「萬能殺手」PD1，有效降低腫瘤複發率高達46%！

來自專欄癌症科普公號：癌度（iduudi）

免疫檢查點抑製劑PD-1對於已經明確診斷為腫瘤的患者，作為治療手段可以延長其無進展生存期和總生存期，並受到了諸多肯定。而對於部分可以進行手術治療的腫瘤患者，能不能在手術之後使用PD-1，用來降低複發風險呢？

2017年的ESMO會議上，阿斯利康公司的PD-L1藥物Durvalumab治療腫瘤無法切除的III期非小細胞肺癌患者，並顯著改善患者的無進展生存時間。

這是免疫藥物作為輔助治療讓腫瘤患者受益的首次報道，這裡提醒大家注意的是，入組的患者是III期且無法通過手術治療的非小細胞肺癌，靶向PD-L1的Durvalumab顯示出了效果。

那麼對於靶向PD-1的藥物，如派姆單抗和納武單抗，對於可以進行手術切除的腫瘤患者，是否能降低複發風險呢？昨天的新英格蘭醫學雜誌給出了我們結論，答案是肯定的！

這是一項III期雙盲試驗（也就是患者和醫生都不知道哪個是葯，哪個是安慰劑），入組的患者是高危III期且進行了手術切除的黑色素瘤患者，組織學證實伴有局部淋巴結轉移。患者在入組治療前13周內完成了手術治療，且進行了全部區域淋巴結清掃術。使用22C3抗體檢測患者手術組織PD-L1表達情況，如果細胞染色陽性比例大於1%，則認為是PD-L1陽性。

514名患者每3周靜脈注射200毫克的派姆單抗，共注射18次，如果是疾病複發或出現了不可耐受的副作用，若不到18次也會停止藥物治療。505名患者使用對照安慰劑。

這一研究主要評估無複發生存率，也就是從隨機分組到首次複發的時間，注意不管這個複發是局部的還是遠端轉移，或者是從隨機分組到因任何原因導致的死亡這一段時間。

在平均15個月的隨訪中，PD-1治療的人群無複發生存率顯著高於安慰劑組。派姆單抗治療組的1年無複發生存率是75.4%，而安慰劑組的1年無複發生存率是61%。派姆單抗治療組的無複發生存期也顯著長於安慰劑組。

如果將時間放寬到18個月，也就是18個月的無複發生存率在派姆單抗治療組是71.4%，而在安慰劑對照組已經下降至53.5%，也就是說如果是安慰劑幾乎一半的患者在術後的18個月內就複發了，但是如果患者使用了PD-1的派姆單抗治療，則可以將無複發生存率提升20%左右。

如果我們以PD-L1表達來做一下界定，PD-L1陽性（＞1%）的患者，派姆單抗治療組12個月的無複發生存率是77.1%，而安慰劑組是62.6%。如下圖所示，兩條曲線區分的也是比較明顯的。

在PD-L1表達陰性的患者中，派姆單抗治療組的12個月無複發生存率是72.2%，而在安慰劑治療組是52.2%，下圖可見兩組治療的無複發生存率曲線。也就是不管PD-L1表達狀態如何，使用派姆單抗都可以降低手術後黑色素瘤患者的複發風險。

另外在遠端轉移的風險上，派姆單抗治療組有15.2%的患者發生了遠處轉移，但是在安慰劑組，這一數據是27.3%，相差了也是近一倍多。下面是亞組分析，幾乎可以看到任何一個維度，使用PD-1的派姆單抗都是比安慰劑要好的。

安全性方面，治療組的不良反應肯定是高於安慰劑組的，37.3%的治療組和9%的安慰劑組出現了任何級別的免疫相關不良事件。14.7%的PD-1和3.4%安慰劑組的患者具有3-5級的不良事件。其中派姆單抗治療組具有一例患者因為肌炎而導致治療死亡。

結語

總體上，這一研究表明，相比安慰劑，使用派姆單抗治療III期高危手術治療的黑色素瘤患者複發或死亡風險降低了43%，如果是PD-L1陽性的患者，相比安慰劑，派姆單抗可以將複發或死亡風險降低46%。18個月的無複發生存率相差18.2個百分點，派姆單抗治療組是71.4%，而安慰劑治療組是53.2%。

這些數據充分表明，對晚期高危且手術切除的黑色素瘤患者，使用派姆單抗作為輔助治療手段，可以顯著獲益。

這是一項針對黑色素瘤的III期臨床研究，對於其它的癌症類型是否也會有類似的效果呢？相信後續的研究結論應該是一致的。當然能夠注射一年的派姆單抗，這可是需要不少的銀子啊，請大家注意相應的臨床招募信息，入組臨床試驗可以免費用藥。

另外一個思考問題是，對於可以手術切除的患者，在術後可以使用PD-1或者PD-L1抑製劑去延長無複發的風險，那病情複發後再使用PD-1藥物是否就沒有效果了呢？當然我們可以說換一種藥物，或者PD-1和化療聯合治療等等。

但總體上，只要能最大化的延長生存時間，都是有希望的。腫瘤治療的技術進步可以說是日新月異的，也許那個時候就有那個時候的辦法，說不定最近刷爆朋友圈的在老鼠那兒成功的癌症疫苗，有了新的進展呢。（報名）

參考文獻

Alexander M.M. Eggermont, M.D., et al，Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma，The New England Journal of Medicine，April 15, 2018