遺傳性腫瘤的前世今生 | 2017 CSCO遺傳性腫瘤專場

本文由以下專家聯合撰寫

南方醫科大學腫瘤中心羅榮城教授

西安交通大學第一附屬醫院南克俊教授

復旦大學腫瘤醫院徐燁教授

中國醫學科學院腫瘤醫院馬飛教授

北京大學腫瘤醫院賈淑芹教授

杜克大學講席教授、泛生子首席科學家閻海教授

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1895 年，美國病理學家Warthin 發現其女裁縫家庭中許多成員死於腸道或女性生殖器官的腫瘤， 1913 年，Warthin將該家系稱為「癌易感家族」。1967 年，Henry Lynch 先後報道了8 個與其類似的遺傳性癌家系，稱其為「癌家族綜合征」，1984 年，Boland 將之命名為林奇（Lynch）綜合征。1993 年芬蘭赫爾辛基大學的Paivi Peltomaki 首先確定了這個以分布廣泛的多發惡性腫瘤（尤其多見結腸癌和子宮內膜癌）為主要特徵的腫瘤綜合征的致病位點，隨後的研究者確認錯配修復基因（MMR）的突變是其主要病因，從而揭開了這個神秘的癌家族的面紗。

2013年，影星安吉麗娜·朱莉在尚未檢出有明確的腫瘤病灶的情況下，因檢測到攜帶腫瘤遺傳易感基因BRCA1突變，就選擇接受雙側乳腺切除手術，兩年後，又進行了卵巢和輸卵管的預防性切除術。朱莉對自己大膽動刀的原因，是朱莉的家族有明確的乳腺癌和卵巢癌病史，而朱莉本人檢出了與前述腫瘤發生密切相關的BRCA1基因突變。這個爆炸性新聞掀起了公眾對遺傳性腫瘤的關注熱潮。

腫瘤是否具有遺傳性？有哪些典型的遺傳性腫瘤？如何檢測？如何預防？

10%的腫瘤是遺傳性的

絕大多數腫瘤是環境與遺傳因素（基因）相互作用所致。個人遺傳因素在腫瘤的發生和發展過程中起重要作用，決定了個人的腫瘤易感性（susceptibility）。遺傳性腫瘤大約佔到全部腫瘤病例的5-10%，環境因素導致的腫瘤佔90-95%（其中飲食約佔30-35%，感染佔15-20%，肥胖佔10-20%，其它佔10-15%）

兩種機制會導致某些個體對腫瘤易感：

1. 高外顯率的遺傳基因變異：常發生於癌變通路的關鍵基因如抑癌基因，且以常染色體顯性方式遺傳，此類變異一旦發生，個體有較高罹患某一遺傳性腫瘤綜合征的可能。此類基因變異一旦檢測到需要引起高度關注甚至進行臨床干預，朱麗所檢測到的基因突變即屬於此類。

2. 低外顯率的遺傳基因改變：此類基因變異僅會輕微增加個體的患癌風險或對某些環境致癌因素的敏感性，在正常人群中也可存在，表現為多態性。因此，此類改變不需臨床干預，即使檢測到也無需擔心。

遺傳易感基因

大部分人的遺傳易感基因遺傳自父母，也有少數不是來源於父母的個體新發突變。在常染色體顯性遺傳方式下，若父母有一方攜帶有致病的腫瘤易感基因改變，則他們下一代會有50%的概率從父母處獲得這個缺陷基因。

目前已經發現近3000個遺傳性易感基因，對應的癌症包括遺傳性乳腺癌、卵巢癌、胃癌、直腸癌、腦垂體腫瘤、腎癌、視網膜母細胞瘤，胰腺癌、子宮內膜癌、遺傳性平滑肌瘤、膽管癌、神經纖維瘤、黑色素瘤、前列腺癌、淋巴瘤、多發性內分泌瘤、白血病等。

遺傳性腫瘤的基本特點

常見遺傳性腫瘤介紹

遺傳性大腸癌：大部分結直腸癌呈散發，但約10~30%的結直腸癌患者具有家族聚集現象，且5%-6%的遺傳性結直腸癌發病與多種遺傳綜合征直接相關。每一種遺傳綜合征都有其獨特的基因突變原因、腫瘤發生部位（表1），因此也有著不同的患癌風險和臨床預防措施。

表1 遺傳性結直腸癌相關綜合徵信息

根據胃腸道內是否出現多發息肉，遺傳性結直腸癌可分為兩大主要類型：（1）遺傳性息肉病性結直腸癌綜合征：以結直腸廣泛分布腺瘤為主要特徵，以家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）最常見，臨床表現為結直腸內腺瘤數量超過100枚;（2）遺傳性非典型息肉病性結直腸癌綜合征（hereditary non-polyposis colorectal carcinoma,HNPCC）：該綜合征也被稱為林奇綜合征（Lynch syndrome，LS），結直腸內存在少量或沒有明顯息肉性病變，其臨床特徵表現為早髮結直腸癌伴隨多種腸內外腫瘤病變。同時存在大量類似Lynch臨床表徵但缺乏明確遺傳學特徵的結直腸癌家系，稱為家族性結直腸癌X綜合征。

遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征（hereditary breast and ovarian cancer syndrome, HBOCS）該綜合征約佔遺傳性乳腺癌病例的60%-75%。乳腺癌患者中約有2%-5%的腫瘤是因BRCA基因突變導致，卵巢癌中該比例更是高達10%-15%。HBOCS的女性患者其一生都有很高的乳腺癌和卵巢癌的發病風險，且對側患乳腺癌的風險也要高於其他患者，如攜帶BRCA1基因突變的女性有51%-75%的風險患漿液性乳腺癌。同時，攜帶BRCA基因突變的男性其終身患癌風險也將增加，如攜帶BRCA2基因突變的男性患乳腺癌的風險為6%-7%。

李-佛美尼綜合症綜合征（Li-Fraumeni syndrome，LFS）該綜合征患者患乳腺癌、軟組織肉瘤、腦腫瘤以及腎上腺皮質癌等癌症的風險在30歲前約為50%，而到60歲就會高達90%，並且患者在童年和成年期女性的發病風險相對要高於男性。另外，該綜合征再次患原發癌的風險也會增加，據估計有57%的LFS患者有可能罹患第二種癌症，以及38%的LFS患者有可能罹患第三種癌症。

黑斑息肉綜合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）該綜合征與胃腸道息肉、獨特的皮膚和粘膜病變（斑）有關。PJS患者一生約有85%的風險罹患腫瘤，最常發生在胃腸道和生殖系統。PJS患者患胃腸道惡性惡性腫瘤的危險性在57%左右，其中大腸癌的風險約為37%。另外，PJS女性患者60歲前罹患乳腺癌的風險可能高達31%，患卵巢癌、輸卵管癌、子宮頸癌的風險也會增加；PJS男性患者罹患睾丸良性腫瘤、前列腺癌和乳腺癌的風險也很高。

Cowden綜合征/PETN錯構瘤綜合征（Cowden』s syndrome）該綜合征女性患者終生有25%-50%的乳腺癌發病風險和6%-10%的子宮內膜癌患病風險。該綜合征男性和女性均有10%患甲狀腺癌的風險，並且其患腎透明細胞癌、脂肪瘤和胃腸道錯構瘤的風險較高。

遺傳性瀰漫性胃癌綜合征（hereditary diffuse gastric cancer syndrome，HDGC）該綜合征與CDH1突變有關，其中男性患瀰漫性胃癌的風險約為67%，女性約為83%。該綜合征平均發病年齡在38歲，且女性患者一生中大約有39%的風險患小葉乳腺癌。

遺傳性腫瘤的篩查

總而言之，雖然癌症不都是遺傳來的，但是癌症和遺傳確確實實存在關聯。有癌症家族史的人群較普通人群的癌症易感性要高，所以建議這類人群應學會科學防癌，通過早期檢測、定期檢測等方法來積極的應對疾病。這其中最便捷有效的風險篩查手段就是進行遺傳性腫瘤的基因篩查。

幸運的是，目前已有大量針對遺傳性腫瘤易感基因的研究，尤其是一部分遺傳性腫瘤的主要致病基因已經明確。公眾可通過尋求專業基因檢測公司的服務進行基因篩查，通過提供唾液樣本或血液樣本，即可明確是否攜帶遺傳性腫瘤相關的致病基因突變。進而由專業的諮詢醫生為檢查者提供相應的患病風險評估，從而做到對相關高風險腫瘤進行早期干預和治療。