【養生健康】細菌耐藥性問題及臨床對策

導讀：近日，世界衛生組織警告說，濫用抗生素將帶來「毀滅性」後果。因此，研究細菌的耐藥性問題與新的抗菌手段，已成為人類保護自己生存的一個長期乃至永恆的話題。

早在1941年即有磺胺類藥物使用後出現細菌耐藥性的報道，以後陸續出現耐青黴素葡萄球菌等的報道。1989年又首次報道腸球菌對萬古黴素耐葯，但抗菌藥物耐藥性問題依然未引起人們的充分重視。細菌耐藥性的產生導致了感染治療的失敗，不得不使用一些昂貴的或毒副作用較大的抗菌藥物，不僅延長了患者的住院時間，而且大大增加了患病率、死亡率和醫療費用。我國是世界上抗菌藥物濫用最為嚴重的國家之一，耐葯細菌引起的院內感染病例數已佔住院感染患者總數的30%左右。細菌耐藥性為人類疾病造成治療困難，因此，研究細菌的耐藥性問題與新的抗菌手段，已成為人類保護自已生存的一個長期乃至永恆的話題。

1. 細菌耐藥性問題

●細菌耐藥性變遷的趨勢

近年來臨床上發現耐葯細菌的變遷有以下主要表現：①耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；②凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）引起感染增多；③耐青黴素肺炎球菌（PRP）在世界範圍內，包括許多國家和地區傳播；④出現耐萬古黴素屎腸球菌（VRE）感染；⑤耐青黴素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌（PRS）的出現；⑥產生超廣譜β-內醯胺酶（ESBL）耐葯細菌變異；⑦曾經一度銷聲匿跡的結核分枝桿菌，近年來在獲得耐葯能力後又開始捲土重來。

耐葯菌感染對兒童和老人、慢性病患者、免疫功能低下病人如先天不足嬰兒、燒傷病人、接受化療病人、器官移植病人的生命危害更大。

造成細菌耐藥性的原因是複雜的。其外在原因主要應歸結於抗生素的不當使用和濫用，以及一些病人沒有堅持治療完整療程，導致細菌沒有全部被殺死，從而產生耐葯。即在用藥劑量和療程上未遵循「最小有效劑量，最短必需療程」的原則。其內在原因主要是由於不同細菌間通過質粒轉移耐葯基因以及一些抗生素本身就能誘導這些耐葯基因的轉移等。耐藥性對人類健康造成嚴重危害，因而對耐藥性機制的研究引人矚目，對耐藥性機理的研究為開發新葯有重要意義。

●細菌的耐葯機制

抗生素是通過抑制細菌細胞壁、DNA或葉酸合成等干擾特定微生物的增殖而細菌通過以下機制保護自己：

①產生降解抗生素（如β-內醯胺類）的酶或鈍化酶，改變抗生素的結構（如氨基糖甙類）

②改變抗生素作用靶位的構型，使之不能識別

③獲得分子泵，將抗生素泵出

④降低細胞壁通透性，使抗生素不能進入細菌

⑤及下列方式獲得耐葯基因：從祖先細胞獲得，自發獲得或使原來存在的耐葯基因表達加強，從其他細菌經結合轉移獲得耐葯基因，經病毒由其他細菌的質粒或染色體獲得，從環境中經質粒或染色體介導獲得耐葯基因，含有耐葯基因的DNA小分子——質粒在同類細菌或異類細菌中很易轉移，而染色體DNA較難轉移。

2.戰勝耐葯菌的途徑

2.1.β-內醯胺酶抑製劑：是指能抑制β-內醯胺酶活性，使β-內醯胺免遭或減少水解的物質，與β內醯胺抗生素合併使用，可抑制耐葯菌，擴展抗菌譜與增強抗菌活性。常用的有棒酸（克拉維酸），舒巴坦（青黴烷碸）。β-內醯胺酶抑製劑本身少有抗菌活性，但與其他葯結合成復方製劑則增效很多。與β-內醯胺酶抗生素復方製劑（多選用半衰期接近的廣譜β-內醯胺酶類葯聯合）臨床使用的有：①舒巴坦+氨苄青黴素=舒氨新（優立新）；+頭孢哌酮=舒普深。②克拉維甲酸+阿莫西林=安滅菌（安美汀，安奇）；+羧噻吩青黴素=特美汀。可有效的保護β-內醯胺類抗生素的抗菌活性，增效達幾倍至幾十倍。③最近推出的他唑巴坦為強於舒巴坦的新品種。他唑巴坦與哌拉西林按1：8相結合成他唑西林，其抗菌活性優於泰能。

2.2.應用第4代頭孢黴素

第4代頭孢黴素是由第3代發展而來，由於結構的改變，與第3代有明顯區別，代表藥物馬斯平。特點是①穿透力強，它具有兩性離子，比第3代頭孢能更快地穿透G^-菌外膜的微孔道（快幾倍-幾十倍），使細菌的胞內很快地形成更高的藥物濃度；②抗菌活性強，對細菌的PBP₃親和力大，對PBP2有更高的親和力，因G^-桿菌細胞壁中PBP₂較其它PBP₃少，PBP₂靶位上只要有較少的抗生素分子就能達到飽和，所以抗菌活性強；③不易誘導耐葯，細菌只需1次突變，便可產生對第3代頭孢菌素的耐藥性，而對第4代則需要經過多次突變。因其不易誘導耐葯產生，故在治療上可維持其敏感性。同時加強了對G⁺菌的抗菌作用，故它具有抗G⁺和G^-菌的活性，包括對第3代頭孢黴素耐葯的菌株。

2. 3. 循環使用抗生素以保持其高抗菌活性

循環使用抗生素的概念又重新活躍起來，依據是恢復調節基因發生突變理論，有人推薦，在經驗性治療嚴重的全身感染時，β-內醯胺類抗生素應循環使用，即先用第3代或第4代頭孢黴素，然後停下來換用酶抑製劑複合葯，再停下來再換用碳青黴烯類抗生素，再回到使用第3代或第4代頭孢菌素，如此依次循環。在美國一所教學醫院由於制定一套控制抗生素使用的對策，近10年來，第3代頭孢黴素一直保持了較高的抗菌活性，延遲了耐藥性的發展。

2. 4.其他藥物化學改造和開發新葯

大環內酯、喹諾酮類等的改造

3. 抗生素的合理應用 《略》