五（7）骨質疏鬆症的藥物治療（學習筆記）

第七節　骨質疏鬆症的藥物治療

　　一、骨質疏鬆的概述　　骨質疏鬆病因:由於生理（年齡、絕經）和病理（運動損傷、炎症、代謝內分泌疾病）等原因使骨組織中的鈣含量丟失、骨空隙增加、機械性能下降，誘發病理性骨折。　　依據病因可分為原發性骨質疏鬆、繼發性骨質疏鬆、特發性骨質疏鬆。　　原發性骨質疏鬆包括：　　婦女絕經後骨質疏鬆：主要與絕經後雌激素不足有關；　　老年性骨質疏鬆：主要與增齡衰老有關。　　兩類骨質疏鬆症的主要特點見表5-23：　　表5－23 婦女絕經後骨質疏鬆與老年性骨質疏鬆症的主要特點

　　區分點：年齡、骨丟失率、甲狀旁腺激素、維生素D₃、骨礦化不良　　繼發性骨質疏鬆：　　是由於疾病或藥物損害骨代謝所誘發的骨質疏鬆，如代謝性、內分泌、結締組織疾病、營養因素（維生素C、D缺乏，鈣、蛋白質缺乏，微量元素缺乏）、藥物因素（包括腎上腺糖皮質激素、抗腫瘤葯（甲氨蝶呤）、抗凝血葯（肝素）、抗癲癇葯（苯妥英鈉）、抗驚厥葯、免疫抑製劑、性腺功能抑製劑引起的骨質疏鬆。　　誘發骨質疏鬆症的病因（生理、病理）大致有：①膳食結構不合理，飲食中長期缺鈣、磷或維生素D。②婦女在停經或切除卵巢後，體內一種能保持骨質強硬的激素--雌激素的分泌減弱；③妊娠及哺乳期婦女會大量流失鈣；④活動量小，戶外運動少；⑤大量和長期的飲酒、喝咖啡、吸煙；⑥長期服藥。　　二、骨質疏鬆症的主要癥狀　　1.骨痛 （胸、背、腰、膝等部位）。　　2.身體姿勢出現圓背或凹圓背，因骨質疏鬆可引起骨結構鬆散，強度減弱，原有呈立柱狀的椎體，每個約高2cm，受壓變扁後每個椎體可減少1～3mm，因此由於24節的椎體縮短可使身高縮短或駝背，易出現椎體變形，椎體縮短，身體縮短3～4cm。　　3.下肢肌肉痙攣，指（趾）甲變軟、變脆和易裂。　　4.骨密度檢查可能低於同性別骨峰均值；早期進行檢查雌、雄激素水平可能低於同性別均值。　　5.易發生病理性骨折，其特點為：①外傷史不明顯；②骨折發生的部位相對地比較固定；③胸腰椎壓縮骨折，如發生於胸10、胸11可以無明顯癥狀，患者不感覺疼痛，但到胸12到腰椎1～3因為是脊柱活動較多的部位可出現疼痛。　　三、骨質疏鬆症的治療　　（一）非藥物治療（大綱新加）　　鈣是保持骨骼強壯的關鍵物質，但並非唯一所需。保持健康的生活習慣、合理膳食、適度運動、常曬太陽，戒煙，少飲酒和咖啡、碳酸飲料也很重要。此外，減少和避免患者摔跤和外傷，降低骨折的風險。 　　物理因子治療包括： 　　1.日光療法 光照可以使皮膚維生素D合成增加，促進骨鈣沉著。因而提倡戶外活動，接受陽光照射。但需注意的是，紫外線不能透過玻璃，因而隔著玻璃曬太陽，對增高體內維生素D是沒有效果的。　　2.脈衝電磁場刺激療法 可以促進成骨細胞中鈣離子的內流，使成骨作用顯著增強，從而改善骨代謝功能；同時加速骨組織生長，提高骨礦物質含量和骨密度，加速骨折的癒合。　　（二）藥物治療（藥物種類）　　骨質疏鬆症屬於中、老年人一種退行性病變的病症，鑒於其發病的多因素，因而很難以一種藥物或一種治療方法取得同一效果。　　骨質疏鬆症的治療一般多採用聯合用藥的方案，其藥物包括：　　①促進骨礦化劑：鈣製劑、維生素D；　　②骨吸收抑製劑：雙膦酸鹽、雌激素或選擇性雌激素受體調節劑、降鈣素；　　③骨形成刺激劑：甲狀旁腺、氟製劑。　　1.老年性骨質疏鬆症 可選擇鈣製劑、維生素D或一種骨吸收抑製劑（以雙膦酸鹽尤其是阿侖膦酸鈉）的「三聯藥物」治療，為目前較為公認的治療方案。聯合應用的療效協同或加強，對老年人能夠降低甚至逆轉骨丟失，增加骨密度，降低骨折的危險性。　　2.婦女絕經後骨質疏鬆 鈣製劑+維生素D+雌激素/選擇性雌激素受體調節劑，又稱激素替代治療（hormone rePIacement thcmpy，HRT），其理論基礎在於：　　【（1）無論男、女性，性激素均明顯影響終生的骨健康，包括：①青春期分泌的性激素，能充分增加骨密度和峰值骨量；②女性青春期及其後的青年期，能夠持續地分泌雌激素，對峰值骨量的維持至關重要；③絕經期雌激素分泌減少，是隨後骨密度丟失的重要原因；④男性兒童和成人產生的睾丸酮，對達到和維持峰骨量同樣重要，雌激素也參與重要的作用；比其他葯如雙膦酸鹽、氟化物對髖骨骨密度的增加比腰椎明顯。　　（2）HRT治療可有下列益處：①減輕絕經期婦女血管運動失常的癥狀和泌尿生殖器的萎縮；②減少脊柱和髖關節發生骨折的危險性；③維持絕經期婦女脊椎骨密度；④提高絕經期婦女的生活質量，減輕疼痛和緩解癥狀；⑤使尿失禁、牙齒脫落、體重增加和腹部肥胖明顯減少。　　（3）HRT聯合應用孕激素可預防子宮內膜癌，但不宜應用HRT預防心臟病。　　此外，降鈣素可用於婦女絕經後骨質疏鬆的治療，推薦降鈣素，一般一日100IU皮下注射，或200IU鼻吸人。或依降鈣素肌內注射用於骨質疏鬆症所引起的疼痛，一次10IU，一周2次，或一次20IU，一周1次。】看看即可　　3.原發或繼發性骨質疏鬆　　原發性骨質疏鬆常發生於女性絕經期之後，而繼發性骨質疏鬆具有特定的原因，尤其應注意原發性甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進、多發性骨髓瘤、腎小管酸中毒等疾病的治療。對高尿鈣所繼發性甲狀腺功能亢進，可應用氫氯噻嗪一日12.5～25mg治療，明顯減輕尿鈣的丟失。　　對骨質疏鬆尚可選擇雙膦酸鹽或降鈣素，降鈣素存有止痛作用，可用於骨折或骨骼畸形所引起的慢性疼痛。　　4.腎上腺皮質激素所致的骨質疏鬆 腎上腺皮質激素可刺激破骨細胞的骨吸收和抑製成骨細胞的骨骼形成。在治療上可應用雙磷酸鹽，如氯曲膦酸鈉、丙氨磷酸二鈉（帕米磷酸鈉）、阿侖膦酸鈉等，其中阿侖膦酸鈉一日5mg。一旦發生骨丟失，惟有抗骨吸收葯能明顯增加骨密度，減少骨折危險性。而補鈣和口服維生素D 400～800IU，僅可減少骨丟失量，但不能增加骨量。　　5.抗癲癇葯所致的骨質疏鬆原發性骨質疏鬆曾經有多年應用抗癲癇葯的歷史，表現為骨質疏鬆和骨軟化的混合型。治療時需長期口服維生素D，推薦每日攝取維生素D400～800IU，有時最高可達4000IU，才能恢復血清25-羥維生素D的水平。　　四、治療骨質疏鬆症葯的合理應用與藥學監護　　1.雌激素應用注意事項　　（1）嚴格掌握適應證，適用HRT的婦女僅是少數，劑量應個體化，初始劑量宜小，並視癥狀和不良反應適當調節到有效應的最低量，初始期1～3個月應認真找出適宜維持量。　　（2）定期監測血漿雌激素水平，使血漿中雌二醇達到濾泡早期水平，雌二醇與雌醇之比大於1。從預防骨質疏鬆的角度考慮，雌激素替代療法至少要應用5～10年，甚至終生，若癥狀緩解後立即停葯容易複發。　　（3）採用聯合用藥，雌激素與鈣、維生素D、孕激素、雄激素聯合用藥的預防或治療效果會優於單一用藥，也可減少雌激素的用量。如與維生素D和鈣並用，可減少尼爾雌醇的用量，而療效相同；雌激索與雄激素聯合用藥，對乳房腫脹疼痛、性慾減退和抑鬱癥狀者效果良好，可考慮一日加服甲睾素5mg。雌激素聯合孕激素治療，能減少雌激素所致子宮內膜細胞分裂活躍，美國醫學中心在1974年統計，單獨應用雌激素者子宮內膜癌的發生率為0.249%，改用聯合治療後子宮內膜癌的發生率為0.029%，所以，當預防骨質疏鬆需長期口服雌激素時，每月應加服孕激素10～14d。　　（4）給葯途徑常見為口服、局部塗敷、皮下植入和經皮給葯。　　但各種給藥方法優劣並存：　　口服方法簡單方便，對血脂改善明顯，但藥物血漿濃度波動較大，不符合生理規律；　　局部塗敷給藥方便，適用於泌尿生殖器官的疾病，但藥物吸收不穩定；　　皮下植入可避免肝臟的首過效應直接到達靶器官，並能穩定的釋放，但需手術，且雌二醇的劑量也不能隨意控制；　　經皮給葯的劑型常為凝膠和皮膚貼片，藥物吸收較均勻，但長期給葯需口服孕激素。　　（5）注意監測雌激素不良反應，定期檢查盆腔、乳房、血脂、骨密度等指標。子宮內膜是雌激素的靶器官，長期應用雌激素可致內膜的癌變，且與服法、劑量、時間長短、停葯間隔和並用孕激素與雄激素有關。HRT的主要副作用是單用雌激素增加子宮內膜的危險性。所以在HRT中加用孕激素可預防內膜病變，且孕激素對骨密度可能也有益處，特別是合成類孕激素。　　（6）嚴格控制雌激素的禁忌證，對患有雌激素的絕對禁忌證的雌激素性高血壓病、乳腺癌、進展性乳腺纖維囊性病、子宮肌瘤者禁用；對患有雌激素相對禁忌證的肥胖症、糖尿病、胰腺炎、膽石症、膠原纖維病、乳腺癌、高脂血症、心肌梗死、肺栓塞、深部血栓靜脈炎者慎用。　　2.雌激素受體調節劑應用注意事項　　（1）妊娠期婦女禁用；正在或即往患有血栓、靜脈血栓栓塞性疾病者，包括深靜脈血栓、肺栓塞、視網膜靜脈血栓者禁用；對過敏者禁用；肝功能不全、膽汁鬱積、嚴重腎臟功能不全、難以解釋的子宮出血、子宮內膜癌患者禁用。　　（2）對絕經期超過2年以上的婦女方可應用。本品不致引起子宮內膜增生，治療期間如出現任何子宮出血應及時作婦科檢查。　　（3）對飲食中鈣攝入不足者建議同時補充鈣製劑和維生素D。　　3.降鈣素應用注意事項　　（1）對蛋白質過敏者可能對降鈣素過敏，應用前宜作皮膚敏感試驗。對懷疑過敏者，可先用1：100降鈣素稀釋液做皮試，當出現有過敏、喘息、眩暈、便意、耳鳴等癥狀時應即停葯。　　（2）大劑量作短期治療時，少數患者易引起繼發性甲狀腺功能低下。降鈣素對高鈣血症者禁用；妊娠期婦女慎用；對有皮疹、氣管哮喘者慎用。　　（3）在骨質疏鬆症治療時，宜同時補充鈣製劑。　　（4）皮下或肌內注射或靜脈滴注後的不良反應為面、手部潮紅，見於20%-30%患者。常於注入後幾分鐘內發生，歷時約1h。少數患者有寒意，偶見有腹瀉，嘔吐，尿意頻繁。非人類降鈣素可發生抗體和過敏性皮疹，尤以肌內注射者較多於皮下注射者，鮭魚降鈣素作用最強而應用最廣，有57%發生抗體，23%因此發生耐藥性。罕見人降鈣素抗體。故出現繼發性治療失敗，可能與抗體產生有關，宜更換人降鈣素。　　（5）肌內注射應避開神經走向，左右兩側交替變換注射部位；注射時，若有劇痛或血液逆流，應迅速拔針換位注射。　　4.雙膦酸鹽應用注意事項　　雙膦酸鈉鹽的不良反應：　　一是胃腸道反應：　　一不良反應是抑制骨質礦化：但僅見於第1代依替膦酸鈉，是惟一的可導致骨軟化葯。第2代和第3代雙膦酸鹽則很少見骨軟化，僅可引起肌肉骨骼疼痛、頭痛。另當快速靜脈注射依替膦酸鈉和氯屈膦酸鈉時，可見急性腎衰，後者還可引起白血病。另罕見的反應有帕米膦酸鈉造成的脫髮，替魯膦酸鈉引起的中毒性皮膚病，各種雙膦酸鹽注射可引起暫時性發熱。為合理地使用雙膦酸鹽，應注意下列事項：　　（1）為減少不良反應，在使用一種雙膦酸鹽葯時，不得再合併應用其他雙膦酸鹽葯。　　（2）雙膦酸鹽的主要不良反應為食管炎、糞便潛血，凡有食管孔疝、消化性潰瘍、皮疹者不宜應用。為便於吸收，避免對食管和胃的刺激，口服含氮的雙膦酸鹽應於早晨空腹給葯，並建議用足量水送服，保持坐位或立位，服後30min內不宜進食和卧床，不宜喝牛奶、咖啡、茶、礦泉水、果汁和含鈣的飲料。如在治療中發生咽痛、進食困難、吞咽疼痛和胸骨後疼痛，應及時治療。如為避免對消化道的不良反應最好用靜脈方式給葯，但應謹慎，當注射大劑量時，由於高濃度快速注入，在血液中可能與鈣螯合形成複合物，導致腎衰竭。若緩慢注射2-4h，則可有效地避免上述不良反應出現。　　（3）雙膦酸鹽對高鈣血症者禁用；對心血管疾病者慎用；對兒童、駕駛員慎用；妊娠及哺乳期婦女慎用；對雙膦酸鹽類葯過敏者禁用。　　（4）多價陽離子可使雙膦酸鹽的吸收下降，使用過程中應注意監測血漿鈣、磷等電解質水平和血小板計數。　　（5）由於腎衰竭可致雙膦酸鹽的排泄延遲，因此，對嚴重腎功能不全者禁用。　　（6）靜脈注射大劑量的雙膦酸鹽，有時患者會出現低熱，這是一種急性反應，並伴隨血清淋巴細胞和其他血常規的改變，出現短時間的不適，在應用中應予注意觀察。　　（7）雙膦酸鹽不宜與非甾體消炎鎮痛葯和氨基糖苷類抗生素聯合應用。與抗酸葯、鐵劑或含2價金屬離子的藥物合用，會降低本品的生物利用度。　　（8）用於治療高鈣血症時，應同時注意補充液體，使一日尿量達2000ml以上。　　5.鈣製劑應用注意事項　　鈣是體內最活躍的元素之一，在組成人體結構的諸元素中排序僅次於氧、碳、氫、氮元素，約佔體重的2%。足量鈣的攝人對骨生長發育起著重要的作用，鈣製劑對維持老齡化有關的皮質骨骨量，使其丟失相對的減少有一定作用，但作用不及雙膦酸鹽、雌激素，但優於不補充鈣劑者。　　（1）補鈣的同時宜補充維生素D，維生素D是有效吸收鈣所必需的。　　（2）補鈣應選用含鈣量高、生物利用度好、製劑溶出度高的葯。　　（3）鈣在體內吸收隨著鈣的攝人量增加而增加，但達到某一閾值後，攝入量增加，鈣的吸收並不同步增加，人體對鈣的需量因年齡、性別、種族的不同而有差異。另在計算給藥劑量時應考慮到食物中鈣的攝人，我國城市人口平均鈣攝入量為一日490mg。對嗜酒者、吸收不良綜合征者，一日鈣攝入量應為1250mg。（攝入量和吸收量之間的關係）　　（4）鈣製劑與糖皮質激素、異煙肼、四環素或含鋁抗酸葯合用，會減少鈣的吸收，同時也影響異煙肼、四環素的吸收；與鐵合用時，可使鐵劑的吸收減少。　　（5）食物中尤其是蔬菜和水果含有過多的草酸和磷酸鹽，可與鈣形成不溶性的鈣鹽，使鈣的吸收減少；另食物中的脂肪（脂肪酸）可與鈣形成二價的鈣皂，也會影響鈣的吸收，故應注意錯開與食物服用的間隔時間。　　（6）補充鈣製劑以清晨和睡前各服用一次為佳，如採取一日3次的用法，最好是於餐後1h服用，以減少食物對鈣吸收的影響；若選用含鈣量高的製劑如鈣爾奇D，則宜睡前服用，因為人血鈣水平在後半夜及清晨最低，睡前服用可使鈣得到更好的利用。　　6.維生素D及其衍生物應用注意事項　　（1）嚴格控制維生素D的劑量，維生素D的治療量與中毒量的安全域較窄，若大量連續應用可發生中毒，一般成人一日 50000～150000IU，兒童一日20000-50000IU（0.5～1.25mg），連續數月會發生中毒。中毒的初始癥狀與血鈣增高有關，但嬰兒間的個體差異也較大。國內報道，一般在2-3月內連續應用維生素D200萬～300萬IU（5～7.5mg）劑量後會出現中毒。出現低熱、厭食、體重下降、貧血、多飲、多尿、血壓低、心率加快、心律失常、肌張力降低和心收縮期雜音等癥狀。　　（2）注意與鈣製劑的協調，維生素D中毒的早期體征與高血鈣有關，包括衰弱、疲勞、乏力、頭痛、噁心、嘔吐與腹瀉。高血鈣早期腎功能的損害表現為多尿、煩渴、尿濃縮能力降低及蛋白尿。長期高血鈣則有可能使鈣沉積在軟組織中，其中腎的沉積最為明顯，產生腎結石病、瀰漫性腎鈣質沉著或兩者兼有。其他部位的鈣可能包括血管、心、肺和皮膚。鈣從骨中動員出來是造成高血鈣的原因，也是造成某些維生素D過多症患者局部或全身骨質疏鬆症的原因。　　另外，維生素D中毒可表現在胎兒，導致非家族性先天性瓣膜上主動脈狹窄。到嬰兒期，這種畸形常與高血鈣的其他特徵同時被發現。母親的高血鈣也可能會抑制新生兒甲狀旁腺功能。從而導致低血鈣手足搐搦和癲癇發作。　　（3）注意維生素D與其他藥物的配伍禁忌，活性維生素D代謝物與噻嗪類利尿劑合用，會導致高鈣血症的危險；腎上腺皮質激素對維生素D有拮抗作用，可減少消化道對鈣、磷的吸收，降低血鈣濃度，當治療由皮質激素所致的骨質疏鬆時須定期測定尿鈣水平；雌激素可增加鈣的吸收，應相應減少活性維生素D的劑量；阿法骨化醇與含鎂製劑並用，可致高鎂血症，應予慎用。　　（4）維生素D對高鈣血症、高磷血症、高脂血症、動脈硬化和心功能不全者慎用；對高磷血症伴腎性佝僂疾病者禁用；妊娠期婦女使用過量可導致胎兒瓣膜上主動脈狹窄、脈管受損、甲狀腺功能抑制而使新生兒長期低血鈣抽搐，應慎用。　　（5）對腎功能下降者，其25-羥膽骨化醇轉變為1，25-二羥膽骨化醇的能力降低。此時採用二氫速甾醇與骨化三醇最為適宜。因為這些藥物作用的發揮，並不需要經過腎臟的羥化作用。　　（6）降鈣素與維生素D同用可抵消前者對高鈣血症的療效。大量鈣製劑或利尿葯與常用量維生素D並用，有發生高鈣血症的危險。考來烯胺、考來替泊、礦物油、硫糖鋁等均能減少小腸對維生素D的吸收。對心功能不全者特別提示的是，洋地黃與維生素D同用時應謹慎，因為維生素D可引起高鈣血症，易誘發心律不齊。　　7.對骨質疏鬆症的治療重在預防，因為骨質疏鬆後一旦發生骨小梁斷裂，任何治療均無法使其恢復，因此，採取預防措施，阻止骨吸收加速，防止骨組織的穿孔性變化，比發生後再進行治療的意義更大，節約治療費用。　　8.提倡聯合用藥，但不宜足量聯合兩種骨吸收抑製劑，長期應用兩種骨吸收抑製劑，可能出現大量得不到修補的微骨折積累，增加骨脆性和骨折危險性。原因如下：一是骨吸收被抑制時，一定伴隨骨形成被抑制；二是可增加骨折的危險性。　　9.HRT應用可增加乳腺癌、冠心病、心肌梗死、腦卒中、子宮內膜病變、靜脈血栓的危險性，目前爭論較大。追其根源在於兩點顧忌：一是HRT可能增加乳腺癌、子宮內膜癌的發病幾率；二是其有潛在致心血管事件的隱患。利弊相依，應縝密權衡。　　HRT的應用應依據不同個體的卵巢功能衰退狀況、性激素（雌、孕、雄激素）缺乏情況、及由此引起的不同臨床表現和健康問題，有針對的進行治療，以期緩解癥狀。為保護子宮內膜，對有完整子宮的婦女應聯合應用足量的孕激素10～14日，以對抗子宮內膜的過度增長，原則上選擇雄激素活性低、對代謝無影響的孕激素。　　10.影響骨代謝的營養素除鈣製劑和維生素D外，尚有其他微量元素（磷、鎂、銅、鐵、鋅、錳）、維生素（K、A、C、K）、蛋白質、脂肪、糖，宜注意綜合平衡。