子宮內膜增生治療用藥

　　(一)治療

　　1.治療原則 子宮內膜不典型增生的治療，首先要明確診斷，查清不典型增生的原因，是否有多囊卵巢、卵巢功能性腫瘤或其他內分泌功能紊亂等。有上述任何情況者應作針對性的治療。同時對子宮內膜不典型增生即可開始對症治療，採用藥物治療或手術治療。這兩種治療方案的選擇應根據年齡、內膜增生的類型、對生育的要求等而有不同的處理方案。

　　(1)不同的年齡不同的考慮：

　　①年輕切盼生育者，要防止過分診斷，過分處理。內膜增生這一組病變的過分診斷為腺癌以至過分處理並非罕見，診斷未能肯定即切除其子宮將是非常錯誤的。在臨床實踐中，這種錯誤卻不乏其例。如果病理醫師並不知道患者有生育要求，臨床醫師也未加強調，則誤診誤治的情況可能在所難免。所以，對於年輕未育婦女內膜活檢的診斷，如發現有可疑，應有多位專家會診，在儘可能的範圍內，明確內膜增生或內膜腺癌的鑒別診斷。

　　②圍絕經或已絕經婦女，要警惕子宮內膜不典型增生有合併癌同時存在的可能性，應多考慮子宮切除。注意不要過分保守，在沒有排除癌存在的可能時，不要僅作內膜切割術而造成不良後果。因內膜不典型增生而切除子宮時，應在手術台上將切下的子宮檢查是否有同時存在的癌，並注意有無癌肌層浸潤的情況而選擇恰當的手術範圍。

　　(2)不同的內膜增生的類型，有不同的處理原則：

　　①子宮內膜單純增生及複雜增生：

　　A.年輕患者：多為不排卵性功血，應測基礎體溫，確為單相不排卵者，可採用促排卵治療。

　　B.生殖期：一般刮宮一次即可控制出血，如刮宮後仍有出血，應行宮腔鏡檢及B超以除外黏膜下肌瘤或其他器質性病變。生殖期也可能有不育並臨床表現為不排卵的多囊卵巢綜合征者，則按多囊卵巢綜合征治療。

　　C.絕經過渡期：常屬不排卵功血，若刮宮止血後月經稀發且血量多或流血時間長，則每兩個月周期性孕酮治療，共3個周期後隨診觀察。

　　D.絕經後期：應詢問是否用單純雌激素替代療法。刮宮後可暫停替代療法或加用孕激素。

　　②內膜不典型增生：

　　A.絕經過渡期或絕經後期：子宮切除。既然年齡是內膜增生惡變的主要高危因素，對於這一組年齡患者以切除子宮為宜。

　　B.年輕或生殖期盼生育者：藥物治療。不典型增生是潛在惡性的癌前病變，如果不治療，20%將發展癌。但癌發生在年輕患者較為少見，而且，對年輕及生殖期患者，藥物治療效果好。故可選擇藥物治療，以保留生育機能。

　　2.藥物治療

　　(1)促排卵藥物：促排卵藥物有舒經酚及絨促性素。一般多用於子宮內膜輕度不典型增生患者。氯米酚用量50～100mg，1次/d，周期第5～9天服用，必要時用藥期也可延長2～3天。

　　(2)孕激素類藥物：孕激素類藥物可以抑制雌激素引起的子宮內膜增生。其作用機制：

　　①通過下丘腦及垂體而抑制排卵及垂體促性腺激素的分泌，使血清E2水平下降相當於早濾泡期。

　　②減少子宮內膜的雌激素核受體水平。

　　③抑制子宮內膜DNA合成。

　　④增加雌二醇脫氫酶及異檸檬酸脫氫酶活性，從而增加雌二醇向雌酮等活性較弱的雌激素轉化。

　　常用的孕激素有黃體酮、己酸羥孕酮、甲羥孕酮(安宮黃體酮)和醋甲孕酮。用藥方法及用藥劑量根據內膜不典型增生的程度不同而有區別，輕度不典型增生可以黃體酮30mg肌注，周期第18天或20天開始，共用藥5～7天，使內膜轉化為分泌期。以後徹退出血行經時，使增生的內膜脫落。中度或重度不典型增生者，不取周期性用藥方法，而連續性應用。各作者所報道的激素用量不一致，甲羥孕酮(安宮黃體酮)劑量小者僅有10～30mg/d，劑量大者為200～800mg/d。醋甲孕酮40～160mg/d、己酸羥孕酮125mg/隔天1次。必須堅持持續用藥，斷斷續續的間隔用藥將極大的影響效果。

　　(3)達那唑是一種乙炔基睾丸酮(ethinyl-testosterone)的衍生物，是治療內膜異位症的常用藥物。對子宮內膜有較強的抗增殖作用。以200mg/d的劑量治療3個月，對子宮內膜增生有明顯效果。

　　(4)棉酚是我國用來治療子宮內膜增生性功能性子宮出血及子宮內膜異位症的有效藥物。其作用機制是抑制卵巢，而且對子宮內膜也有特異的抑制作用。治療後，內膜病理形態呈高度萎縮，超微結構有明顯退性變。北京協和醫院用棉酚治療內膜不典型增生已觀察到初步效果。有1例不典型增生，用舒經酚後內膜不典型增生有所好轉，但仍有反覆。用棉酚治療8個月，內膜萎縮，以後很快受孕，順產一男孩。

　　(5)GnRH促效劑先導致血液促性腺激素水平大幅度升高，繼之垂體中促性腺激素庫存衰竭，而抑制垂體，使雌二醇水平降至絕經後水平。故也可用於子宮內膜不典型增生。

　　以上諸葯，均以三個月為一療程。每完成一個療程即刮宮或取子宮內膜作組織學檢查，根據對藥物的反應，或停止治療，或對藥物的劑量酌量增減。治療期限不一致。3個月、6個月、9個月、12個月不等，平均9個月。其區別與發病的潛在病因的輕重有關。可根據定期內膜活檢的結果指導藥物的劑量及用藥的期限。

　　3.藥物治療過程中的病情監測 在藥物治療時，必須重視在治療過程中對內膜不典型增生的監測。

　　(1)病情的監測可指導用藥方案：有些內膜不典型增生的年輕患者，其不排卵或黃體不足等現象是由於下丘腦垂體卵巢軸中某些環節有所欠缺或不平衡。這種情況多延續很長時間，北京協和醫院有些病例，病程長達8年、10年及15年不等。經過治療後，排卵功能及增生的內膜，雖然會有所好轉，甚至有些不育的病例得以受孕生育，但停葯後，又復不正常，經屢次刮宮，內膜均有不典型增生表現，需要階段性或經年累月的長期不斷的治療。堅持長期藥物治療尚有預防癌變的作用。在這漫長的過程中，藥物劑量及用藥期限的選擇，必須有所遵循。一般用藥3個月為一療程，每完成一個療程即刮宮或取子宮內膜作組織學檢查，以監測藥物反應，作為用藥的根據。如果用藥效果好，內膜腺體將表現分泌期或萎縮性改變，間質細胞蛻膜樣變以及鱗狀上皮化生。內膜既已轉化正常，即可停用孕激素類藥物。對於不育患者，立刻換用促排卵藥物增加受孕機會。如果內膜對藥物反應不好，需加大藥物劑量，繼續治療。忽略了對藥物反應的監測，有可能治療過分或治療不足。

　　(2)病情的監測可協助鑒別診斷內膜不典型增生與高分化腺癌：子宮內膜癌與內膜不典型增生雖然在組織病理形態上各有其特點，但重度不典型增生與高分化腺癌的鑒別，單憑刮宮所取內膜的病檢結果，有時很難做出正確判斷。而這兩種情況對藥物治療反應會有所不同，可作為鑒別診斷的參考。

　　(3)病情的監測可以及早發現頑固性病例並注意癌變：內膜不典型增生的癌變率雖然僅僅10%～15%左右，但對於長期不愈的頑固型病例，更應提高警惕，及早發現及早處理。

　　4.藥物療效 Lindahl(1990)報道89例子宮內膜增生，經大劑量孕激素治療後，96.7%內膜恢復正常。藥物治療內膜不典型增生及高分化腺癌的病變消失率見表4。孕激素治療後內膜病變的消失率以孕激素治療不典型增生的反應較好，病變消失率可達70%～94%。高分化癌的反應較差;但其病變消失率亦可達60%～75%。

　　5.孕激素治療後的妊娠 孕激素治療後，當內膜有好轉而停用孕激素後，應及時考慮促排卵或其他醫療技術助孕，防止內膜增生或高分化癌再度複發。據表4所示的6組病例，治療後均有受孕分娩的報道。Kimmig(1995)與Keike曾各報道以孕激素治療內膜高分化癌後，行試管嬰兒或配子種植助孕而成功受孕，其中1例並為三胎分娩。Kurman組(1985)40歲以下患者經治療後，25%有足月分娩。北京協和醫院治療後有8例妊娠，占保留子宮的30%。內膜增生的嚴重程度對受孕率有一定的影響。複合增生者受孕成功率高，輕度不典型增生次之，中度不典型增生及重度不典型增生受孕率較低。

　　(二)預後

　　1.癌變率及癌變時間 子宮內膜不典型增生與子宮內膜癌在組織發生上有密切的關係。不典型增生可能是內膜癌的癌前變化。但是，內膜不典型增生髮展為內膜癌的幾率不容易確定。因為許多患者，特別是年齡已近絕經或已絕經的婦女，一經診斷為內膜不典型增生，即刻進行子宮切除，無法觀察其自然發展規律，故很難得知有關內膜不典型增生的真正確切的癌變率。Kurman(1985)分析170例子宮內膜增生長期隨診的結果，其中48例不典型增生者中，有23%於1～11年(平均4.1年)後發展為癌。北京協和醫院41例40歲以下的不典型增生者，癌變率為9.7%。

　　子宮內膜不典型增生如果發展為癌，常常是一個漫長的過程。北京協和醫院報道的4例中，有3例超過了5年，最長2例為10年及15年，最短的1例為3年半。其他各作者所報道的時間，也都在長達8～15年者。

　　2.癌變的高危因素 子宮內膜不典型增生的病例，經過較長時期的追隨觀察，僅僅少數病例發展為內膜腺癌，但常常由於慎重安全起見而預防性地作子宮切除。為了避免這種過度治療，尋找一些可以預測癌變的因素是值得大家研究的問題。近年來，已有不少作者進行了有關內膜不典型增生髮展為癌的高危因素的探討，以便作為選擇治療方案的參考。

　　(1)年齡：絕經前或絕經後的內膜不典型增生患者的癌變率有較大的差別。前者3%，後者25%。所以年齡是一個癌變的重要高危因素。

　　(2)內膜不典型增生的病理分級：不典型增生髮展為腺癌與增生的分級有關。輕、中、重度不典型增生的癌變率分別為15%、24%、45%。北京協和醫院41例中，發展為腺癌的4例有3例為重度不典型增生。

　　(3)是否接受孕激素治療及對孕激素治療的反應：如果內膜對孕激素反應不良，應警惕發展為癌的可能。遇有對長期較大量持續性孕酮治療反應不好者，或雖有短暫反應，但停葯即很快複發，要考慮癌變傾向，或甚至已發展為癌。協和醫院的發展為癌的4例也有類似的對孕激素反應較差的情況。多未堅持長期治療，也忽略了定期隨診，其中3例已停止治療3～9年。

　　(4)組織內甾體激素受體及流式細胞計數儀所測得的DNA含量：不少作者對於子宮內膜樣腺癌的甾體激素受體和DNA含量進行了測定，結果都認為它們的含量與預後之間存在著一定的相關關係。這兩個指標是否對於預測內膜不典型增生的癌變方面有參考價值，Lindahl(1987，1990)進行了有關這方面的研究。初步結果發現DNA的核型分析有一定的意義。核型為異倍體者其癌變幾率多於二倍體患者。

　　(5)組織細胞的細胞核形態計量學測定：Ausems(1985)對高度不典型增生的內膜組織進行細胞核形態計量學研究，認為其結果對於預測內膜不典型增生的最後結局有參考意義。

　　3.複發率 子宮內膜不典型增生患者經保守治療內膜可以轉化甚至妊娠，但仍有複發的可能。北京協和醫院治療後而妊娠的8例中6例分別在產後2～13年複發，占妊娠人數的75%。這種複發的傾向可能與機體內的一些使雌激素長期持續高水平的因素未能徹底糾正有關。

　　4.存活率 子宮內膜不典型增生以促排卵藥物或孕激素積極治療，大多數內膜反應好，預後好。在嚴密隨診過程中，如發現少數療效不好者及時進行子宮切除，尚可避免發展為癌。即或仍有一定的癌變率，但癌變時間間隔都比較長。只要堅持長期定期隨診。萬一有癌變，如及早發現及早手術，預後還是很好的。Kuman(1985)組48例內膜不典型增生，隨診1～25年(平均11.4年)無一例死亡。北京協和醫院41例中有一例死亡。該病例為重度不典型增生，經短期黃體酮治療效果不好，未堅持再繼續治療，也未隨診，9年以後發展為浸潤癌做子宮切除。手術後半年死於肺轉移。因此，子宮內膜不典型增生雖然大多數預後很好，但仍有個別病例忽略隨診，經較長的時間間隔(8～10年)以後，仍有發展晚期癌而死亡的可能。

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