腸道菌群——被遺忘的器官

2007年底，美國國立衛生研究院（NIH）宣布將投入1億1500萬美元正式啟動醞釀了兩年之久的「人類微生物組計劃」。經過10年的發展，人類有關微生物組的研究取得了突破性進展。

2013年12月，「腸道菌群與人體健康關係的研究」被列入Science雜誌報道的十大科學進展，腸道菌群已經成為近年來研究的最熱門領域之一。腸道微生物作為數量龐大、種類繁多的微小生命體對人類健康具有重要意義，大量研究表明腸道菌群與肥胖、糖尿病、肝臟疾病、心腦血管疾病、腸易激綜合征、炎症性腸病、慢性腎病、艾滋病、過敏性濕疹、消化道癌症、自閉症、抑鬱症及老年痴獃等精神性疾病相關，已經成為一系列代謝性疾病防控的新方向。下面就腸道菌群的分布、分類、功能與疾病關係等方面進行介紹。

有關腸道菌群的初始定植有兩種觀點：觀點一，大家普遍認為胎兒在母體子宮內時，腸道處於無菌狀態，分娩時胎兒經過母體產道，接觸母體糞便、醫院環境，形成了人類腸道菌群的初期定植。觀點二，胎兒在子宮內可以接受母體的菌群。2008年，西班牙的科學家Rodr??guez等在21例健康新生兒的胎糞中檢測到細菌，推測胎兒在子宮時可以接受母體腸道菌群的定植，並在小鼠身上做了驗證。2011年，日本的學者Makino等證實雙歧桿菌長型亞種能夠從母體轉移到新生兒腸道。2012年，日本的科學家Mikami等同樣證明新生兒腸道的雙歧桿菌來自於母體。所以，子宮內是否有細菌仍不確定，需要嚴格的實驗設計確證。正常分娩的新生兒腸道菌群幾乎完全來自於母體，刨宮產的新生兒腸道內會定植一部分醫院環境中的細菌。新生兒出生2小時後，腸道菌群迅速增殖，4-6個月時達到成年人的水平。腸道菌群隨著人年齡的增長、飲食結構的豐富，其多樣性不斷增加。1歲以後腸道菌群的種類趨於穩定，健康人整個成年期都保持穩定，進入老年後，雙歧桿菌的數量顯著下降，梭桿菌、擬桿菌數量增多。

微生物主要分布在機體與外界相通的腔道內，如呼吸道、消化道、泌尿生殖道以及體表，形成了四個微生態系統。其中胃腸道細菌的種類繁多、數目巨大，占機體微生物總量的78%。健康成人腸道內的微生物總量大約1-1.5kg，有1000多種，數量高達1014個，相比於正常人體自身細胞數量1013個，腸道微生物的數量是人類細胞數的10倍，而且編碼基因數目超過人體自身基因數目的100倍，是控制人類健康的「第二基因組」。人體每天排出糞便乾重的1/3由細菌組成，大多數為腸道細菌。數量如此龐大的腸道微生物與宿主經過長期協同進化，已經成為宿主不可分割的一部分，對維持機體健康平衡發揮著重要作用。由於人體胃腸道內的生理狀態不同，菌群的種類、分布存在一定差異。橫向來說，上消化道內細菌數量約為102-104 CFU/mL；迴腸內細菌數量約為106-1012 CFU/mL；遠端結腸內細菌數量最多，約為1010-1012 CFU/mL。縱向來說，菌群形成三個生物層：最深層是膜菌群，菌群緊貼粘膜表面並與粘膜上皮細胞粘連，主要為雙歧桿菌和乳酸桿菌，為腸道共生菌，對身體有益無害；中層為消化鏈球菌、糞桿菌、韋榮球菌和優桿菌等厭氧菌；表層為腔菌群，可在腸腔內遊動，主要為大腸桿菌、腸球菌等需氧和兼性需氧菌。

人類的腸道菌群按照不同的分類方法可以分成不同的類別：

①依據自然屬性分類。腸道菌群已經鑒定出細菌的9個門，包括：厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微球菌門、梭桿菌門、藍藻菌門、螺旋體門、VadinBE97門。其中98%的腸道菌可以歸屬為前四類，厚壁菌門（64%）、擬桿菌門（28%）、變形菌門（8%）和放線菌門(3%)。

②依據與宿主的關係分類。腸道菌群可分為共生菌、條件致病菌和致病菌。共生菌是長期寄居在腸道內組成相對穩定的微生物，佔據腸道細菌數量的99%，在進化過程中通過個體適應和自然選擇形成，與宿主相互依存、相互制約，是機體不可分割的一部分，對機體有益無害。條件致病菌，顧名思義，是在一定條件下能夠導致疾病的細菌。這類細菌在腸道內比較少，通常由於大量共生菌的存在，條件致病菌並不容易大量繁殖以致對人體造成危害，常見的條件致病菌是腸球菌和腸桿菌。致病菌對人體有害無益，可以誘發疾病。致病菌一般不常駐在腸道內,從外界攝入後可以在腸道內大量繁殖，導致疾病的發生。常見的致病菌有沙門菌和致病性大腸埃希菌等。

③依據對氧氣的需求。腸道菌群可以分為專性厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌。腸道菌群以厭氧菌居多，共生菌一般都是專性厭氧菌。

腸道菌群作為機體不可分割的「器官」，對宿主的生理活動有很大影響，其作用主要表現在以下幾個方面。

3.1 生物屏障作用

腸道內壁是人體與外界環境接觸面積最大的區域，腸道菌群在腸道中形成重要的生物屏障，維護腸道生態平衡，抵禦外來致病菌的侵害。主要通過佔位性保護、營養競爭和產生抗菌物質來發揮生物屏障作用。腸道菌群與腸粘膜上皮細胞緊密結合，形成膜菌群，阻礙致病菌與腸粘膜的接觸，起到佔位性保護的作用；腸道菌群尤其是共生菌能夠競爭營養供給，與宿主共同消耗營養來源，防止不需要的營養物質過度產生；腸道菌群還可以產生抑菌物質來抑制有害菌的生長。同時，腸道微生物不斷刺激胃腸粘膜分泌粘液素，以保持腸道的潤滑。

3.2 促消化、營養吸收作用

腸道菌群可以分泌一系列的酶來協助人類消化植物中的纖維素和半纖維素類多糖，為機體提供能量。腸道菌群通過發酵作用還能產生短鏈脂肪酸和多種維生素供機體利用，如維生素B族、K族、生物素、尼克酸和葉酸等。腸道菌群具有生物固氮作用，利用蛋白質殘渣合成必需氨基酸，如天冬門氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸和蘇氨酸等，並參與糖類和蛋白質的代謝，同時還能促進鐵、鎂、鋅等礦物元素的吸收。腸道菌群可以促進亞油酸吸收、膽酸脫羥基和脫飽和、膽固醇向類固醇轉化等。

3.3 免疫作用

腸道粘膜淋巴組織是人類重要的免疫細胞群，其所含免疫活性細胞數量占人體免疫細胞總數的70%左右，與呼吸道、泌尿生殖道等粘膜下組織中的免疫細胞共同組成粘膜相關淋巴組織（MALT），主要功能是將外來有害菌的抗原經過處理後，呈遞給免疫活性細胞（T、B細胞），激發免疫應答，其中最重要的保護性應答產物是分泌性IgA。腸道菌群對宿主免疫系統的發育起到了關鍵作用，可刺激機體在腸道形成更多的淋巴組織，並提高免疫球蛋白在血漿和粘膜中的水平，使免疫系統處於一種適度的活躍狀態，對入侵體內的病原菌保持有效的免疫作用。

無菌動物的淋巴系統、抗體形成等發育不良，體液免疫和細胞免疫功能都低於普通動物。無菌動物進行腸道菌群移植後，其免疫系統的發育明顯好轉。

3.4 生長、發育和老化

腸道菌群的組成隨著年齡的增長而發生變化。健康嬰兒中，雙歧桿菌占腸道菌群數量的98%，主要為嬰兒雙歧桿菌；健康成年中，雙歧桿菌數量減少，種類也轉變為青春雙歧桿菌；進入老年後，雙歧桿菌數量進一步減少，甚至檢測不到，而梭菌、芽孢桿菌類增多，生成硫化氫和吲哚，腸道腐敗過程加快，有害物質被吸收後又加速老化過程。

3.5 抗腫瘤作用

雙歧桿菌是腸道菌群中的主力軍，具有顯著的抗癌作用，能夠直接或間接清除致癌物質，使致癌物質失活；抑制腸道內腐敗菌產生的致癌酶；降低腸道pH值，促進腸道蠕動，縮短致癌物質與腸道接觸時間，促進致癌物質的排放。

腸道菌群對於健康的意義已經毋庸贅述，近些年，Nature雜誌發表了一系列關於腸道菌群與人類健康的研究論文。

2016年，Christoph A Thaiss等發現給予節食減重的小鼠高脂飲食後，促進了更快的體重反彈和代謝失常；將此類菌群移植到無菌小鼠並給予高脂飲食時，與移植正常菌群的小鼠相比體重增加更快。通過菌群特徵的研究發現，節食後菌群促進了黃銅類水平降低和能量消耗減少，該研究在一定程度上解釋了節食減肥為何容易引起更大的體重反彈。腸桿菌科屬於革蘭氏陰性菌，包括共生菌和條件致病菌，健康人中腸桿菌數量不超過1%，而在炎性腸道中增加。

2016年，Martina Sassone-Crosi等研究發現有益菌EcN可以分泌具有抗菌活性的蛋白microcin，該蛋白可以抑制炎症腸道中腸桿菌的擴增，使炎症程度減輕。2016年，Helle KroghPedersen等研究了277個非糖尿病丹麥人的血清代謝組，發現胰島素抵抗個體中，支鏈氨基酸增加。copri普氏菌和普通擬桿菌是推動支鏈氨基酸生物合成和胰島素抵抗的主要細菌，提示該兩種細菌可以影響宿主的血清代謝組和胰島素敏感性，可以作為新葯研發的靶點。

2016年，Kenya Honda等發表綜述闡釋腸道菌群和獲得性免疫的關係，粘膜的T、B細胞具有區位特異性的表型和功能，它們抑制對無害抗原的響應，加強腸道粘膜屏障功能，維持免疫穩態，而腸道菌群的失衡會通過T細胞活化觸發多種免疫疾病；腸道菌群和與宿主相互影響相互制約，依據其相互作用可以協助確定炎症性疾病的治療靶點，並促進腫瘤免疫療法的效率。

2016年，Justin LSonnenburg等發表綜述闡釋腸道菌群是飲食影響宿主代謝狀態的調節因子，並通過建立相關因果關係以探索個體化營養等干預療法的前景。2016年，ChristinaTobin Kahrstrom等發表綜述闡釋人類健康與腸道菌群的關係，概述基礎生物學的研究進展和臨床應用的發展。

2016年，Kenn Gerdes等研究表明持留菌（抗生素敏感型細菌轉變為生長緩慢或休眠的狀態獲得抗生素耐受性）可能利用一種能量依賴型外排泵蛋白TolC將抗生素泵出，從而在抗生素的處理下存活率逐漸增加，提示持留菌可能與複發及慢性感染性疾病有關。

2016年，Andreas JBaumler等發表綜述闡釋腸道菌群與致病菌的相互作用：致病菌能利用來源於菌群的碳和氮，能調節促進自身生長和毒性的信號。通過炎症反應，致病菌能改變腸道環境，利用特殊的呼吸系統和金屬利用機制推動病原體擴張。此外，抗生素對菌群有重要影響，可能改變人體營養結構或導致病原體擴張。

2016年，MichaelEisenstein系統闡釋了腸易激綜合征中，腸道菌群和大腦的關係。

2016年，Hilary PBrowne等基於大規模的全基因組測序、表型分析和計算機模擬，實現目標表型培養新方法：從健康人腸道分離並純化培養137種菌，分屬於新的科屬種。揭示腸道菌群中50-60%的屬會生成孢子；該方法讓腸道菌群表型分析變成可能，從而打破了腸道菌群很難被培養的認識。

2016年，SethRakoff-Nahoum 等闡釋了腸道菌群之間內部合作的進化，多型擬桿菌在食物多糖中生長時只有有限的合作，而腸道共生的卵形擬桿菌在多糖中生長時，存在著一種專業的交互共生酶系統，其胞外消化菊粉後的產物可供普通擬桿菌利用。

2016年，Derrick MChu等綜述了營養不良兒童腸道菌群的研究，提示腸道菌群可以矯正兒童的營養不良。2016年，Erica DSonnenburg等發現低碳水化合物（MAC）的飲食可以降低小鼠腸道菌群的多樣性，高MAC飲食可以恢復菌群多樣性，但是低MAC飲食造成的小鼠後代腸道菌群多樣性降低不能夠通過高MAC飲食恢復，可以通過高MAC飲食與糞便移植恢復。

2016年，Peter等科學家呼籲要明智的使用抗生素，解決抗生素耐藥性的問題需要全球行動。抗生素應用於現代醫學已有70多年的歷史，其作用在逐漸減弱。新型抗菌藥物在短時間內不可能被廣泛普及，細菌、病毒等不斷的進化對新型抗生素產生耐藥性，許多敏感性微生物由於抗生素的使用而消失。

2015年，Dachuan Zhang等研究表明，腸道菌群通過TLR及MyD88信號通路介導中性粒細胞的衰老；清除腸道菌群導致循環中的衰老中性粒細胞顯著減少，並增加了炎症相關的器官損傷。

2014年，Manon DSchulz等在K-ras小鼠身上證明，高脂飲食可以促進小腸腫瘤發生且與肥胖無關。2014年，Nan Qin等構建了肝硬化患者腸道菌群基因組，找到了66個代表細菌物種的MGS，其中28個在患者組中富集，38個在健康組中富集，並根據15各基因標記物定義了肝硬化病人區別指數。

2012年，Junjie Qin等利用宏基因組相關研究的方法，對345個中國人的腸道菌群DNA進行了深度鳥槍測序，發現了60000個與二型糖尿病相關的標記物，作者根據標記物的丰度和分類對宏基因組模式進行歸納提煉，最終確定了可用於二型糖尿病分類的23個腸道生物標記物。

2012年，CatherineLozupone等系統綜述了腸道菌群的多樣性、穩定性和恢復力，有助於靶向腸道菌群的療法設計。

2011年，Andrew LKau等利用宏基因組學和無菌動物，闡釋了飲食、營養、腸道菌群和宿主免疫系統之間的關係，說明腸道菌群與人類健康息息相關。

2011年，ManimozhiyanArumugan等通過來自4個國家22個糞菌養的宏基因組分析，發現了三個特徵集群，稱為腸型。腸型由菌種組決定，與宿主BMI、年齡、國家等因素無關。

2011年，Zeneng Wang等通過小鼠實驗研究發現腸道菌群代謝卵磷脂（代謝物膽鹼、甜菜鹼和氧化三甲胺）可預測心血管疾病。

2010年，Junjie Qin等利用lllumina測序儀，分析鑒定了124個歐洲人的糞便標本中的330萬個不重複的微生物基因，是人類基因數的150倍，包含了大多數人類的腸道菌群基因，並且在人類中共有，同時對腸道宏基因組和腸細菌基因組進行了功能性分析。

2016年5月，美國白宮科學和技術政策辦公室（OSTP）與聯邦機構、私營基金管理機構一同宣布啟動「國家微生物組計劃」，計劃兩年內投入5.21億美元用於該項研究。隨著微生物組研究中里程碑性事件的發生，全球範圍的參與浪潮不斷湧現，未來將是微生物組的時代。近年來，我國科學家積极參与國際人類微生物組的各種合作研究，並在開展人類元基因組研究中充分發揮中醫藥的特色與優勢。改變一個人的基因是困難的，但是改變生活在人體內的微生物組是相對容易的。中藥一向以多成分多靶點的作用機理著稱，而腸道菌群是理想的中藥作用靶點。此外，中醫藥中許多中藥都很有可能是通過改變腸道菌群的結構和代謝來發揮作用的，中醫藥在人類微生物組研究中無疑將會扮演重要角色，並將在腸道菌群研究方面表現出更加廣闊的前景。

自2015年以來，生物谷腸道微生態與健康國際研討會已經舉辦兩屆，2016年參會人員達到千人規模，是國內最大最權威的腸道微生物研究學術研討會之一。

2017年腸道微生態與健康國際研討會將圍繞腸道菌群穩態，腸道菌群整體分析，腸道菌群移植治療，類腸器官構建與研究，腸道菌群與肥胖，腸道菌型分類，艱難梭菌感染治療，自閉症、大腦功能相關等議題進行廣泛的交流與合作...

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