者治療耐受力下降、治療效果下降、生活質量下降、生存時間縮短、併發症增加,而且給患者家庭、單位、國家帶來了巨大的社會經濟負擔。英國每年營養不良花費高達73億英鎊,約佔全國總醫療費用10%【2】。我國腫瘤治療耗費巨大,按可比價格我國腫瘤患者實際全部花費高於美國腫瘤患者,但是5年生存率(30.9%)不及美國的一半(70%)。其原因是多方面的,其中重視藥物治療、忽視營養療法是一個重要原因。我國在腫瘤治療方面與發達國家的差距不是手術、不是放化療、更不是靶向治療或生物治療,而是以營養為主的支持療法。因此,必須將腫瘤營養提高到腫瘤治療的戰略層面,大力研究規範化腫瘤營養診療。
特殊醫學用途配方食品(FSMP)是為了滿足進食受限、消化吸收障礙、代謝紊亂或特定疾病狀態人群對營養素或膳食的特殊需要,專門加工配置而成的一類配方食品。該類食品必須在醫生或臨床營養師指導下使用,對於維持、保障疾病狀態人群生理功能、身體康復具有重要作用。美國4千萬住院患者研究發現,與未口服特殊醫學用途配方食品患者相比,口服特殊醫學用途配方食品的患者縮短了21%住院時間,節省了22%住院費用【3】。口服特殊醫學用途配方食品能夠顯著改善腫瘤患者的體重丟失並減少併發症,增加腫瘤患者營養攝入並改善生活質量。
2 特殊醫學用途配方食品適應腫瘤患者的證據及指南
鑒於營養不良在腫瘤患者中的普遍性,以及營養不量所產生的嚴重後果,營養療法應該成為腫瘤治療的基礎措施與常規手段,成為與手術、放療、化療並重的第四療法,用於腫瘤患者的全程治療。營養療法方案應根據患者的營養狀況、腫瘤類型、腫瘤位置以及藥物治療而個體化、精準化。既要保證腫瘤患者營養平衡,維護患者正常生理功能,又要選擇性飢餓腫瘤細胞,抑制或減緩腫瘤進展。美國腸外腸內營養學會、歐洲腸外腸內營養學會、中華醫學會腸外腸內營養學分會及中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會等權威機構均強調了營養療法在腫瘤患者綜合治療中的重要性,並推出本學會的腫瘤營養療法應用指南【4】。
2.1 無證據表明營養療法會促進腫瘤生長:雖然理論上營養療法可能促進腫瘤生長,但多年來的臨床實踐沒有證據顯示營養療法促進了腫瘤生長。雖然目前沒有明確證據表明預防性使用營養療法可以延長腫瘤患者的生存時間,但有證據表明,對營養不良的腫瘤患者積極地開展營養療法,可以減少併發症,改善生活質量,節省醫療費用,延長生存時間【5】。
2.2 營養良好的圍手術期腫瘤患者不需要常規使用營養療法:無論腸外或腸內營養都沒有顯示出比標準口服進食更明顯的優越性。但對於中度或重度營養不良的手術患者,術前進行7~14天的營養療法是有益的,但需要權衡營養療法與延遲手術之間的利弊【6,7】。
2.3 營養療法不應作為營養良好患者進行化療時的常規輔助手段:對於已經發生營養不良、長期不能進食或營養吸收障礙的患者,進行積極抗癌治療時應適時給予營養療法。
2.4 終末期腫瘤患者中:通常較少使用營養療法。只有少數患者可能獲益,如:預期生存超過40~60天、KPS評分大於50分、沒有嚴重器官功能障礙。但需要與家屬和患者進行充分溝通與配合。
3 特殊醫學用途配方食品營養療法適應證
雖然在腫瘤患者的手術、放療、化療等治療過程中並不需要常規推薦營養療法,但各國指南均明確強調在進行積極的抗腫瘤治療的患者中,如果存在營養不良或有嚴重營養不良風險時,營養療法是必需的和正確的。營養篩查和營養評估有助於及時、早期發現營養不良或營養風險。目前臨床上對腫瘤患者進行營養不良篩查或評估的量表有很多,如PG-SGA、SGA、NRS2002、MUST、MST等,其中PG-SGA是腫瘤患者特異性營養評估工具,得到美國營養師協會(ADA)即美國營養與飲食學會(A.N.D.)等單位的首選推薦,中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會2.3萬腫瘤患者的臨床應用證實了PG-SGA在中國腫瘤患者的有效性和可行性,PG-SGA≥4分就認為存在營養不良。病情複雜的患者還可以通過病史詢問、體格體能檢查、實驗室檢查、器械檢查如人體成分分析等綜合判斷營養不良及其嚴重程度。
嚴重營養不良(體重丟失≥20%、或經口攝食不足需要量60%達一周以上、或PG-SGA≥9分)的非終末期患者是營養療法的絕對適應證;而輕、中度營養不良或放化療患者出現3~4級不良反應患者是營養療法的相對指征,是否實施營養療法,主要取決於抗腫瘤治療對機體可能產生的影響;存在營養風險並接受放療、化療及手術等任何可能加重營養風險的患者應該進行營養療法;因胃腸道功能障礙或其他代謝、藥物、放療等不良反應預期攝入不足超過一周者應給予營養療法;僅存在營養風險、輕/中度營養不良而無進一步抗腫瘤治療的患者,只需要制定營養療法計劃或提供飲食指導。
營養療法應該遵循階梯原則【8】,最先選擇營養教育/飲食指導,對於即便強化飲食指導也無法經口攝入足夠營養時,鼓勵口服營養補充(ONS);口服不足或不能時,用管飼補充或替代;管飼仍然不能滿足營養需求時,應加用腸外營養,以補充腸內營養的不足;完全不能腸內營養時,用全靜脈營養。由於腫瘤患者經常面臨經口攝入飲食不足的情況,ONS是腫瘤患者的首選人工營養方式,每日ONS不少於400~600kcal【8】。
4 腫瘤特異性特殊醫學用途配方食品的配方制定與選擇
由於腫瘤本身和抗腫瘤治療的影響,導致或加重了腫瘤患者的營養不良,臨床表現為體重丟失、厭食、骨骼肌丟失、無力、疲乏、貧血以及低蛋白質血症等。在設計腫瘤患者特異性特殊醫學用途配方食品時,首先要考慮適合腫瘤患者代謝特點,調節腫瘤細胞的異常代謝,恢復宿主的正常代謝,靶向或精準進行營養干預,改善機體的營養狀況,抑制腫瘤細胞的生長。
4.1 充足能量:某些腫瘤,特別是肺、胰腺、肝臟及卵巢腫瘤患者體重丟失前,靜息能量消耗(REE)升高,而且腫瘤患者常常難以充分利用微量及宏量營養素。為改善營養不良腫瘤患者的營養狀況,一個主要目標是增加能量和蛋白質的攝入。高能量密度配方可減少攝入容量,從而保證較好的依從性。
4.2 優質蛋白質:為補償糖異生和骨骼肌水解的增加,為蛋白質合成提供原料,建議腫瘤患者提高蛋白質的攝入,推薦其蛋白質攝入量為1.2~2.0g/kg/d【9】。
4.3 調整脂肪、碳水化合物的供能比例:腫瘤細胞主要通過葡萄糖來滿足能量需求,而對脂肪酸和酮體的利用率很低。基於這樣的原理,為適應腫瘤患者的代謝改變,可以調整脂肪和碳水化合物的供能比。BozettiF等報告:脂肪供能30%~50%的營養方案是可以接受的。適當高脂飲食可維持體重及細胞質量【9】。胃腸道腫瘤化療患者的研究顯示【10】,接受常規飲食的患者體重減輕,而接受適當高脂飲食、尤其以單不飽和脂肪酸為主要能源的患者,在整個研究過程中其體重增加且身體細胞質量維持穩定。
4.4 ω-3脂肪酸:ω-3脂肪酸包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)【11-13】可能會影響很多惡液質的調節遞質,能夠抑制某些腫瘤的生長,阻止腫瘤患者惡液質進程,減緩體重丟失並增加瘦體重,改善生活質量。此外,ω-3脂肪酸還可以改善不同腫瘤治療方案的療效和毒性,調節腫瘤細胞對化療藥物的反應。一項針對25例乳腺癌轉移患者的開放標記單組研究結果顯示DHA的服用耐受性良好,腫瘤對化療的敏感性提高【14】。
4.5 足量的抗氧化劑:對於腫瘤患者,微量營養素、尤其是抗氧化劑的補充非常重要,其作用是多方面的:改善腫瘤相關厭食、減少治療相關不良反應、提高治療效果及生活質量、預防腫瘤複發。因此,在腫瘤治療前、中、後階段使用高達1~3倍每日推薦攝入量的充足抗氧化劑(如維生素C、維生素E和硒等)。
4.6 補充膳食纖維:由於放化療對腸道功能的影響,腫瘤患者使用含有膳食纖維的腫瘤特定全營養配方可以獲益。
4.7 免疫營養素:面對嚴重營養不良和明顯惡液質時,為了防止患者進一步衰弱惡化,營養療法至關重要【15】。但是,在全身性炎症存在時,機體很難實現蛋白質合成,標準營養方案也不能扭轉代謝異常或滿足機體需要,因此,腫瘤營養新策略也要針對參與腫瘤惡液質過程的介質。
添加具有免疫調節作用的營養素如精氨酸、谷氨醯胺、核苷酸、亮氨酸等,能夠改善腫瘤患者的營養狀況,減緩低重丟失,增加瘦體重,減少感染髮生率,改善腸道功能,縮短住院時間,改善生活質量,節約治療費用,具有較高的成本-效益優勢【16-24】。精氨酸在人體內能夠抑制腫瘤細胞的生長,在腫瘤患者的營養療法時可適量添加;臨床研究表明,0.5g/100kcal精氨酸即能起到增強患者免疫功能,減少術後感染的作用【25】。谷氨醯胺是合成核酸、類脂和其他氨基酸的前體,研究顯示【26】,每天使用4包(每包662mg)谷氨醯胺即可提高腫瘤患者機體免疫功能,降低感染風險,縮短住院時間,有利於患者恢復。核苷酸在抗腫瘤治療中普遍應用【27】。亮氨酸則能夠促進肌肉合成,緩解腫瘤患者瘦體重的丟失【28】,WHO/FAO推薦每天膳食中攝取的亮氨酸應為39mg/d【25】。
5 不同條件下腫瘤患者的特殊醫學用途配方食品營養療法
5.1 非終末期手術患者
5.1.1 腫瘤患者圍手術期營養療法的適應證可參照非腫瘤患者圍手術期的營養療法。營養療法不是接受外科大手術治療的腫瘤患者的常規措施。
5.1.2 中度營養不良計劃實施大手術患者、重度營養不良患者建議在手術前接受營養療法1~2周,即使手術延遲也是值得的。預期術後7天以上仍然無法通過正常飲食滿足營養需求的患者,以及經口進食不能滿足60%需要量一周以上的患者,應給予術後營養療法【29】。
5.1.3 開腹大手術患者,無論其營養狀況如何,均推薦手術前使用免疫營養5~7天,並持續到手術後7天或患者經口攝食>60%需要量時為止。免疫增強型腸內營養應同時包含ω-3脂肪酸、精氨酸、核苷酸、支鏈氨基酸(BCAA)及谷氨醯胺5類底物,單獨添加以上5類營養物中的任一種或兩種的作用,需要進一步研究。
5.1.4 任何情況下,只要腸內途徑可用,應優先使用腸內營養【30】。手術後應儘早(24小時內)開始腸內營養。
5.2 非終末期放、化療患者
5.2.1 放/化療及聯合放/化療患者不常規推薦營養療法,因為常規營養療法對放/化療治療效果及不良反應均無任何影響。
5.2.2 放/化療伴有明顯不良反應的患者,如果已有明顯營養不良則應在放、化療的同時進行營養療法;放療或化療嚴重影響攝食並預期持續時間大於1周,而放、化療不能中止,或即使中止後在較長時間仍然不能恢復足夠飲食者,應給予營養療法。
5.2.3 腫瘤放療和(或)化療致攝入減少以及體重下降時,強化營養教育/飲食指導可使大多數患者攝入量增多、體重增加,腸內營養可以改善患者營養狀況。頭頸部腫瘤、吞咽困難、黏膜炎患者管飼比口服更有效【29】。
5.2.4 腸內營養時使用普通標準營養劑,ω-3脂肪酸強化型腸內營養配方對改善惡液質可能有益,但對一般情況及營養狀態的作用有爭議【31】。
5.2.5 無證據表明營養療法促進腫瘤生長,在臨床實際工作中不必考慮這個理論問題。
5.3 終末期患者
5.3.1 個體化評估,制訂合理方案,選擇合適的配方與途徑。
5.3.2 營養療法可能提高部分終末期腫瘤患者生活質量。
5.3.3 患者接近生命終點時,已不需要給予任何形式的營養療法,僅需提供適當的水和食物以減少飢餓感。
5.3.4 終末期腫瘤患者的營養療法是一個複雜問題,涉及面廣。考慮到疾病無法逆轉且患者不能從中獲益,而營養療法可能會帶來相關的併發症,因而國外指南不推薦使用營養療法。但是在國內,受傳統觀念與文化的影響,終末期腫瘤患者的營養療法在很大程度上可能不再是循證醫學或衛生資源的問題,而是一個複雜的倫理、情感問題,常常被患者家屬的要求所左右。
6 我國腫瘤全營養特殊醫學用途配方食品的技術要點
應對以上營養需求,我國對腫瘤患者特殊醫學用途配方食品應適當提高蛋白質的含量並調整與機體免疫相關的營養素含量,為腫瘤患者提供每日所需的營養物質,改善營養狀況,減少體重丟失,提高其生活質量。腫瘤全營養特殊醫學用途配方食品應滿足如下技術要求。
6.1 蛋白質的含量應不低於0.80g/100kJ(3.33g/100kcal)。
6.2 ω-3脂肪酸(以EPA和DHA計)在配方中的供能比應為1%~6%,且對亞油酸和α-亞麻酸的最小添加量不再做相應要求。
6.3 可選擇添加營養素(精氨酸、核苷酸、谷氨醯胺、亮氨酸)。如果添加精氨酸,其在產品中的含量應不低於0.5g/100kcal;如果添加谷氨醯胺,其在產品中的含量應為0.15~2.22g/100kcal;如果添加亮氨酸,其含量應不低於0.031g/100kJ(0.13g/100kcal);如果添加核苷酸應符合國家有關規定,其含量應低於0.7g/100kJ(2.7g/100kcal)【32】。
7 特殊醫學用途配方食品實施流程
7.1 選擇合適的營養療法對象:對營養不良的腫瘤患者,給予營養療法的指征包括:BMI<18.5【33】,近6個月體重下降超過10%【34】,血白蛋白<40g/L【35】,血前白蛋白<250mg/L【36】。
7.2 設置營養療法目標:對於腫瘤患者,腸內營養的目標為:①明確營養不良的危險因素,儘早預防和治療營養不足;②糾正腫瘤相關的代謝紊亂;③預防電解質紊亂,如高鉀血症等;④通過補充優質蛋白質延緩腫瘤進展;⑤保護腸黏膜的完整性和功能。
7.3 選擇合適的特殊醫學用途配方食品:對營養不足的一般腫瘤患者,短期應用腸內營養製劑可使用普通配方;對於腸內營養≥5天患者,需要選擇腫瘤專用配方,該配方通常能量密度較高,蛋白質含量較高。無論普通配方還是腫瘤專用配方,均需選擇患者最佳口味配方。
7.4 依從性和有效性的監測:根據患者營養目標量,監測營養狀況。首次使用時,1~2周後評估配方;之後3個月,每月做1次營養評估,評估間隔不得超過3個月;若治療3個月,營養狀況再無明顯改善,則減量至停用或諮詢營養醫師。
7.5 停用特殊醫學用途配方食品的指征:對於長期治療無法改善任何營養狀況的或者患者無法耐受腸內營養(如發生嚴重的噁心、嘔吐、腹瀉、腹脹者),應考慮進行腸外營養。當患者經口進食恢復或維持良好營養狀況時停用特殊醫學用途配方食品。
8 小結
腫瘤患者營養不良發生率很高,並且經常合併多種類型代謝紊亂,因此對其進行營養干預非常必要。指南建議一旦飲食指導不能達到推薦的飲食攝入量最低標準,就應給予人工營養,人工營養首選特殊醫學用途配方食品口服。當前研究結果顯示,對營養不良的腫瘤患者使用特殊醫學用途配方食品是安全、有效和可行的,但是我們還需要更多的數據來證實腫瘤專用特殊醫學用途配方食品能否改善患者的遠期結局。
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原文參見:腫瘤代謝與營養電子雜誌. 2016;3(2):95-99.
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