「房顫抗凝葯」華法林竟是「熊孩子」？預防腦卒中效果>阿司匹林

華法林是香豆素類抗凝劑的一種，在體內有對抗維生素K的作用。本葯為間接作用的香豆素類口服抗凝葯，通過抑制維生素K在肝臟細胞內合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、華法林華法林Ⅹ，從而發揮抗凝作用。臨床用於治療房顫，但是近幾年在醫患界存在著巨大的爭議！

它可以抑制維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝臟的合成。對血液中已有的凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ並無抵抗作用。

因此，不能作為體外抗凝葯使用，體內抗凝也須有活性的凝血因子消耗後才能有效，起效後作用和維持時間亦較長。主要用於防治血栓栓塞性疾病。

在肝臟線粒體內的羧基化酶能將上述凝血因子的谷氨酸轉變為γ-羧基谷氨酸，後者再與鈣離子結合，才能發揮其凝血活性。本葯的作用是抑制羧基化酶，對已經合成的上述因子並無直接對抗作用，必須等待這些因子在體內相對耗竭後，才能發揮抗凝效應，所以本葯起效緩慢，僅在體內有效，停葯後藥效持續時間較長（直到維生素K依賴性因子逐漸恢復到一定濃度後，抗凝作用才消失）。

此外，本葯尚能誘導肝臟產生維生素K依賴性凝血因子前體物質，並使之釋放入血，該物質抗原性與有關凝血因子相同，但並無凝血功能，反而具有抗凝血作用，並能降低凝血酶誘導的血小板聚集反應。因此，在本葯作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成減少，而「假凝血因子」亦即「維生素K拮抗藥誘導蛋白質」增多，達到抗凝效應。本葯的葯動學參數較穩定，優於其它口服抗凝葯（如茴茚二酮、苯丙羥香豆素和雙香豆素等）。

只有當患者對本葯不耐受時，才選用其它口服抗凝葯。在非風濕性心房顫動患者預防腦卒中時，本葯療效明顯優於阿司匹林。在治療或預防妊娠患者血栓或栓塞形成時，皮下或靜脈注射肝素療效則優於本葯（因肝素分子量大，不易透過胎盤影響胎兒）。

服用華法林所適應的癥狀

適用於預防和治療血栓栓塞性疾病。僅口服有效，奏效慢而持久，對需長期維持抗凝者才選用本品，需要迅速抗凝時，應選用肝素，或在肝素治療基礎上加用本品。

1.防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成與發展，如治療血栓栓塞性靜脈炎，降低肺栓塞的發病率和死亡率，減少外科大手術，風濕性心臟病、髖關節固定術、人工置換心臟瓣膜手術等的靜脈血栓發生率。

2.心肌梗塞的輔助用藥。

華法林這個藥物的最大問題，在於其作用的不穩定性。基本上每一個處方華法林的醫生都知道，華法林的療效和安全性只有在一個比較窄的治療窗內（如INR2~3）才能達到最佳平衡，如果不在這個治療窗內，要麼療效迅速降低，要麼出血風險迅速升高。

但問題在於，對於不同的個體，服用華法林後的效果是很難預測的。

服用劑量與INR之間沒有明確的線性關係，個體化差異極大。有的人吃半片INR就能達標，有的人吃好幾片都不行。 因此，使用華法林需要頻繁的監測INR，並根據監測值調整劑量，無論對於醫生還是患者來說都非常麻煩。部分偏遠地區醫院還不具備監測INR的能力，導致當地患者必須去省城大醫院檢查。

華法林會和非常多的食物藥物發生相互作用，從而影響它的療效和安全性。有的患者多吃了幾口青菜，華法林的療效立刻下降。而且我國患者普遍愛服用中藥，中藥與華法林的相互作用簡直是一團亂麻。

華法林的起效非常慢，通常開始服藥後要三天左右才能產生療效，在此之前往往要和低分子肝素等能迅速起效的抗凝藥物橋接，而且在單獨使用華法林的前期，有可能出現一過性的高凝狀態。相對於它的新型替代品（NOACs），華法林的顱內出血風險要更高。

經典老葯，具有各種適應症的充分循證醫學證據。

VK可特異性拮抗華法林的藥效，臨床醫生用起來心裡有底。華法林在INR控制良好的前提下，其療效與安全性都是很不錯的，這方面NOACs與它相比整體上並沒有多大優勢。

便宜，便宜，便宜！

對於題主來說，最關鍵的在於對於瓣膜病患者特別是機械瓣換瓣人群，現有的指南都推薦使用華法林，NOACs在這個群體中的療效與安全性現階段普遍不受認可，而且曾出現過針對瓣膜病患者的臨床研究因為療效不佳而提前終止的情況。

「規律監測控制INR的華法林」(注意前提條件)是目前抗凝治療中安全性有效性最好的。

只不過華法林最大的問題正是在於規律監測INR和劑量調整。要做到這一點請在服藥期間遵醫囑規律複查，如有異常及時垂詢心胸外科醫師以及臨床藥師。至於最近幾年比較火熱的新型口服抗凝葯(NOACs)，在某些抗凝治療領域確實起到了「華法林之外的第二選擇」，但僅限於非瓣膜性房顫預防卒中及栓塞、成人VTE的治療、骨科大手術(膝/髖關節置換術)前預防下肢深靜脈血栓。

涉及到瓣膜疾病，NOACs在心臟瓣膜置換術後的抗凝治療中是不被指南推薦的，註：這個不被推薦的意思是，被指南白紙黑字點名「不推薦」。

話說幾個相關於瓣膜疾病的RCT全線失敗也是蠻有意思所以題主的疾病，不需要考慮其他的問題，二尖瓣/主動脈瓣置換術後應當且只應當使用華法林抗凝。

長期服用華法林帶來可能的副作用還是以出血為主，常見的出血事件：口鼻黏膜出血(牙齦出血、鼻衄)、眼結膜出血、泌尿系統出血(小便帶血)、消化系統出血(嘔血、大便發黑等)、皮下出血(淤青)、月經異常(量大、時間延長甚至持續)、顱內出血等。

出血事件的發生率取決於：

1. 是否規律監測INR並根據凝血檢查結果調整華法林用量

2. 是否遵醫囑/遵臨床藥師用藥指導，合理控制飲食及相關合併用藥嚴重出血事件常伴發於長期監測的缺失以及不合理的合併用藥。

3. 服用華法林期間任何時候出現出血事件，無論近期INR指標如何，都應及時垂詢相關專科(心胸外科)醫師以及臨床藥師

華法林使用注意事項

1、預防及治療深靜脈血栓及肺栓塞

2、預防心肌梗塞後血栓栓塞併發症

預防房顫、心瓣膜疾病或人工瓣膜置換術後引起的血栓栓塞併發症 *血栓栓塞併發症：腦卒中或體循環栓塞 初始用藥者，每日測定INR直至達到治療水平（一般由開始起需5至6日）； 達到治療水平後，每周測定INR一次，根據INR調整華法林的劑量； 每次劑量調整後，每1-2周測定INR一次； 華法林用量穩定後，每4周測定INR一次。

若INR數值存在大幅度波動或病人患有影響肝功能疾病或影響維生素K吸收的疾病，測定 INR的間隔需少於4周。

很多藥物可增加或降低華法林鈉作用，在隨訪病人時增加新葯或停用正在服用的藥品時需 注意應更頻繁測定INR。

口服抗凝治療目標INR（國際標準化比值）範圍：

人造心臟瓣膜患者預防血栓栓塞併發症：INR2.5～3.5。

其他適應症：INR2.0～3.0。

手術前： 在手術前1周測定INR，根據INR值，決定暫停華法林治療的時間： l INR>4.0，

手術前5日停止華法林 l INR=3.0至4.0，手術前3日停止華法林 l INR=2.0至3.0，手術前2日停止華法林 在手術前傍晚測定INR。若INR>1.8，口服或靜注0.5至1毫克維生素K1。

若患者有血栓的高風險，皮下注射治療劑量的低分子量肝素作預防。

手術當日： 考慮靜滴肝素或給予預防劑量的低分子量肝素。

小手術——傍晚，以正常維持劑量繼續華法林鈉治療 大手術——若病人開始接受靜滴營養，當日繼續華法林鈉治療。

手術後： 手術後繼續皮下注射低分子量肝素，第5至7日可重新開始華法林治療。

華法林的抗凝作用和引起出血的副作用，主要受環境因素（年齡、性別、體重、疾病、飲食中維生素K攝入）和遺傳因素的影響。已知華法林的代謝酶CYP2C9和作用靶點（VKORC1）遺傳多態性是主要的影響因素。

相關性研究表明，患者性別、年齡、身高、體重以及CYP2C9和VKORC1基因多態性可預測50~60%的華法林劑量個體差異。 在2007年8月，美國FDA更新了華法林藥物說明，建議CYP2C9*2、*3和VKORC1-1639G>A 攜帶者降低華法林起始用量。

華法林的替代藥品

這問題內容展開講信息量很大的，我們平時給患者的抗凝教育手冊足足能寫一個16頁的小本子。

在這裡只能簡單介紹一下。如果涉及您或您家人具體的疾病，請向相應專科醫師及臨床藥師詳細諮詢指定具體抗凝治療方案。

如果是單純好奇的話，知網上有許多綜述看看差不多也能明白大概。

請注意，以下所稱華法林，均指遵醫囑服用適合患者本人劑量的、定期進行INR監測並維持INR在最佳抗凝治療區間的華法林。

定語有點長，但這是華法林抗凝治療安全有效的大前提。

●●●常見的有使用口服抗凝藥物治療需求的疾病：

心臟瓣膜置換術後預防血栓事件

非瓣膜性房顫預防卒中及血栓事件

骨科大手術(膝關節/髖關節置換術)前預防深靜脈血栓形成

下肢深靜脈血栓及肺栓塞的治療

●●●腎病綜合征患者對抗血液高凝狀態所致栓塞事件等目前市面上常用的抗凝藥物：

肝素/低分子肝素、磺達肝癸鈉；阿加曲班；華法林；新型口服抗凝藥物(包括達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，簡稱NOACs)

一般而言，華法林作為口服藥物，主要還是與NOACs有地位之爭。

心臟瓣膜置換術後，由於植入物為異物，血液經過非正常的心臟瓣膜(主要是機械瓣)時，會啟動凝血機制，導致植入物瓣膜周圍血栓形成。

目前的研究及臨床經驗認為華法林在心臟瓣膜置換術後的抗凝是安全而可靠的，肝素方面，由於肝素半衰期短、抗凝效果不穩定，血栓事件發生率較高，不作為推薦。

【新型口服抗凝藥物方面】

達比加群酯在提前中止的RE-ALIGNTM臨床試驗中，血栓事件及出血事件均顯著高於華法林治療組，為禁忌使用藥物。

利伐沙班在小規模臨床研究中表現與肝素相近；阿哌沙班有一個大型臨床試驗，據說結果尚可，但目前均無可靠證據說明其可以應用於心臟瓣膜置換術後的抗凝治療。

心臟瓣膜置換術後一般只建議使用華法林進行抗凝治療，特殊情況(如妊娠等)則需重新評估，NOACs目前不推薦用於心臟瓣膜置換術後患者。非瓣膜性房顫預防卒中及血栓事件，原理不贅述，聽目的就很明確了。

這一點上NOACs表現非常出色，大型臨床試驗ROCKET-AF試驗、RELY試驗和ARISTOTLE試驗分別報道利伐沙班、達比加群酯和阿哌沙班在治療效果上不劣於華法林、安全性上不劣於華法林。(三者表現最好的是阿哌沙班)。

非瓣膜性房顫預防卒中及血栓事件首選建議使用NOACs，其次選擇華法林。

骨科大手術(膝關節/髖關節置換術)前預防深靜脈血栓形成，這個首選使用低分子肝素或者NOACs的，華法林地位較為靠後。

下肢深靜脈血栓及肺栓塞的治療，以前VTE的治療指南是推薦使用華法林的，但是今年1月最新更新的ACCP10VTE抗凝治療指南將新型口服抗凝葯提到了首選推薦，其次推薦使用華法林，再次推薦使用肝素。

國內唯一批准了DVT適應症的利伐沙班，其EINSTEIN-DVT及EINSTEIN-PE臨床試驗均表現出在療效和安全性上優於華法林的結果。下肢深靜脈血栓形成後抗凝治療首選推薦使用NOACs預防複發，在無法使用NOACs條件下推薦使用華法林。

可以看到，華法林以前的各個疾病抗凝治療指南中的地位都是不低的，而且華法林屬於臨床應用經驗非常豐富的藥物，可能產生的風險及處理都是有充足經驗的。

雖然NOACs在安全性上不劣於嚴格監測INR值的華法林抗凝治療，但是一旦出現抗凝過度事件，應對策略卻相對不足。達比加群酯抗凝效果的對抗藥物尚未進入中國，利伐沙班抗凝效果的對抗藥物剛通過III期臨床試驗尚未上市。

個人隨醫療團隊處理過一例利伐沙班抗凝期間下消化道大出血的患者，比起華法林所致的出血，在立即逆轉抗凝效果這一搶救要求上目前還比較棘手。

另外還有一個治療成本的問題，以下肢深靜脈血栓為例，預防複發需在出院後繼續抗凝治療3個月，中國患者每日使用華法林的劑量大約在3mg，即使以進口華法林，以藥物計算每日所需價格僅在0.5元左右，定期進行INR檢查的費用，PT/INR檢查為常規實驗室檢查，以3個月平均每周一次的頻率檢查也不帶來巨大經濟負擔；

利伐沙班需以每日20mg劑量服用，每日花費在120元左右(這個價格是20mg/片規格的利伐沙班，如果使用10mg規格，花費會增加40+元/天)，上百倍增的花費也是限制部分患者使用NOACs的一大問題。

華法林存在的意義依然很大！

華法林最大的問題在於院外監測及患者服藥依從性問題，如果解決或部分解決這個問題，那麼華法林在經濟的優勢是非常大的。如果醫生所在醫院具備比較完善的抗凝教育及抗凝管理能力(如有專業抗凝團隊，甚至有抗凝門診等)。醫生們傾向推薦使用華法林是可以理解的。

至於部分患者提到的部分食物如西柚汁能增強華法林的效果，那是由於其影響華法林代謝而導致華法林本身藥效增強的作用為主。單純的食物以及中藥的抗凝，尚未得到臨床認可。

首先，所謂「查了下有些會增強華法林抗凝功能的中藥和食物」，並不是說這些中藥和食物本身可以抗凝，而是說它們會影響華法林的代謝和作用，導致華法林的功能增強，從而使出血風險增加。

同樣也有很多藥物和食物會導致華法林效果降低。所以「如果不服用華法林，吃一些有抗凝功能的中藥或食物，比如當歸，芒果之類的食物，可以嗎？」，答案是不行，因為這些中藥或食物並沒有抗凝功能。

而另有一些中藥具有活血化瘀的功能，但很難定量判斷其抗凝效果，華法林在給定的治療窗內（房顫卒中預防INR控制在2~3），療效和安全性還是可以接受的。沙班類等新型口服抗凝藥物，在房顫卒中預防方面可以替代華法林，且療效安全性等與華法林至少相當，而使用更加簡便，無需常規監測/調整計量，藥效穩定，唯一的障礙就是貴。

華法林一片幾毛錢，利伐沙班一片80多（一天得吃兩片），達比加群便宜點也要10幾20多（同樣兩片），自己感受一下……除了短期服用或幹部病房，老實講很少有患者能長期服用。抗凝是一柄雙刃劍，遊走於防止血栓形成和出血風險之間。

吃華法林，相當於走鋼絲；吃新型口服抗凝藥物，可能鋼絲變成了獨木橋，但依舊要平衡療效和出血風險。

至於那些效果不明確的中藥和食物，就相當於在摸黑走懸崖。你不知道下一腳會不會踩到懸崖邊，你甚至不知道自己離懸崖是近還是遠。

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