【利伐沙班片說明書】詳細說明書|用法用量|使用注意|不良反應

藥品名稱：利伐沙班片 治療疾病：下肢深靜脈血栓、靜脈血栓栓塞 性狀：本品為紅色薄膜衣片。 功效主治：1.用於擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成(VTE)。　　2.用於治療成人靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT後DVT複發和肺栓塞（PE）的風險。　　3.用於具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風險。 用法用量：利伐沙班給藥方式：　　口服。　　利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨服用。　　利伐沙班15mg或20mg片劑應與食物同服。　　預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成　　推薦劑量為口服利伐沙班10 mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應在手術後6～10小時之間。　　對於接受髖關節大手術的患者，推薦治療療程為35天。　　對於接受膝關節大手術的患者，推薦治療療程為12天。　　如果發生漏服，患者應立即服用利伐沙班，並於次日繼續每日服藥一次。　　治療DVT，降低急性DVT複發和PE的風險　　急性DVT的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次，之後維持治療及降低DVT複發PE風險的劑量是20mg每日一次，如表1所示。　　表1利伐沙班片用於DVT的給藥方案在謹慎評估治療獲益與出血風險之後，應根據個體情況確定治療持續時間。應基於一過性危險因素（如：近期接受手術、創傷、制動）進行短期治療（3個月），並應基於永久性危險因素或者特發性DVT進行長期治療。對於該適應症，使用利伐沙班超過12個月的經驗上不充足。如果在15mg每日兩次治療期間（第1-21天）發生漏服，患者應立即服用利伐沙班，以確保每日服用30mg利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片15mg片劑。之後，應依照用藥建議繼續接受常規的15mg每日兩次給葯。如果在20mg每日一次治療期間（第22天和以後）發生漏服，患者應立即服用利伐沙班，之後應依照推薦劑量繼續接受每日一次給葯。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。　　用於非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風險　　推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時也是最大推薦劑量，對於低體重和高齡（>75歲）的患者，醫師可根據患者的情況，酌情使用15mg每日一次。　　在利伐沙班預防卒中和全身栓塞的獲益大於出血風險的情況下，應接受長期治療（參見【注意事項】）。　　如果發生漏服，患者應立即服用利伐沙班，並於次日繼續接受每日一次給葯。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。　　因手術及其他干預治療而停葯　　如果為了降低手術或其他干預過程的出血風險而必須停止抗凝治療，則必須在干預之前的至少242小時停止使用利伐沙班，以降低出血風險。考慮到利伐沙班起效快，在手術或其他干預過程之後，一旦確定已充分止血，應該立即重新使用利伐沙班。如果在手術干預期間或之後無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝劑。　　給葯選擇　　對於不能整片吞服的患者，可在服藥前將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與蘋果醬混合後立即口服。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑後，應當立即進食。　　通過鼻胃管（NG）或胃飼管給葯：當確定胃管在胃內的位置後，也可將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與50mL水混合成混懸液，通過鼻胃管或胃飼管給葯。由於利伐沙班的吸收依賴於藥物釋放的部位，應避免在胃遠端給葯，因為在胃遠端給葯可能會使藥物吸收下降，從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑後，應當立即通過腸內營養方式給予食物。　　壓碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩定長達4小時。體外相容性研究表明，利伐沙班沒有從混懸液中吸附至PVC或硅膠鼻胃管。　　從維生素K拮抗劑（VKA）轉換為利伐沙班　　對降低卒中和全身性栓塞風險的患者，應停用VKA，在國際標準化比值（INR）≤3.0時，開始利伐沙班治療。　　對治療DVT及降低急性DVT後DVT複發和PE風險的患者，應停用VKA，在國際標準化比值（INR）≤2.5時，開始 利伐沙班治療。　　將患者接受的治療從VKA轉換為利伐沙班時，INR值會出現假性升高，但並不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標，因此，不建議使用INR來評價利伐沙班的抗凝活性。　　從利伐沙班轉換為維生素K拮抗劑（VKA）　　利伐沙班轉換為VKA期間可能出現抗凝不充分的情況。轉換為任何其他抗凝劑的過程中都應確保持續充分抗凝作用。應注意利伐沙班可促進INR升高。　　對於從利伐沙班轉換為VKA的患者，應聯用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0.在轉換期的前兩天，應使用VKA的標準起始劑量，隨後根據INR檢查結果調整VKA的給藥劑量。患者聯用利伐沙班與VKA時，檢測INR應在利伐沙班給葯24小時後，下一次利伐沙班給葯之前進行。停用利伐沙班後，至少在末次給葯24小時後，可檢測到可靠的INR值。　　從非口服抗凝劑轉換為利伐沙班　　對正在接受非口服抗凝劑的患者，非持續給葯的（例如皮下注射低分子肝素），應在下一次預定給葯時間前0-2小時開始服用利伐沙班，持續給葯的（例如靜脈給葯的普通肝素），應在停葯時開始服用利伐沙班。　　從利伐沙班轉換為非口服抗凝劑　　停用利伐沙班，並在利伐沙班下一次預定給葯時間給予首劑非口服抗凝劑。　　特殊人群　　腎功能損害的患者　　輕度腎功能損害（肌酐清除率CrCl：50-80mL/min）的患者，無需調整利伐沙班劑量。　　中度（肌酐清除率30-49mL/min）或重度腎功能損害（肌酐清除率15-29mL/min）患者，推薦下列劑量：　　-對於擇期髖關節或膝關節置換術的成年患者以預防靜脈血栓形成時，中度腎功能損害（肌酐清除率30-49mL/min）者無需調整劑量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。　　-用於治療DVT後DVT複發和PE的風險時：前三周，患者應接受15mg每日兩次。此後，推薦劑量為20mg，每日一次。如果評估得出患者的出血風險超過DVT複發及PE的風險，必須考慮將劑量從20mg每日一次，降為15mg每日一次。使用15mg的建議基於PK模型，尚無臨床研究。在CrCl<30mL/min的患者中應避免使用利伐沙班。　　-用於非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和全身性栓塞的風險時，推薦劑量為15mg每日一次。不建議肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。　　肝功能損害的患者　　有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者，包括達到Child Pugh B級和C級的肝硬化患者，禁用利伐沙班。　　性別　　無需調整劑量。 化學成分：本品主要成份為利伐沙班。　　化學名稱：　　5-氯-氮-（{（5S）-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧醯胺 藥理作用：　利伐沙班是一種口服，具有生物利用度的Xa因子抑製劑，其選擇性地阻斷Xa因子的活性位點，且不需要輔因子（例如抗凝血酶Ⅲ)以發揮活性。通過內源性及外源性途徑活化X因子為Xa因子（FXa)，在凝血級聯反應中發揮重要作用。　　利伐沙班在人體劑量依賴性抑制Xa因子活性，應用Neoplastin?試劑測定的凝血酶原時間（PT)、活化部分凝血活酶 時間（aPTT)及HepTest?肝素定量檢測可見劑量依賴性延長。抗Xa因子活性同樣受利伐沙班影響。　　 不良反應：以下不良反應同時在本說明書的其他章節討論:在非瓣膜性房顫患者中提前停葯後卒中風險升高　　在非瓣膜性房顫患者中提前停葯後卒中風險升高（參見[警示語]及[注意事項])　　·出血風險（參見[注意事項])　　·脊柱/硬膜外外血腫（參見[警示語]及注意事項])　　臨床試驗　　由於臨床試驗實施的條件不同，在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能與在另一種藥物的臨床試驗中觀察到的發生率直接對比，且可能無法反映臨床實踐中觀察到的發生率。　　在針對已獲批的適應症的臨床開發期間，有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口 服，每日一次治療，平均持續1外月（5558名持續12個月以及2512名持續24個月）以降低非瓣膜性房顫卒中及全身性栓塞風險的患者（ROCKET AF) ; 4728名接受利伐沙班15mg口服，每日兩次，持續三周，之後20mg口服，每日一次 (EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE)或接受20mg 口服，每日一次（EINSTEIN Extension研究）以治方DVT、PE,並降低 DVT複發和PE風險的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治療以預防髖關節或膝關節置換手術後DVT的患 者（RECORD 1-3 )。　　出血：　　使用利伐沙班時最常見的不良反應為出血（參見[注意事項])。　　用於非瓣膜性顫患者中,降低卒中和全身性栓塞的風險。　　在ROCKET AF試驗中，與永久性停葯相關的最常見的不良反應為出血事件，發生率為利伐沙班組4.3%、華法林組 3.1%。在兩個治療組中因非出血不良事件而停葯的發生率接近。表2顯示了在ROCKET AF研究中經歷各種類型出血事件的患者人數。　　表2.在ROCKET AF臨床試驗研究中的出血事件*　　·對於所有子類型的大出血，單一出血事件可能在不止一行中顯示，且單個患者可能有不止一例的事件。　　t定義為與血紅蛋白降低≧2g/dL、輸注≧2單位濃縮紅細胞或全血、重要部位出血或與致死性結果有關的臨床上明顯的出血。出血性卒中在出血及療效事件均進行了計數。剔除出血性卒中後的大出血發生率為利伐沙班組3.3/100患者-年相比華法林組2.9/100患者-年。　　大多數事件為頗內事件，且同時包括脊柱內、眼內、心包、關節內、伴有間室綜合征的肌肉內事件，或腹膜後事件。　　治存深靜脈血獅成(DVT)、臓案(PE) ·以及降低DVT及PE複發的風險 　　EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE 研究　　在匯總的EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE臨床研究中，導致永久性停葯的最常見的不良反應為出血事件，利伐沙班 相比依諾肝素/維生素KM抗劑（VKA)的發生率分別為1.7%比1.5%。接受利伐沙班治療的患者平均療程為208天，接受依諾肝素/VKA治療的患者平均療程為204天。表3顯示了EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究的匯總分析中經歷大出血事件的患者人數。　　表3.EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE臨床試驗研究匯總分析中的大出血事件*在隨機分配後並直至最後一次研究藥物給葯的2天發生的出血事件。儘管一名患者可能發生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計算—次。tEINSTEINDVT及EINSTEIN PE 研究中的治療計劃：利伐沙班15mg,每日兩次，持續三周，之後20mg口服，每日一次；依諾肝素/VKA[依諾肝素：lmg/kg每日兩次，VKA：個體化調整劑量以實現目標 INR 2.5(範圍：2.0-3.0)]。　　1.在任何匯總的治療組中至少>2名受試者發生治療中出現的大出血事件。　　*造成Hb降低≧2g/dL及/或輸注≧2單位的全血或濃縮紅細胞的大出血，致死性或重要器官內的大出血除外。　　EINSTEIN Extension研究　　在EINSTEIN Extension臨床研究中，導致永久性停葯的最常見的不良反應為出血事件，在利伐沙班組中的發生率為 1.8%,相比之下安慰劑治療組發生率為0.2%。利伐沙班組及安慰劑治療組的平均療程均為190天。表4顯示了EINSTEIN Extension研究中經歷大出血事件的患者人數。　　表4.EINSTEIN Extension臨床試驗研究中的出血事件*在隨機分配後並直至最後一次研究藥物給葯的2天發生的出血事件。儘管一名患者可能發生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計算—次。治療計劃：利伐沙班20mg,每日一次，匹配安慰劑，每日一次。　　未發生致死性或重要器官內的大出血除外。　　在RECORD臨床試驗中，導致永久性停葯的不良反應的總體發生率在利伐沙班組中為3.7%。表5中列出在RECORD 臨床試驗的患者中觀察到的大出血事件發生率及任何出血事件。　　在髖關節及膝關節置換手術後預防深靜脈血栓的形成　　表5.在髖關節及膝關節置換手術的患者中的出血事件* (RECORD 1-3)在第一劑雙盲研究用藥（可能在活性藥物給葯之前）之後的任何時間直至最後一劑雙盲研究用藥的兩天內發生的出血事件。患者可能有不止一例事件包括RECORD 2的安慰劑對照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD 1-3)　　包括大出血事件　　在利伐沙班治療後，大多數大出血（≧60%)發生於手術後的第一周內。　　其他不良反應　　在EINSTEIN Extension研究中，接受利伐沙班治療的患者拫告的≧ 1% 非出血性不良反應參見表6。　　表6.在EINSTEIN Extension臨床試驗研究中，接受利伐沙班治療的患者中報告的≧1%的其他不良反應*在首次給葯之後並直至最後一次給葯的2天內發生的不良反應（利伐沙班相比安慰劑的相對危險>1.5)。發生率基於患者人數，而非事件數量。儘管一名患者可能發生2例或更多的臨床不良反應，該患者在同一類別中僅計算一次。同一名患者可能出現在不同類別中。表7列出了在RECORD 1-3研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≧1%的非出血性不良反應。　　表7.在RECORD 1-3臨床試驗研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≧1%的其他不良反應*在第—劑雙盲給葯（可能在活性藥物給葯之前）之後的任何時間直至最後一劑雙盲研究用藥的兩天內發生的不良反應。t包括RECORD 2的安慰劑對照階段，依諾肝素的劑量為40xng每日一次(RECORD 1-3)　　其他臨床試驗：在一項對接受利伐沙班10mg片劑的內科急症患者進行的研究中，觀察到肺出血及伴有支氣管擴張的 肺出血病例。　　上市後不良反應　　如下不良反應是在利伐沙班被批准後發現的。由於這些反應來自自發拫告（群體人數不確定）,往往不能準確評估它們的頻率以及與藥物暴露的因果關係。　　血液及淋巴系統疾病：粒細胞缺乏症、血小板減少 　　胄腸道疾病：腹膜後出血　　肝膽疾病：黃疸、膽汁淤積、肝炎（含肝細胞損傷）　　免疫系統疾病：超敏反應、過敏反應、過敏性休克、血管性水腫 　　神經系統疾病：腦出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、輕偏癱 　　皮膚及皮下組織: Stevens-Johnson 綜合征利伐沙班禁用於下述患者：　　1、對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。　　2、有臨床明顯活動性出血的患者。　　3、具有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者。　　4、孕婦及哺乳期婦女。 禁忌症：利伐沙班禁用於下述患者：　　1.對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。　　2.有臨床明顯活動性出血的患者。　　3.具有大出血顯著風險的病灶或病情，例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血風險較高的惡性腫瘤，近期發生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手術，近期發生顱內出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或重大脊椎內細內血管畸形。　　4.除了從其他治療轉換為利伐沙班或從利伐沙班轉換為其他治療的情況，或給予維持中心靜脈或動脈導管所需的普通肝素（UFH)劑量之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素（依諾肝素、達肝素等）、肝素衍生物(磺達肝癸鈉等）、口服抗凝劑（華法林、阿哌沙班、達比加群等）。　　5.伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者，包括達到Child Pugh B和C級的肝硬化患者。　　6.孕婦及哺乳期婦女。 藥物相互作用：CYP3A4和P-gp抑製劑　　將利伐沙班和酮康唑(400mg，每日一次)或利托那韋(600mg，每日兩次)聯用時，利伐沙班的平均AUC升高了2.6 倍/2.5倍，利伐沙班的平均AUC升高了1.7倍/1.6倍，同時藥效顯著提高，可能導致出血風險升高。因此，不建議將利伐沙班與吡咯抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑製劑全身用藥時合用。這些活性物質是CYP3A4和P-gp的強效抑製劑。　　作用於利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P-gp)的強效抑製劑將使利伐沙班的血葯濃度輕度升高，例如被視為強效CYP3A4抑製劑和中度P-gp抑製劑的克拉黴素(500mg，每日兩次)使利伐沙班的平均AUC升高了 1.5倍，使Cmax升高了1.4 倍。以上升高並不視為具有臨床意義。　　中度抑制CYP3A4和P-gp的紅霉素(500mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了 1.3倍。以上升髙並不視為具有臨床意義。　　與腎功能正常者相比，在輕度腎功能損害者中使用紅霉素（500mg，每日三次）可使利伐沙班的平均AUC增加1.8 倍，Cmax升高1.6倍。與腎功能正常者相比，在中度腎功能損害者中使用紅霉素可使利伐沙班的平均AUC增加2.0倍。Cmax升高1.6倍。腎功能損害程度可累加紅霉素的效應(參見[注意事項])。　　氟康唑(400mg每曰一次，中度CYP3A4抑製劑）導致利伐沙班平均AUC升高1.4倍，平均Cmax升高1.3倍。上述升高並不視為具有臨床意義。　　由於決奈達隆的臨床數據有限，因此應避免與利伐沙班聯用　　抗凝劑　　聯用依諾肝素(40mg，單次給葯)和利伐沙班(10mg，單次給葯)，在抗Xa因子活性上有相加作用，而對凝血試驗 (PT, aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的葯代動力學。　　如果患者同時接受任何其它抗凝劑治療，由於出血風險升高，應小心用藥。　　非甾體抗炎葯/血小板聚集抑製劑　　將利伐沙班（15mg)和500mg蔡普生聯用，未觀察到出血時間有臨床意義的延長。儘管如此，某些個體可能產生更加明顯的藥效學作用。　　將利伐沙班與500mg乙醯水楊酸聯用，並未觀察到有臨床意義的葯代動力學或藥效學相互作用。　　氯批格雷(300mg負荷劑量，隨後75mg維持劑量)並未顯示出與利伐沙班片（15mg)葯代動力學相互作用，但是在一個亞組的患者中觀察到了相關的出血時間的延長，它與血小板聚集、P選擇蛋白或GpIIb/IIIa受體水平無關。　　當使用利伐沙班的患者聯用非留體抗炎葯(包括乙醯水楊酸)和血小板聚集抑製劑時，應小心使用，因為這些藥物通常會提高出血風險。　　華法林　　患者從維生素K拮抗劑華法林(INR2.0-3.0)換為利伐沙班(20mg)或者從利伐沙班（20mg)轉換為華法林(INR 2.0-3.0)治療時，凝血酶原時間/INR (Neoplastin?)的延長倩況超過疊加效應（可能觀察到個體INR值髙達12 ),而對活化部分凝血活酶時間(aPTT)產生的效應、對Xa因子活性和內源性凝血酶生成潛力（ETP)的抑制作用具有疊加效應。　　若要在換藥期間檢測利伐沙班的藥效學作用，可以採用抗Xa因子活性、PiCT和Heptest,因為這些檢測方法不受到華法林影響。在華法林末次給葯後的第4天，所有檢測（包括凝血酶原時間(PT)、aPTT、對Xa因子活性和ETP的抑制作用） 都僅反映利伐沙班產生的效應。　　如果要在換藥期檢測華法林的藥效，可以在利伐沙班的谷濃度時（上一次攝入利伐沙班之後的24小時）使用INR測定，因為在此時間點該檢查受到利伐沙班的影響最小。　　未觀察到華法林和利伐沙班之間存在葯代動力學相互作用。　　CYP3A4誘導劑　　強效CYP3A4誘導劑利福平與利伐沙班合併使用時，使利伐沙班的平均AUC下降約50%,同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導劑（例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或聖約翰草）合用，也可能使利伐沙班血葯濃度降低。因此，除非對患者的血栓形成的體征和癥狀進行密切觀察，否則應避免同時使用強效CYP3A4誘導劑和利伐沙班。　　其它合併用藥.　　將利伐沙班與咪達唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P-gp底物)、奧美拉唑（質子泵抑製劑）聯用時，未觀察到有臨床意義的葯代動力學或藥效學相互作用。利伐沙班對於任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導作用。　　未觀察到利伐沙班10mg與食物之間有臨床意義的相互作用。　　正如預期，凝血參數(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。　　CYP3A4和P–gp抑製劑　　將利伐沙班和酮康唑(400 mg，每日一次[od])或利托那韋(600 mg，每日兩次[bid])合用時，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同時藥效顯著提高，可能導致出血風險升高。因此，不建議將利伐沙班與吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑製劑全身用藥時合用。這些活性物質是CYP3A4和P–gp的強效抑製劑。預計氟康唑對於利伐沙班血葯濃度的影響較小，可以謹慎地合併用藥。　　作用於利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P–gp)的強效抑製劑將使利伐沙班的血葯濃度輕度升高，例如被視為強效CYP3A4抑製劑和中度P–gp抑製劑的克拉黴素(500 mg，每日兩次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高並不視為具有臨床相關性。　　中度抑制CYP3A4和P–gp的紅霉素(500 mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高並不視為具有臨床相關性。　　抗凝血葯　　合用依諾肝素(40 mg，單次給葯)和利伐沙班(10 mg，單次給葯)，在抗因子Xa活性上有相加作用，而對凝血試驗(PT，aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的葯代動力學。　　如果患者同時接受任何其它抗凝血葯治療，由於出血風險升高，應該特別謹慎。　　非甾體抗炎葯/血小板聚集抑製劑　　將利伐沙班和500 mg萘普生合用，未觀察到出血時間有臨床意義的延長。儘管如此，某些個體可能產生更加明顯的藥效學作用。　　將利伐沙班與500 mg乙醯水楊酸合用，並未觀察到有臨床顯著性的葯代動力學或藥效學相互作用。　　氯吡格雷(300 mg負荷劑量，隨後75 mg維持劑量)並未顯示出葯代動力學相互作用，但是在一個亞組的患者中觀察到了相關的出血時間的延長，它與血小板聚集、P選擇蛋白或GPⅡb/Ⅲa受體水平無關。　　當使用利伐沙班的患者合用非甾體抗炎葯(包括乙醯水楊酸)和血小板聚集抑製劑時，應小心使用，因為這些藥物通常會提高出血風險。　　CYP3A4誘導劑　　合用利伐沙班與強效CYP3A4誘導劑利福平，使利伐沙班的平均AUC下降約50%，同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或聖約翰草)合用，也可能使利伐沙班血葯濃度降低。合用強效CYP3A4誘導劑時，應謹慎。　　其它合併用藥　　將利伐沙班與咪達唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他汀（CYP3A4和P–gp底物)合用時，未觀察到有臨床顯著性的葯代動力學或藥效學相互作用。利伐沙班對於任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導作用。　　未觀察到與食物之間有臨床意義的相互作用。　　實驗室參數　　正如預期，凝血參數(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。 注意事項：推薦在整個抗凝治療過程中密切觀察。　　　　提前停用利伐沙班將使血栓栓塞時間風險升高　　在無充分的替代抗凝治療的情況下，提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班，將使血栓栓塞事件風險升高。臨床試 驗中，在非瓣膜性房顫患者中從利伐沙班轉換為華法林期間，觀察到卒中發生率的升高。如果因病理性出血或已完成治 療之外的原因而必須提前停用利伐沙班，則考慮給予另一種抗凝劑。　　　　出血風險　　利伐沙班將使出血的風險升高，且可能引起嚴重或致死性的出血。在決定是否為具有較高出血風險的患者應用利伐 沙班時，必須權衡血栓栓塞事件的風險與出血的風險。　　與其他抗凝劑一樣，謹慎觀察服用利伐沙班的患者，以發現出血體征。建議在出血風險較高的情況下謹慎使用。如果發生嚴重出血，必須停用利伐沙班。　　臨床研究中，與VKA治療相比，接受利伐沙班長期治療的患者中出現更多粘膜出血（即鼻衄、牙齦出血、胃腸道出 血、泌尿生殖道出血）和貧血。因此，除進行充分的臨床觀察之外，對血紅蛋白/紅細胞壓積的實驗室檢查結果做出恰當 判斷，可有助於發現隱匿性出血。　　對於一些出血風險較高的患者，治療開始後，要對這些患者實施密切監測，觀察是否有出血併發症和貧血體征與症 狀。而對於術後人群，可以通過定期對患者進行體格檢查，對手術傷口引流液進行密切觀察以及定期測定血紅蛋白來及 時發現出血情況。　　對於任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應尋找出血部位。　　應及時評估失血的體征及癥狀並考慮血液替代治療的必要性。在有活動性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年 齡20至45歲的健康受試者中利伐沙班的終末消除半衰期為5至9小時。　　合併使用影響止血的其他藥物將使出血風險升高。這些藥物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑製劑、其他抗血栓劑、纖溶葯，以及非甾體類抗炎葯(NSAIDs)。　　合併使用聯合P-gp及強效CYP3A4抑製劑（例如，酮康唑及利托那韋），將使利伐沙班暴露量增加並可能使出血風 險升高。　　儘管並不需要對利伐沙班治療進行日常暴露量監測，定情況下，例如藥物過量及急診手術，利伐沙班的水 平可使用抗Xa因子標準試劑盒分析測得，了解利伐沙班暴露量有助於臨床決策。　　　　抗凝作用的逆轉　　尚無針對利伐沙班的特異性的雛劑。由於與血漿蛋白的高度結合，利伐沙班面無法觀析o硫酸魚精蛋白及維 生素K預期不會影響利伐沙班的抗凝活性。在健康受試者中給予凝血酶原複合物濃縮劑（PCC)之後，觀察到凝血酶原 時間延長有部分逆轉D使用其他促凝血逆轉劑，例如活化凝血酶原複合物濃縮劑(APCC)或重組VⅡa因子（rFVⅡa)， 參見[藥物過量]。　　　　脊椎穿刺/硬膜外麻醉　　在採用硬膜外麻醉或脊椎穿刺時，接受抗血栓葯預防血栓形成併發症的患者有發生硬膜外或脊柱血腫的風險，這可 能導致長期久性癱瘓。　　術後使用硬膜外留置導管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發生上述事件的風險。創傷或重複硬膜外或脊椎 穿刺也可能提高上述風險。應對患者實施經常性觀觀察是否有神經功能損傷的癥狀和體征，例如背痛、感覺或運動 神經損害（麻木、刺痛或下肢無力），腸或膀胱功能障礙。如果觀察到神經功能損傷，必須立即進行診斷和治療。對於接受抗凝治療的患者和為了預防血冊劃接受抗凝治療的患者，在實施脊椎穿刺賴外細之前醫師應繼潛在的織 和風險o　　利伐沙班末次給葯18小時後才能取出硬膜外導管。取出導管6小時後才能服用利伐沙班。　　如果進行了創傷性穿刺，利伐沙班給葯需延遲24小時。　　如果醫生決定在硬膜外麻醉或脊髓麻醉/鎮痛或脊髓穿刺時給予抗凝劑，應當頻繁監測神經損傷的體征或癥狀。如果 懷疑有脊髓血腫的體征或癥狀，應開始緊急診斷和治療，包括進行脊髓減壓，即便這種冶療不能預防或者逆轉神經系統後遺症。　　　　腎功能損害　　預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成　　避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因為在這一患者人群中預期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學 作用的增強。在CrCl30-50mL/min的患者中密切觀察並及時評估任何失血的體征及癥狀。服用利伐沙班期間發生急性腎功能衰竭的患者必須停止治療。　　　　治療DVT，降低急性DVT後DVT複發和PE的風險　　避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因為在這一患者人群中預期將引起利伐沙班暴露量的升髙及藥效學 作用的增強。　　　　用於非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風險　　避免在CrCl<15mL/min的患者中使用利伐沙班，因為藥物暴露量將升高。根據臨床指征定期評估腎功能（即，在腎功能可能減弱的情況下更頻繁地評估）並對治療進行相應調整。在使用利伐沙班期間，如發生急性腎功能衰竭，則停用 利伐沙班。　　　　與其它藥物的相互作用　　對於應用吡咯類抗真菌葯(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑製劑(例如利托那韋)等全身用藥的患者，不推薦同時使用利伐沙班。因為以上藥物是CYP3A4和P-gp的強效抑製劑，因此，同用可能會引起有臨床 意義的利伐沙班血葯濃度升高（平均2.6倍)，增加出血風險。　　在合併使用影響止血作用的藥物(例如NSAIDs、乙醯水楊酸、血小板聚集抑製劑)的患者中，需小心用藥。對於存在潰瘍性胃腸疾病發生風險的患者，應考慮採取適當的預防性治療。　　　　其他出血風險　　與其它抗栓藥物一樣，不推薦以下出血風險較高的患者使用利伐沙班：先天性或獲得性出血性疾病；未控制的嚴重高血壓；其他不伴活動期潰瘍但可導致出血併發症的胃腸道疾病（如，炎症性腸病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）； 血管源性視網膜病；支氣管擴張症或肺出血史。　　　　髖部骨折手術的靜脈血栓預防　　尚無利伐沙班用於髖部骨折手術患者的干預性臨床研究，以評價利伐沙班的療效和安全性。　　　　使用人工心臟瓣膜患者　　尚未在使用人工心臟瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和療效；因此，沒有任何數據支持利伐沙班20mg(中度或 重度腎功能損害患者的劑量為15mg)可為這一患者人群提供充分抗凝作用。不推薦將利伐沙班應用於此類患者。　　　　急性肺栓塞患者　　不推薦將利伐沙班應用於此類患者。　　　　有創性操作和手術治療之前及之後的劑量建議　　如果需要接受有創性操作或手術治療，在情況允許並基於醫生的臨床判斷下，應在利伐沙班停葯至少24小時之後再實施干預。　　如不能將這一操作推遲，應權衡出血風險升高與干預的緊急性。　　有創性操作或手術完成之後，如臨床狀況允許且已達到充分止血，應儘早重新開始利伐沙班治療。　　　　輔料信息　　利伐沙班片內含有乳糖。有罕見的遺傳性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用該藥物。　　　　對駕駛及操作機器能力的影響　　利伐沙班對駕車和機械操作能力的影響很小。　　曾報告過暈厥（頻率：少見）和頭暈（頻率：常見）等不良反應。患者出現這些不良反應時，不宜駕車或操作機械。 包裝規格：15毫克/片 藥物貯藏：常溫(10-30℃)密封保存。　　將藥品置於兒童觸及不到的地方。
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