高血壓合理用藥指南：用藥原則及規範（下）

2015年8月11日，《高血壓合理用藥指南》新聞發布會在北京召開，那對於高血壓而言，到底如何合理用藥呢？前幾天小編為大家分享了指南的一部分。錯過的同仁們可以閱讀本公眾號前幾日推送的文章《權威發布 | 高血壓用藥指南（1）》、《高血壓合理用藥指南：用藥原則及規範（上）》。今天小編就為大家分享《高血壓合理用藥指南》的第二部分。主要包括高血壓的用藥原則及規範（下） 。

來源：《中國醫學前沿雜誌（電子版）》2015年第7卷第6期（醫學界轉載本文已獲授權）

3. 用藥原則及規範

　　3.5 β受體阻滯劑

　　β受體阻滯劑 自20世紀60年代被用於降壓治療，1984年首次被 JNC 3 推薦為起始降壓藥物，之後被眾多國家高血壓指南推薦為首選降壓藥物，廣泛用於高血壓治療。然而，近10年來，隨著臨床研究的不斷深入，β受體阻滯劑的降壓地位受到挑戰，JNC 8和 2014日本高血壓學會（JSH）高血壓管理指南不再推薦其為首選降壓藥物，而2014年加拿大指南不建議老年高血壓患者首選 β受體阻滯劑。不同的高血壓指南對 β受體阻滯劑推薦不一致，導致臨床醫師的困惑，應如何評價 β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位？β受體阻滯劑能否減少高血壓患者卒中的發生？在降壓治療中應如何合理使用 β受體阻滯劑？

　　3.5.1 分類

　　3.5.1.1 根據受體選擇性不同分類

　　（1）非選擇性 β受體阻滯劑：競爭性阻斷 β1和 β2受體，導致對糖脂代謝和肺功能的不良影響；阻斷血管上的 β2 受體，相對興奮 α受體，增加周圍動脈血管阻力。代表藥物為普萘洛爾。該類藥物在臨床已較少應用。

　　（2）選擇性 β1受體阻滯劑：特異性阻斷 β1受體，對 β2受體的影響相對較小。代表藥物為比索洛爾和美托洛爾，是臨床常用的 β受體阻滯劑。

　　（3）有周圍血管舒張功能的 β受體阻滯劑：該類藥物通過阻斷 α1受體，產生周圍血管舒張作用，如卡維地洛、阿羅洛爾、拉貝洛爾或通過激動 β3受體而增強一氧化氮的釋放，產生周圍血管舒張作用，如奈必洛爾。

　　3.5.1.2 根據葯代動力學特徵分類

　　（1）脂溶性 β受體阻滯劑：如美托洛爾，組織穿透力強，半衰期短。進入中樞神經系統，可能是導致該葯中樞不良反應的原因之一。

　　（2）水溶性 β受體阻滯劑：如阿替洛爾，組織穿透力較弱，很少通過血腦屏障。

　　（3）水脂雙溶性 β受體阻滯劑：如比索洛爾，既有水溶性 β受體阻滯劑首關效應低、又有脂溶性 β受體阻滯劑口服吸收率高的優勢，中度透過血腦屏障。

　　3.5.2 用藥原則

　　3.5.2.1 適應證 β受體阻滯劑通過拮抗交感神經系統的過度激活、減慢心率、抑制過度的神經激素和 RAAS 的激活而發揮降壓作用，同時還通過降低交感神經張力、預防兒茶酚胺的心臟毒性作用，保護心血管系統。尤其適用於伴快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、主動脈夾層、交感神經活性增高以及高動力狀態的高血壓患者。

　　3.5.2.2 禁忌證 不適宜首選 β受體阻滯劑的人群包括老年人、肥胖者、糖代謝異常者、卒中、間歇跛行、嚴重慢性阻塞性肺疾病患者。禁用於合併支氣管哮喘、二度及以上房室傳導阻滯、嚴重心動過緩的患者。

　　3.5.2.3 臨床用藥注意事項

　　（1）對於伴心力衰竭患者，β受體阻滯劑均應由極小劑量起始，如比索洛爾 1.25 mg，每日 1 次；美托洛爾緩釋片 12.5 mg，每日 1 次；美托洛爾平片 6.25 mg，每日 2～3 次；卡維地洛 3.125 mg，每日 2 次。如患者能夠耐受，每隔 2～4 周劑量加倍，直至達到心力衰竭治療所需的目標劑量或最大耐受劑量。臨床試驗的最大日劑量：比索洛爾 10 mg，美托洛爾緩釋片 200 mg，美托洛爾平片 150 mg，卡維地洛 50 mg，但需依據患者的耐受狀況而定。目標劑量的確定一般以心率為準。

　　（2）β 受體阻滯劑對高血壓患者卒中事件的影響尚存在爭議。在與其他降壓藥物的比較研究中，未顯示其減少卒中事件的作用，歸因於 β受體阻滯劑降低中心動脈收縮壓和脈壓的能力較小。然而既往研究主要來源於阿替洛爾，在高齡老年患者治療中，此葯在降低心率的同時增加中心動脈壓及主動脈壓力增強指數等。不同的 β受體阻滯劑對中心動脈壓的影響不同，β1高選擇性阻滯劑以及有血管舒張功能的 β受體阻滯劑甚至降低中心動脈壓。高 β1選擇性的 β受體阻滯劑，如比索洛爾和美托洛爾或兼有血管舒張作用的 β受體阻滯劑如卡維地洛、阿羅洛爾或奈必洛爾可作為優先推薦使用，不建議老年高血壓及卒中患者首選 β受體阻滯劑降壓。

　　（3）使用常規劑量 β受體阻滯劑血壓未達標，而心率仍≥ 75 次/分的單純高血壓患者可加大 β受體阻滯劑使用劑量，有利於血壓和心率雙達標。

　　（4）對不適宜人群，但臨床存在交感激活及心率≥ 75 次/分（合併嚴重肥胖的代謝綜合征或糖尿病）的高血壓患者，需評估後使用 β受體阻滯劑，並監測血糖、血脂水平變化。建議使用美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛、阿羅洛爾或奈必洛爾。

　　（5）使用 β受體阻滯劑時應監測血糖、血脂水平，定期評估血壓和心率，有效進行血壓以及心率的管理，以最大限度地保證患者使用的依從性和安全性。

　　3.5.3 單葯應用和聯合治療方案推薦

　　3.5.3.1 伴快速性心律失常的高血壓 大多數房顫患者心室率增快，β受體阻滯劑適用於合併房顫、竇性心動過速患者，減慢心室率。β受體阻滯劑甚至可以預防心力衰竭患者發生房顫。

　　3.5.3.2 伴交感神經活性增高 β受體阻滯劑尤其適用於有心率增快等交感活性增高表現的高血壓患者。可單用或與其他降壓藥物聯用以控制血壓。優化的聯合治療方案是 β受體阻滯劑與長效二氫吡啶類 CCB 聯用。二氫吡啶類 CCB 具有擴張血管和輕度增加心率作用，抵消了 β受體阻滯劑縮血管及減慢心率作用。二者聯合是《中國高血壓防治指南（2010）》推薦的優化聯合。在高血壓治療中心率應作為一項重要的監測指標，常規監測並給予控制。建議無併發症高血壓患者目標心率控制為 75 次/分。

　　3.5.3.3 伴冠心病 β受體阻滯劑可減少心肌氧耗，改善心肌缺血和心絞痛癥狀，減輕室壁張力而減少心肌重構，延長舒張期而改善心肌灌注，減少心血管事件，因此國內外冠心病指南均指出 β受體阻滯劑是治療冠心病的推薦藥物，尤其對於合併心絞痛、心肌梗死和心力衰竭患者。2012 年中國《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》建議， 若無禁忌證均應使用 β受體阻滯劑（1，A）。2010 年中國《急性 ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指 南》指出若無禁忌證，24 小時內常規使用 β受體阻滯劑並長期使用（1，B）。2012 AHA 穩定性冠心病指南建議 β受體阻滯劑應用於合併心力衰竭（1，A）、心肌梗死後和心絞痛患者（1，B），對於高血壓合併冠心病的患者，降壓治療可優選 ACEI 或 β受體阻滯劑。對於高血壓合併冠心病患者，在控制血壓的同時應減慢靜息心率至 55～60 次/分； 治療後進行中等量活動時，心率應較靜息增加少於 20 次/分。嚴重心絞痛患者如無心動過緩癥狀，可降至 50 次/分。

　　3.5.3.4 伴心力衰竭 收縮性心力衰竭是高血壓患者血壓控制欠佳的嚴重併發症。3 項慢性收縮性心力衰竭的大型臨床試驗（CIBIS Ⅱ、MERIT-HF 和 COPERNICUS）分別顯示 β受體阻滯劑使死亡率降低 34%～35%，心源性猝死下降 41%～44%，提示 β受體阻滯劑長期治療能改善心力衰竭患者的臨床狀況，降低住院率，減少死亡率。國內外心力衰竭指南均推薦收縮性心力衰竭患者應用 β受體阻滯劑。

　　建議所有高血壓合併慢性收縮性心力衰竭患者應用 β受體阻滯劑，且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。紐約心臟病協會（NYHA）心功能Ⅱ級和Ⅲ級病情穩定患者、NYHA 心功能Ⅰ級階段 B 的患者 [左室射血分數（LVEF）＜ 40%]，可以立即應用，心功能Ⅳ級患者病情穩定後可以使用。目標心率為 55～60 次/分。

　　3.5.3.5 伴主動脈夾層 建議首選 β 受體阻滯劑， 減慢心率，降低血壓，以減少主動脈病變處的層流 剪切力損傷。急性期建議靜脈使用 β受體阻滯劑，目標心率＜ 60 次/分。

　　常用 β受體阻滯劑單葯應用見表 5。

表5

　　3.6 α受體阻滯劑

　　α受體為傳出神經系統受體，α受體阻滯劑可以選擇性地與 α受體結合，並不激動或減弱激動腎上腺素受體，能阻滯相應的神經遞質及藥物與 α受體結合，產生抗腎上腺素作用。在抗高血壓藥物中，α受體阻滯劑已經用於臨床多年。目前臨床常用的主要是作用於外周的 α受體阻滯劑包括特拉唑嗪、哌唑嗪、多沙唑嗪、烏拉地爾等。

　　3.6.1 分類

　　3.6.1.1 根據作用特性與分布分類 根據其作用特性與分布的不同，分為兩個亞型 ：α1、α2。α1受體主要分布於血管平滑肌（如皮膚、黏膜血管以及部分內臟血管），激動時引起血管收縮 ；α1受體也分布於瞳孔開大肌，激動時瞳孔開大肌收縮，瞳孔擴大。α2受體主要分布於去甲腎上腺素能神經的突觸前膜上，激動時可使去甲腎上腺素釋放減少，對其產生負反饋調節作用。

　　能同時阻斷這兩個受體的藥物稱為非選擇性 α受體阻滯劑，而選擇性 α1受體阻滯劑主要作用於 α1受體，目前用於臨床的 α2受體阻滯劑包括育亨賓，主要用於功能性陰莖勃起障礙並不用於降壓。非選擇性 α受體阻滯劑包括酚苄明、酚妥拉明、妥拉唑林和吲哚拉明等，這類藥物在降低血壓的同時阻滯了突觸前膜的 α2受體，可以促進去甲腎上腺素釋放，導致心率加快，部分對抗了其阻斷突觸後 α1受體所引起的降壓效應。這一不足之處限制了此類藥物的臨床應用，除用於嗜鉻細胞瘤引起的高血壓以外，一般不用於其他高血壓患者。選擇性 α1受體阻滯劑以哌唑嗪為代表，還包括特拉唑嗪、多沙唑嗪、布那唑嗪、曲馬唑嗪及烏拉地爾。這類藥物對 α1受體有高選擇性阻斷作用，不阻斷突觸前膜的 α2受體，故減少了心動過速的發生，其中烏拉地爾雖同時有 α2受體的阻滯作用但作用較弱，主要以 α1受體阻滯為主。

　　3.6.1.2 根據藥物作用持續時間分類 根據藥物作用持續時間的不同，可將 α受體阻滯劑分為兩類。一類是能夠與兒茶酚胺互相競爭受體而發揮 α受體阻滯作用的藥物，由於與 α 受體結合不甚牢固，起效快而維持作用時間短，稱為短效 α受體阻滯劑，又稱競爭性 α受體阻滯劑。常用藥物包括酚妥拉明 和妥拉唑啉。另一類則與 α受體以共價鍵結合，結合牢固，具有受體阻斷作用強、作用時間長等特點，稱為長效類 α受體阻滯劑，又稱非競爭型 α受體阻滯劑，如酚苄明和哌唑嗪。

　　3.6.2 用藥原則

　　3.6.2.1 適應證 α1受體阻滯劑一般不作為治療高血壓的一線藥物，該葯的最大優點是沒有明顯的代謝不良反應，可用於糖尿病、周圍血管病、哮喘及高脂血症的高血壓患者。 多沙唑嗪、曲馬唑嗪較特拉唑嗪脂溶性差，與α1受體親和力只有哌唑嗪的 1/2 或更少，特拉唑嗪 血壓下降緩和，作用時間長，直立性低血壓較少，通常可維持 24 小時持續降壓，對於利尿劑、β受體阻滯劑、CCB、ACEI、ARB 等足量或聯合應用後，仍不能滿意控制血壓的患者，可考慮聯合應用選擇性 α1受體阻滯劑。

　　目前兼有 α和 β受體阻滯作用的藥物正在逐漸廣泛應用，一方面通過 α1受體阻滯作用使外周血管擴張、血管阻力下降，降低血壓，同時防止交感神經張力反射性增加；另一方面通過非選擇性阻斷 β受體，可減慢心率、抑制心肌收縮力和減少心排血量等。其降壓作用在低劑量時主要為 β受體阻滯所致，高劑量時則主要為 α1受體阻滯的作用。因此，α和β受體阻滯劑在高血壓治療中具有良好前景。

　　常用的 α和 β受體阻滯劑包括：拉貝洛爾，其 α和 β 受體阻滯作用之比分別為 1：3（靜脈）、1︰7（口服）；阿羅洛爾和卡維地洛，其 α和β受體阻滯作用之比均為 1︰8。其中阿羅洛爾的作用較強，對高血壓患者體內 α和β受體有均衡的阻斷作用，可抑制血管收縮緊張度上升所致末梢血管收縮，呈現良好的降壓效果，故其口服降壓療效優於其他兩葯。此外，由於阿羅洛爾較其他兩葯心率減慢作用更為顯著，故常用於高血壓合併心動過速的治療。拉貝洛爾有靜脈製劑，可用於高血壓急症、圍術期禁食期間高血壓及妊娠高血壓患者的降壓治療。卡維地洛、阿羅洛爾還可用於心律失常的治療。

　　3.6.2.2 禁忌證

　　（1）α受體阻滯劑靜脈注射過快可引起心動過速、心律失常，誘發或加劇心絞痛。所以冠心病患者慎用。

　　（2）應用 α受體阻滯劑，常見體位性低血壓、心悸、鼻塞等癥狀，也可有噁心、嘔吐癥狀，少數患者出現嗜睡、乏力等中樞抑制癥狀，故體位性低血壓患者禁用，胃炎、潰瘍病、腎功能不全及心力衰竭患者慎用。

　　3.6.2.3 臨床應用注意事項

　　（1）2003年前歐洲高血壓指南中，α受體阻滯劑還位於一線降壓藥物，但在 2007年、2013 年歐洲高血壓指南及 JNC 8 中，α受體阻滯劑已經退出一線降壓藥物之列。所以，α受體阻滯劑一般不作為高血壓的一線降壓藥物，對於利尿劑、CCB、ACEI、ARB等足量應用後，仍不能滿意控制血壓的患者，可考慮聯合應用 α受體阻滯劑。

　　（2）由於 α受體阻滯劑常見噁心、嘔吐、腹痛等胃腸道癥狀，所以高血壓合併胃炎、潰瘍病患者慎用。

　　（3）α受體阻滯劑在應用過程中可能出現體位性低血壓，患者初始用藥時最好於睡前服用。服藥過程中需監測立位血壓，預防體位性低血壓的發生。

　　3.6.3 單葯應用與聯合治療方案推薦

　　如患者血壓不能很好控制，α受體阻滯劑可與 β受體阻滯劑、ACEI、ARB、CCB、利尿劑聯合應用，但一般不作為首選，常在一線降壓藥物聯合應用後血壓仍然不達標時聯合應用。

　　與 β受體阻滯劑聯合用於嗜鉻細胞瘤患者降壓治療時，應注意用藥順序：首先應用 α受體阻滯劑，後應用 β受體阻滯劑；停葯順序為先停用 β受體阻滯劑，後停用 α受體阻滯劑。

　　懷疑原發性醛固酮增多症的患者行腎素檢查前需停用利尿劑 4 周，停用 β受體阻滯劑、ACEI、ARB、CCB 2 周，停葯期間的替代降壓藥物可選擇特拉唑嗪、維拉帕米緩釋片。

　　常用 α受體阻滯劑的單葯應用見表 6。

表6

　　3.7 固定復方製劑

　　3.7.1 傳統固定復方製劑

　　20世紀50～60年代是抗高血壓藥物研製初期。鎮靜劑與亞硝酸類具有一定的降壓療效，但作用弱而短暫，現已不在降壓藥物之列；神經節阻滯劑因其不良反應大，現臨床上已難尋蹤跡 ；至20世紀50年代中後期，交感神經末梢抑製藥，如利血平及人工合成的同類葯胍乙啶，成為當時降壓作用好、溫和、不良反應較少的一大類藥物 ；同期還研製出單純血管擴張劑雙肼屈嗪；其後，噻嗪類利尿劑的問世真正開始抗高血壓藥物研發的新時代。20世紀60年代後期，繼中樞性降壓藥甲基多巴、可樂定之後，高血壓治療進入新型降壓藥物快速發展時期。

　　聯合治療是現代高血壓治療的主要手段之一。 固定復方製劑，採用不同機制的降壓藥物聯合，具有協同降壓和減少不良反應作用；而固定劑量、固定配伍的單片復方降壓藥物還能提高患者對治療的依從性，減少治療費用。

　　傳統固定復方製劑是相對於20世紀70年代後問世的一批新型降壓藥物而言的，指在20世紀60年代及70年代初期，採用國產的傳統降壓藥物所製成各種復方製劑。儘管這些傳統的固定復方製劑已不是當前抗高血壓治療的主流，但在當時，它不僅創新出聯合治療的理念，而且，很長一段時間在高血壓治療中發揮了非常重要的作用。

　　3.7.1.1 分類 固定復方製劑無統一分類，只是人為地將其分為傳統和新型固定復方製劑兩種。傳統固定復方製劑的主要成分為氫氯噻嗪（噻嗪類利尿葯）、利血平（交感神經阻滯劑）和雙肼屈嗪（單純血管擴張劑），其次為可樂定（中樞性降壓藥）；其他成分，包括鎮靜、中藥、鈣鎂鉀製劑及維生素 等輔葯成分。在表7列入的10種傳統固定復方製劑中，90% 含有氫氯噻嗪、近 2/3 含利血平、雙肼屈嗪；另有 2 個傳統固定復方製劑中含可樂定。

表7

　　3.7.1.2 用藥原則

　　（1）適應證：主要適用於輕、中度高血壓患者，尤其是基層、經濟欠發達地區的高血壓患者。傳統固定復方製劑中，除噻嗪類利尿劑外，主要降壓成分均非目前推薦的常用降壓藥物，雖國內高血壓人群，尤其是基層患者仍常用這些藥物，但尚無科學、規範的大規模隨機對照研究，缺乏循證醫學證據，更缺乏與新型降壓藥物之間「頭對頭」的對照研究。與新型降壓藥物比較，傳統固定復方製劑不良反應相對較多。但基於心血管獲益主要來自於降壓本身這一理念，這些傳統固定復方製劑具有明確的降壓效果，且價格低廉，所以，根據《中國高血壓防治指南（2010）》及《中國高血壓基層管理指南》的建議，這些降壓藥物仍可作為降壓治療的選擇，適用於輕、中度高血壓患者。亦可用於難治性高血壓的三、四線藥物治療。輕度高血壓患者可以單藥用於初始治療，也可以與其他新型降壓藥物合理聯合使用，治療中、重度高血壓患者，如與沙坦類、普利類或 CCB 等聯合；因傳統固定復方製劑大多含噻嗪類利尿劑，所以，其與 RAAS 抑製劑聯用可以增強降壓效果，但需注意監控其他非常用降壓藥物（如利血平、可樂定、雙肼屈嗪）所引發的不良反應。

　　（2）禁忌證：①含有利血平的復方製劑：利血平的主要不良反應為通過促進胃酸分泌，抑制中樞神經及耗竭神經末梢兒茶酚胺而引起的不良反應。所以，患有消化性潰瘍（消化道出血）、抑鬱及長期大劑量使用、有自殺傾向、竇性心動過緩者為禁忌 ；慎與單胺氧化酶抑製劑聯用；②含有可樂定的復方製劑：因可樂定屬中樞抑製劑，抑鬱及有自殺傾向者禁用；③含有雙肼屈嗪的復方製劑：除大劑量可能引起狼瘡樣皮膚改變外，雙肼屈嗪為單純血管擴張劑，可反射性引起心率增快及誘發心絞痛，故不穩定性心絞痛患者應慎用。

　　（3）注意事項：①宜小劑量應用，以減少不良反應。小劑量或常規劑量使用，當血壓不達標時，不主張增加劑量，因其不良反應相對較多，最好選擇聯合其他不同機制的降壓藥物 ；②要了解復方製劑中的主要成分，以規避其相對或絕對禁忌證 ；復方製劑中常含 1～2種以上的主要成分，在使用前，應了解各成分及其主要的不良反應及禁忌證，避免盲目、不恰當地聯用其他降壓藥物 ；③傳統固定復方製劑間不宜聯合，因其主要成分大都相同或相似，聯合應用，非但不能增加降壓效果，反而使不良反應疊加。

　　3.7.1.3 單用與聯合治療方案推薦

　　（1）單葯應用 ：儘管大多數傳統固定復方製劑缺乏循證醫學依據，又大多不是高血壓指南推薦的常用降壓藥物，但其價格低廉，在經濟欠發達地區，仍可作為輕、中度高血壓且無明顯靶器官損傷患者降壓治療的一種選擇。

　　（2）與其他類降壓藥物聯合：傳統固定復方製劑主要成分包括噻嗪類利尿劑及其他二、三線藥物，如交感神經阻滯劑利血平、單純血管擴張劑雙肼屈嗪、中樞性降壓藥可樂定等，因此，可與其他常用降壓藥物聯合，用於單葯降壓未達標者，或用於頑固性高血壓的聯合治療。應用沙坦類、普利類、CCB 等治療血壓不達標者，可試加用傳統固定復方製劑，如復方利血平片、復方利血平氨苯蝶啶片、復方雙嗪利血平片、珍菊降壓片等，其降壓作用肯定，且具有價格優勢。

　　總之，傳統固定復方製劑在我國當前情況下，仍有臨床應用的空間。但是，應認識到傳統固定復方製劑的主要降壓成分，除利尿劑外，均非指南推薦的常用降壓藥物，其不良反應相對較多，大多缺乏靶器官保護及改善預後的循證醫學依據；同時，部分傳統固定復方製劑中還含有多種中藥及其他輔助成分，其配方的科學性、合理性，亦未經嚴格的臨床試驗所驗證。因此，傳統固定復方製劑，除作為現代高血壓治療的補充，亦是滿足不同人群的治療需求。

　　3.7.2 新型固定復方製劑

　　新型固定復方製劑是相對於我國傳統的以血管擴張劑和噻嗪類利尿劑等為主要組成成分的固定復方製劑而言，近年來，國內外開發上市的主要以抑制 RAAS 的藥物（ACEI 或 ARB）與噻嗪類利尿劑和（或）二氫吡啶類 CCB 為主組成的 2 種或 3 種藥物的單片固定復方製劑。

　　目前我國市場上尚無 3 種降壓藥物組成的新型固定復方製劑。

　　3.7.2.1 分類 目前尚無明確分類，臨床應用主要分為兩種類型，即 RAAS 抑製劑與噻嗪類利尿劑組成的固定復方製劑和 RAAS 抑製劑與二氫吡啶類 CCB 組成的固定復方製劑。我國市場上還有降壓藥物與調脂類藥物或葉酸組成的單片復方製劑，但這些藥物屬於多效片類型，不屬於單純的降壓藥物。

　　3.7.2.2 應用原則 應根據患者的初始血壓水平、適應證和患者的耐受程度選擇藥物。

　　新診斷的 2 級以上高血壓患者（收縮壓≥ 160 mmHg，或舒張壓 ≥ 100 mmHg）， 可在起始治療時即使用單片復方製劑。目前正在接受降壓藥物治療但尚未使用單片復方製劑者，可根據患者血壓水平換用或加用復方降壓藥物。血壓水平在 140～159/90～99 mmHg 的 1 級高血壓患者可直接換用單片復方製劑；而血壓＞ 160/100 mmHg 的 2 級或 2 級以上高血壓患者也可選擇在單葯治療的基礎上加用合適的復方降壓藥物。

　　應根據患者病情選擇復方降壓藥物的種類，這時既要考慮患者血壓升高的類型，也要充分考慮患者併發症等情況。已接受降壓治療的患者，治療過程中出現過的各種不良反應是選擇復方降壓藥物的重要依據，如服用 ACEI 出現咳嗽的患者應選擇 ARB 復方製劑；使用 CCB 出現踝部水腫的患者則應選擇利尿劑組成的復方製劑；相反，如有痛風、血肌酐水平較高或明顯低血鉀傾向則應儘可能避免選擇噻嗪類利尿劑所組成的復方製劑。

　　在使用單片復方製劑後血壓仍不能控制時，可選擇增加復方製劑的劑量，也可以加用第 3 種降壓藥物，即 RAAS 抑製劑、CCB 與噻嗪類利尿劑 3 種藥物聯合使用。

　　3.7.2.3 方案推薦

　　（1）ACEI/ARB＋噻嗪類利尿劑的固定復方製劑：噻嗪類利尿劑的不良反應是激活 RAAS，可造成一些不利於降壓的負面作用。而與 ACEI 或 ARB 聯用則抵消此不利因素。此外，ACEI 和 ARB 由於可使血鉀水平略有上升，能夠防止噻嗪類利尿劑長期應用所致的低血鉀等不良反應。ARB/ACEI＋噻嗪類利尿劑聯合治療有協同作用，有利於改善降壓效果。目前此類藥物的組方中噻嗪類利尿劑含量較低，如氫氯噻嗪不超過 12.5 mg，吲達帕胺不超過 1.25 mg，以避免低血鉀及其他代謝不良反應的發生。

　　（2）二氫吡啶類 CCB＋ACEI/ARB ：前者具有直接擴張動脈作用，後者通過阻斷 RAAS，既擴張動脈，又擴張靜脈，故兩葯具有協同降壓作用。二氫吡啶類 CCB 常見產生的踝部水腫，可被 ACEI 或 ARB 消除。中國的 CHIEF 研究表明，小劑量長效二氫吡啶類 CCB＋ARB 初始聯合治療高血壓患者，可明顯提高血壓控制率。此外，ACEI 或 ARB 也可部分阻斷 CCB 所致反射性交感神經張力增加和心率加快的不良反應。

　　新型固定復方製劑的組合成分、劑量、用法及不良反應見表 8。

表8

　　3.8 中樞性降壓藥

　　交感神經系統在高血壓發病 中具有重要作用。在高血壓中樞調節過程中，壓力感受器發放的衝動投射至延髓腹外側核、孤束核，通過調節交感神經傳出衝動而調節血壓。既往認為，在中樞神經系統中，僅存 α2受體，傳統中樞性降壓藥通過刺激 α2受體導致交感神經傳出活動下降而降壓。最新研究發現，α2受體主要存在於孤束核與藍斑核，腹外側核主要是 I1-咪唑啉受體，刺激該受體不僅引起交感神經傳出活動下降，也有排水排鈉利尿作用，並協同降壓。通常將作用於這兩類受體的中樞交感神經系統降壓藥物稱為中樞性降壓藥。

　　3.8.1 分類

　　3.8.1.1 根據作用中樞不同受體分類 根據作用中樞受體不同，將中樞性降壓藥分為 α2腎上腺素能受體激動劑、咪唑啉 I1受體激動劑。

　　（1）在體內 α2受體主要分布於延髓心血管中樞、孤束核、迷走核及外周交感神經末梢突觸前和突觸後膜。中樞 α2受體興奮產生下列 4 種效應：①交感神經發放衝動減少，心率減慢，血管平滑肌舒張 ；②機體出現嗜睡狀態 ；③唾液分泌減少 ；④生長激素分泌增加。代表性藥物包括可樂定、甲基多巴，其他包括胍法辛、胍那苄。

　　（2）在體內非腎上腺素能的咪唑啉 I1受體激動劑，I1受體主要分布於腦幹腹前外側、海馬、下丘腦、紋狀體等處，且位於神經元質膜上。I1受體興奮後，抑制外周交感神經，導致外周血管舒張，排鈉排水，發揮降壓作用。代表藥物包括利美尼定、莫索尼定。

　　3.8.1.2 根據葯代動力學和藥效動力學分類 根據中樞性降壓藥在體內的葯代動力學和藥效動力學特點分類如下 ：

　　（1）第一代中樞性降壓藥（非選擇性）：作用於 α腎上腺素能受體。以可樂定為例，主要用於治療中、重度高血壓，生物利用率低，約 40%～60% 以原葯形式通過尿液排泄。

　　（2）第二代中樞性降壓藥（選擇性）：作用於 I1-咪唑啉受體。以利美尼定為例，近來發現其對 I1 受體的選擇性較 α2 受體大 2.5 倍。

　　3.8.2 用藥原則

　　3.8.2.1 適應證

　　（1）第一代中樞性降壓藥（如可樂定）：主要用於中、重度高血壓，伴青光眼的高血壓患者，通常很少作為一線用藥，與其他降壓藥物聯用 ；也用於偏頭痛、嚴重痛經、絕經後高血壓和青光眼患者，亦可用於高血壓急症以及阿片癮的快速戒除。目前，國內有可樂定透皮貼片，用於治療兒童多動症。

　　（2）第二代中樞性降壓藥（如利美尼定）：與其他藥物聯用作為一線降壓藥物，也可用於頑固性高血壓的治療。本葯對心臟血流動力學的影響較小，可用於治療嗎啡成癮後的戒斷癥狀。

　　3.8.2.2 中樞性降壓藥的不良反應

　　（1）第一代中樞性降壓藥主要作用於 α2腎上腺素能受體如甲基多巴，常見不良反應包括 ：①水鈉瀦留所致的下肢水腫、乏力、口乾、頭痛，以初始或增量時明顯，臨床相對多見 ；②藥物熱、嗜酸性粒細胞增多、肝功能異常，可能屬免疫性或過敏性 ；精神改變如抑鬱、焦慮、夢囈、失眠等，性功能減低、腹瀉、乳房增大、噁心、嘔吐、暈倒等 ；③其他 ：包括肝損傷、溶血性貧血、白細胞或血小板減少、帕金森病樣表現。

　　（2）第二代中樞性降壓藥主要選擇性作用於 I1-咪唑啉受體，避免了興奮 α腎上腺素能受體引起的不良反應，因此不良反應少而輕微，偶有口乾、乏力、胃痛、心悸、頭暈、失眠等。極少產生胃腸道不適，個別患者出現皮膚過敏反應。

　　3.8.2.3 注意事項和用法用量

　　（1）第一代中樞性降壓藥 ：如可樂定，在以下患者中慎用 ：①腦血管病患者 ；②冠狀動脈供血不足患者 ；③近期心肌梗死患者 ；④竇房結或房室結功能低下患者 ；⑤雷諾病患者 ；⑥血栓閉塞性脈管炎患者 ；⑦有精神抑鬱史者 ；⑧慢性腎功能障礙者。用法用量 ：口服給藥劑量為 0.6 mg/次，2.4 mg/d。輕、中度高血壓患者 ：開始 0.075～0.1 mg/次，2 次/天 ；隔 2～4 天后可按需每天遞增 0.075～0.2 mg，維持量為 0.075～0.2 mg/次，2～4 次/天。

　　嚴重高血壓需緊急治療時 ：開始劑量為 0.2 mg，以後每小時 0.1 mg，直至舒張壓控制或用藥總量達 0.7 mg 時可用維持量。

　　（2）第二代中樞性降壓藥 ：莫索尼定和利美尼定均作用於咪唑啉受體，臨床研究證實，口服利美尼定 1 mg 的降壓作用持續 12 小時左右，劑量增至2 mg 後降壓效果可維持 16 小時左右，劑量增至 3 mg 後時間延長至 20 小時左右，提示在安全濃度範圍內，降壓效果與劑量呈正相關。用藥後極少出現體位性低血壓，頭暈、噁心的癥狀也較少見。利美尼定常規用量為 1 mg/d 或 1 mg/2d，穩定用藥 4～6 周后逐漸減量至低劑量維持。莫索尼定與利美尼定療效相似，另有研究表明服用莫索尼定 6 個月，左心室肥大逆轉率為 75% 左右。

　　常用中樞性降壓藥的單葯應用見表 9。

表9

　　3.8.3 方案推薦

　　3.8.3.1 常與其他降壓藥物配合作為二、三線治療用藥。由於不良反應明顯，且與劑量相關，現已少用。

　　3.8.3.2 主要用於治療輕、中度及頑固性高血壓， 第二代中樞性降壓藥克服了第一代降壓藥的許多不良反應，對血流動力學的影響相對較小，現多與其他降壓藥物聯用，作為降壓治療的聯合用藥。

　　3.8.3.3 甲基多巴推薦為妊娠高血壓的首選降壓藥物。

關注醫學界心血管頻道，每天獲取心血管領域最新、最權威、最實用資訊，還有每周兩堂高質專家講座，期待您的加入！

推薦閱讀：