鎮痛葯漫談 | 五分鐘小課堂

一、止痛藥，你能想到有哪些？翻開人民衛生出版社的藥理書，我們發現無論教材更新到第幾版，關於鎮痛葯的介紹均僅限於阿片類藥物。的確，廣義的鎮痛葯有麻醉性和非麻醉性之分，而前者主要就指通過激動中樞神經系統特定部位的阿片受體，產生鎮痛作用，並同時緩解疼痛引起的不愉快情緒的藥物。然而臨床上，不可能對所有主訴疼痛的病人，我們都說，來，給你打一支杜冷丁。尤其衛生部對於麻醉性藥物的處方權有嚴格的限制，僅限於取得主治醫師任職資格，或按規定經麻醉藥品使用知識的培訓、考核合格後，並在醫院註冊從業的執業醫師。實際上，很多藥物雖未直接作用於人體的疼痛傳導通路，卻也可以起到間接或輔助緩解疼痛的作用而在臨床被廣泛使用。現作者根據實習所見，將幾乎可以想到的所有起止痛效果的藥物歸結於下。分類代表葯主要適應症非甾體類抗炎葯（NSAIDs）布洛芬、雙氯芬酸、吲哚美辛、塞來昔布輕度到中度的術後疼痛、頭痛、關節炎、肌腱炎、滑囊炎、肌肉痛、神經痛、牙痛、痛經等阿片類葯嗎啡、哌替啶、美沙酮、芬太尼、曲馬多鎮痛效能強，但具成癮性，適用於術後中重度疼痛、重度急性或慢性疼痛、重度癌痛病人M膽鹼受體阻斷葯阿托品、東莨菪鹼、山良菪鹼適用於各種內臟絞痛，如急性胃腸絞痛、膽絞痛、腎絞痛、泌尿道痙攣等局部麻醉藥布比卡因、羅哌卡因、利多卡因區域鎮痛如交感神經阻滯（偏頭痛、血管閉塞性脈管炎等）；硬膜外鎮痛（頸椎病、腰椎間盤突出症）；痛點注射（肩周炎、腱鞘炎等有壓痛點疾患）全身麻醉藥乙醚、NO、氯胺酮術中鎮痛、神經安定鎮痛術等抗癲癇葯苯妥英鈉、卡馬西平神經病理性疼痛如三叉神經痛、幻肢痛抗痛風葯別嘌醇、丙磺舒、苯溴馬隆、秋水仙鹼緩解急性痛風（秋水仙鹼、NSAIDs），控制慢性痛風（別嘌醇、丙磺舒、苯溴馬隆等）抗抑鬱葯氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、多塞平由緊張及焦慮等精神心理因素導致的疼痛，改善慢性疼痛病人抑鬱癥狀催眠鎮靜葯地西泮、硝西泮多用作慢性疼痛的輔助用藥二、止痛機理大匯總由上表可見，針對疼痛發生部位、程度、性質的不同，止痛藥物的使用也各有千秋。對於不同原因的疼痛，給予合適的藥物對症治療，才能以最小的副作用達到最佳的止痛效果。作者在外科實習期間，某次主任大查房時介紹了一例關於鎮痛葯錯誤使用的後果：某晚上急診來了一位腹痛患者，求醫生給他打一支止痛針，某醫師見其疼痛難忍，開了一劑杜冷丁，結果第二天早上發現病人已呼吸暫停。雖然該病例未作詳述，病人的具體情況也未被提及，但是足以可見鎮痛葯，尤其是阿片類藥物的副作用影響不可小視。在臨床上，鎮痛藥物的合理使用，需充分結合患者的個體情況，臨床表現，以及排除相關的使用禁忌症。故而現在繼續將每種藥物的主要作用機理、藥理作用、不良反應大致匯總如下，以助於對每種藥物的規範應用進一步理解。分類作用機理主要藥理作用非甾體類抗炎葯（NSAIDs）抑制體內環氧化酶活性，減少局部組織PG的合成抗炎、鎮痛、解熱、抑制血小板聚集阿片類葯（以嗎啡為例）1.激動脊髓膠質區、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質等部位的阿片受體，主要是u受體，模擬內源性阿片肽對痛覺的調製功能2.直接抑制源自脊髓背角的痛覺上行傳入通路3.激活源自中腦的痛覺下行控制通路1.中樞神經系統：鎮痛、鎮靜、致欣快、抑制呼吸、鎮咳、縮瞳2.平滑肌：減慢胃蠕動、引起膽道Oddis括約肌收縮，降低子宮張力，提高膀胱括約肌張力，大劑量引起支氣管收縮3.心血管（心肌保護）4.抑制免疫系統M膽鹼受體阻斷葯競爭性拮抗M膽鹼受體抑制腺體分泌；擴瞳、眼內壓升高、調節麻痹；鬆弛多種內臟平滑肌；拮抗迷走興奮所致的房室傳導阻滯及心律失常；大劑量可擴血管、抑制中樞神經系統局部麻醉藥阻斷神經細胞膜上的電壓門控Na 通道，使傳導阻滯，產生局麻作用（親脂性、非解離型）局麻作用：在意識清醒條件下可使局部痛覺等感覺暫時消失全身麻醉藥1.干擾配體門控離子通道，抑制興奮性突觸，增強抑制性突觸（增加Cl-通道開放）2.GABAAR、NMDAR、阿片受體等參與其鎮痛作用）麻醉作用：鎮痛、催眠、肌松、遺忘、意識喪失、抑制異常應激反應抗癲癇葯1.阻斷電壓依賴性鈉通道，導致動作電位不能產生2.選擇性阻斷L型和N型鈣通道3.抑制鈣調素激酶系統1.抑制突觸傳遞的強直後增強（PTP），使異常放電的擴散受到阻抑2.膜穩定作用抗痛風葯1.抑制尿酸合成（別嘌醇）2.增加尿酸排泄（丙磺舒）3.抑制白細胞遊走進入關節藥物（秋水仙鹼）4.一般解熱鎮痛（NSAIDs）1.急性痛風：迅速緩解急性關節炎、糾正高尿酸血症；2.慢性痛風：降低尿酸濃度抗抑鬱葯（以TCAs為例）1.NA、5-HT再攝取抑制2.大多數具有抗膽鹼作用3.部分可阻斷ɑ1腎上腺素受體和H1受體1.中樞神經系統：嗜睡、血壓下降、頭暈等；2.自主神經系統：口乾、視力模糊、便秘、尿瀦留;3.心血管系統：降低血壓、心律失常催眠鎮靜葯（以苯二氮卓類為例）與GABAA受體複合物上的BZ受體結合，促進GABA與GABAA受體結合，增加Cl-內流，產生中樞抑制效應抗焦慮、鎮靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、肌肉鬆弛分類常見不良反應非甾體類抗炎葯（NSAIDs）胃腸道反應（消化道潰瘍、出血）；皮膚反應（皮疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏）；肝腎臟損害；心血管系統不良反應；血液系統（出血，增加AA，粒缺等可能性）；頭痛、頭暈、嗜睡、耳鳴、視力模糊等阿片類葯（以嗎啡為例）1.眩暈、嘔吐、噁心、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困難、膽絞痛、直立性低血壓、免疫抑制2.耐受性和藥物依賴性、戒斷癥狀、成癮性3.急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、針尖樣瞳孔、血壓下降、缺氧及尿瀦留禁忌症：1.分娩止痛和哺乳期婦女止痛；2.支氣管哮喘及肺心病患者；3.顱腦損傷致顱內壓增高、肝功減退者；4.新生兒和嬰兒M膽鹼受體阻斷葯口乾、視力模糊、心率加快、瞳孔擴大、皮膚潮紅等、大劑量時可產生中樞中毒癥狀（昏迷、呼吸麻痹、死於循環與呼吸衰竭）局部麻醉藥中樞神經系統（先興奮後抑制）、心血管系統（降低心肌收縮力、血壓下降）的毒性作用；變態反應（蕁麻疹、支氣管痙攣、喉頭水腫）全身麻醉藥隨不同麻醉藥MAC、血/氣分布係數、腦血分布係數不同，麻醉意外誘導期和蘇醒期不同，麻醉意外風險不一抗癲癇藥局部刺激如厭食、噁心、嘔吐； 齒齦增生；神經系統反應如眼球震顫、復視、眩暈、共濟失調；低鈣血症及骨軟化症；過敏反應抗痛風葯別嘌醇、丙磺舒、苯溴馬隆不良反應少見，偶見皮疹、胃腸反應、粒細胞減少；秋水仙鹼不良反應多見，主要為胃腸道反應如噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉，中毒時可出現脫水、休克及腎、骨髓損害作用抗抑鬱葯（以TCAs為例）抗膽鹼表現（口乾、擴瞳、視力模糊、便秘、排尿困難、心動過速等，注前列腺肥大、青光眼禁用）；多汗、無力、頭暈、皮疹、體位性低血壓、共濟失調、肝功異常、粒缺等；不建議與MAOI合用催眠鎮靜葯（以苯二氮卓類為例）常見：嗜睡、頭暈、乏力、記憶力下降；嚴重：呼吸和循環功能抑制；長期：耐受性、依賴性、成癮性，反跳及戒斷癥狀三、病房裡的止痛好幫手就作者實習期間輪過的普外、骨科及現在的胸外科而言，儘管每種疾病的手術方案不同，但如果術後病人主訴疼痛，一般在排除傷口滲出、出血、穿孔、梗阻、腸瘺、腹膜刺激征等可能性後，給予的止痛藥無非就限於NSAIDs和阿片兩大類，此外考慮胃腸痙攣、腎絞痛者加用654-2。由於藥物種類和規格繁多，患者病情各異，每位老師用藥習慣和經驗不同，另外隨著各種術後指南的持續更新，很難說哪一種手術是否有某種確定的鎮痛方案。以胸外科實習為例，本院病房最常用的止痛劑即為特耐，而同在病房進修的一名胸外科醫生說，在他們當地醫院術後最常用的是雙氯芬酸鈉緩釋片，對於胸外手術後的鎮痛同樣起著相當不錯的療效（特耐價格昂貴，不適於當地醫院的消費狀況）。根據指南推薦，建議圍手術期鎮痛採用多模式聯合鎮痛，但在具體到何種藥物的選擇上卻並無硬性規定。以下3種是鎮痛措施或藥物是實習所見病房最為常見者，特在此羅列以做詳述。1.鎮痛泵（PCA泵）PCA泵幾乎見於每位術後病人的床頭，你是否真正了解呢？下面簡述之。自控鎮痛法（PCA）是術後病人根據自己的鎮痛需要自我控制給葯的電動機和劑量，使體內的鎮痛藥物濃度處於最低有效濃度，從而提供滿意的鎮痛效果。分為患者自控靜脈鎮痛（PCIA）和患者自控硬膜外鎮痛（PCEA）。

圖1 電子鎮痛泵鎮痛泵適應症：1. 手術範圍廣、時間長的病人，如各科的癌根治手術、頭頸胸腹的聯合手術。2. 開胸、開腹且切口較長的手術病人。這類病人常需停留的胸腔引流管、胃管，也增加他們的疼痛。如果因為疼痛而不願翻身、咳嗽，容易增加肺部感染的發生率。3. 泌尿科前列腺電切術的病人。使用術後鎮痛泵有利於緩解前列腺痙攣，減少出血。4. 骨科大手術病人。5. 部分腹腔鏡手術病人。6. 有高血壓或冠心病病史的手術病人。7. 敏感的女性病人。老年病人和小兒對疼痛的反應較遲鈍，而年輕女性往往相反。8. 有強烈要求的病人。鎮痛泵常見藥物選擇：1. 低濃度局麻藥：通過硬膜外導管輸入硬膜外腔，或連續腰麻管進入蛛網膜下腔阻滯機體感覺神經的傳導，從而減少疼痛。2. 麻醉性鎮痛葯：包括嗎啡、芬太尼及曲馬多等。可通過硬膜外、蛛網膜下腔或靜脈給葯。常見併發症：1.噁心嘔吐；2.皮膚瘙癢；3.腹脹便秘；4.排尿障礙；5.褥瘡2.特耐曾有住院醫師值班時和作者說，想要保證晚上病人不因為疼痛而無法入眠，一針特耐（40mg iv. Or im.）一般12小時內絕對不會再喊痛。可見特耐的鎮痛效果優於很多NSAIDs已得到了很多醫師的認可。那它到底是什麼呢？特耐，又稱帕瑞昔布鈉，主要適用於手術後疼痛的短期治療。目前它是全球第一種注射型選擇性COX-2抑製劑。研究證實它不僅能拮抗NMDA受體阻止周圍神經阿片痛覺敏化，且由於血腦屏障透過能力強，還可有效抑制中樞痛覺敏化，極大程度上降低了阿片類藥物耐受的不良反應。不少臨床研究已表明，帕瑞昔布鈉聯合PCA泵有顯著增強鎮痛效果，其出血及胃腸道副反應均低於非選擇性COX抑製劑。此外該藥物副作用少，且可減少術後阿片類藥物用量，被認為是術後多模式鎮痛的佳選。下圖為帕瑞昔布的具體用法。

圖2 帕瑞昔布鈉的使用方法3.芬太尼透皮貼劑芬太尼同嗎啡一樣是作用於u受體的強阿片類藥物，同等劑量下芬太尼是嗎啡鎮痛強度的75-100倍，但因作用時間短，一直只作為麻醉基礎用藥。但是對於芬太尼透皮貼劑而言，卻可保持連續穩定的血葯濃度，平穩鎮痛（見圖3 ）。此外由於芬太尼代謝產物為無活性去甲芬太尼，無代謝活性，與其它鎮痛劑相比更適合長期用藥（如嗎啡代謝產物M3G、M6G，羥考酮代謝產物羥嗎啡酮、去甲羥考酮均存在神經毒性）。而且研究表明，芬太尼的效價較嗎啡高，且透皮給葯生物利用度亦高於口服阿片，因此可以較低的劑量獲得同樣的鎮痛療效。再加上芬太尼透皮貼劑使用簡便，且經皮吸收，無首過效應，無肝臟毒性，不良反應顯著降低，已被廣泛應用於臨床鎮痛。

圖3 芬太尼透皮貼劑的血葯濃度對比與口服阿片類藥物相比，芬太尼透皮貼劑更適用於以下人群：1. 口服藥物吸收不佳的患者：如噁心、嘔吐、便秘患者；惡性腸梗阻患者；消化道腫瘤患者。2. 接受放/化療的腫瘤患者：常存在吞咽困難、口腔黏膜炎、消化道不良反應、口服藥物易增加片劑負擔等諸多問題。3. 輕中度肝/腎功能不全者：大多數阿片藥物首先會經歷肝臟的首過效應，再經腎臟排泄，增加了肝腎代謝負擔4. 對生活質量要求更高的患者：可減少爆發痛，明顯改善患者睡眠質量，長期平穩鎮痛5. 老年患者：與嗎啡控釋片相比，芬太尼透皮貼劑用於老年患者具相似鎮痛療效，而嗜睡、便秘、排尿困難發生率更低
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