多篇文章詳細解讀如何利用基因療法來攻克癌症

基因治療是指將外源正常基因導入靶向，以糾正或補償因基因缺陷或異常引起的疾病，從而達到治療多種疾病的目的。上個世紀九十年代，基因療法首次用於治療「重度聯合免疫缺陷症」（SCID），至今已經進行了兩千餘例的人體試驗。早期臨床試驗結果表明，基因療法在治療白血病、血友病、地中海貧血、帕金森症、阿爾茨海默病等上效果顯著，甚至能夠令盲人重獲光明，而更多的動物模型試驗顯示，基因治療大有根治更多頑疾的可能。

近年來從事癌症研究的科學家們也相繼不斷開發出治療癌症的新型基因療法，而且也取得了一定的可喜成績，比如今年5月份刊登在國際雜誌Oncotarget上的一項研究報告中，來自義大利的研究人員就發現，利用基因療法或許可以很好地對抗惡性膠質瘤，這對於開發治療惡性膠質瘤的新型療法或提供了新的希望；

當然還有很多利用基因療法治療癌症的報道，本文中，小編就對此進行了匯總，與各位一起學習。

【1】基因療法，治好「不可治癒」癌症

近日，英國研究者採用一種基因療法，成功治癒了一個患有耐藥性白血病的一歲女孩，成為免疫細胞療法治癒「不可治癒」的癌症的全球首個案例。

該患兒名為Layla Richards，在位於倫敦中心的大奧蒙德街醫院（Great Ormond Street Hospital）接受治療，該醫院在治療白血病和其他癌症方面有領先優勢。經過幾個月的隔離治療以後，Layla已經擺脫癌症，在家裡恢復得不錯。醫生認為她的治療結果是「簡直就是一個奇蹟」，專家也表示這代表人類在治療白血病方面向前邁進了一大步。

Layla被診斷出癌症時只有14周。就在斷奶不久之後，她出現了心跳加快的癥狀。血液檢測證實Layla患有急性淋巴細胞白血病中較有侵略性的一種，這是兒童白血病最常見的形式。

醫生對她進行了數輪化療，隨後又進行了骨髓移植治療，企圖幫助她擺脫癌症，但七周之後，家人被告知Layla體內的癌細胞又回來了。

醫生告訴Layla的父母，已經沒有任何方法可以挽救Layla了，並且建議臨終關懷。但是Layla的母親Lisa Foley表示不想放棄，要求醫生嘗試一切方法，即使是從沒有在人身上試驗過的方法。隨後，醫院專家告訴這家人，他們正在開發一項新的試驗性療法。

【2】JRO：「自殺式基因療法」殺死前列腺癌細胞

doi：10.1007/s13566-015-0239-y

來自美國休斯頓衛理公會醫院的研究人員進行了一項長期臨床研究，研究結果表明放射治療結合"自殺基因治療"技術可以為前列腺癌病人提供安全有效的治療。"自殺式基因治療"技術通過對前列腺癌細胞進行基因修飾使得癌細胞向病人免疫系統發送信號實現"自殺"過程。相關研究結果發表在國際學術期刊Journal of Radiation Oncology上。

共有66名前列腺癌病人參與了1999年到2003年間的II期臨床研究，研究人員將參與者分為兩組，其中一組病人的腫瘤細胞只存在於前列腺組織，研究人員將該組命名為Arm A，這些病人只接受放射治療，而另外一組病人攜帶更具侵襲性的前列腺癌細胞，研究人員將該組命名為Arm B，這組病人要同時接受放射治療和激素治療。Arm A組內的病人在研究過程中接受了兩次試驗性基因治療，而Arm B組的病人接受了三次基因治療。

【3】Nat Commun：新型基因療法或可有效抑制癌症轉移

doi：10.1038/ncomms12868

癌細胞在機體中擴散被稱之為癌症轉移，其實引髮乳腺癌患者死亡的主要原因；近日，一項刊登於國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自MIT的研究人員開發了一種新型的基因療法，該療法或有望抑制乳腺癌發生轉移。文章中，研究者利用microRNAs來控制癌症轉移，microRNAs分子是一種能夠調節基因表達的小型非編碼RNA分子。

據研究者Natalie Artzi介紹，這種新型療法能夠結合化學療法，在癌症擴散之前治療早期階段的乳腺癌；我們的想法是，如果癌症在早期階段能夠被診斷出來，除了利用化療來治療原發性腫瘤外，利用特殊的microRNAs分子進行治療或許也是一種不錯的選擇，研究者的目的就在於抑制引發癌症轉移的癌細胞發生擴散。通過microRNAs進行的基因表達的調節被認為在抑制癌細胞發生擴散上扮演著重要作用；近來研究者通過研究發現，這種基因表達調節的干擾，比如稱為單核苷酸多態性（SNPs）的遺傳改變或許對於基因表達的水平有著明顯的影響，而且還會引發患癌風險的增加。

【4】基因療法幫助治療癌症

據報道，目前一種新的基因療法已能幫助患癌症的狗延長壽命，專家估計下一步這種新的基因療法將用於人類，幫助治療癌症病人甚至可以實現人類的「長生不老」。

美國著名的德克薩斯伍德蘭茲 VGX Pharmaceuticals Inc.製藥公司首席研究員德勒吉亞·奧克利醫學博士稱，這種新基因療法最直接的作用是減輕癌症帶來的併發症，增強病人的肌肉力量和改善病人不斷減輕的體重與貧血。專家指出，50%以上的癌症患者都會產生這些併發症，通常病人會出現食欲不振和疲勞、肌肉無力、體重減輕。由於無法獲得更多的營養，所以癌症病人的存活率不斷下降，新的基因療法正是以此為突破口，採用特定的治療目標，先降低併發症的影響然後再提高病人的存活率。

研發人員德勒吉亞·奧克利醫學博士說：「我們的基因療法可以欺騙人體內的癌症細胞，在人體內自然產生一些生長激素，這些激素可以恢復患者的肌肉功能，並且抵抗癌症帶來的併發症。」專家介紹稱，這種療法使用了一種濾毒性DNA分子，被稱為質粒。質粒是一種染色體外的遺傳物質，能夠編碼控制生長激素的釋放（簡稱GHRH）。這種質粒可以刺激內源性生長激素和另一生長物質胰島素生長因子·1 (IFG·1)產生合成作用，對於普通人來說，質粒所產生的生長激素可以有效的減緩人體代謝衰老和防止人體器官的衰竭，從而實現「長生不老」。

【5】PNAS：新型癌症療法基於基因修復機制

doi：10.1073/pnas.1408538111

近日，來自凱斯西儲大學的研究人員通過研究開發了一種新型的可以削弱並殺滅癌細胞的治療性手段，相關研究發表於國際雜誌PNAS上，研究人員表示，他們開發的這種包含遺傳和生化的混合型技術可以增加腫瘤抑制性蛋白的水平，從而直接靶向作用癌細胞進而摧毀癌症。

如果實驗室的研究發現在動物模型中被證實的話，那麼該研究或許就會增強放療和化療治療癌症的效力，而這關鍵還在於促進「好」蛋白質—p53結合蛋白1（53BP1）的產生，以便可以抑制癌症。研究者Youwei Zhang說道，我們的研究發現或許可以幫助開發新型的基因療法，來增加53BP1的產量從而殺滅癌細胞，目前我們正在設計增加53BP1水平的分子。

而本文研究還涉及DNA的修復，DNA的損傷是機體DNA化學結構的不規律改變而致，從而會損傷甚至殺滅細胞，而對DNA的致死性改變則是染色體中DNA雙鏈的破碎，DNA雙鏈的破碎往往是通過活性氧而引發。我們的機體可以產生兩種修復路徑，其中一種可以提供快速但不完整的修復，即將破碎的DNA鏈連接在一起，而第二種路徑則是利用完整未受損傷的DNA鏈的信息來指導損傷細胞對破碎的DNA進行修復，文章中研究人員就揭開了一種名為UbcH7的基因在調節DAN雙鏈損傷修復過程中的新型作用，剔除UbcH7後可以引發細胞中53BP1蛋白水平的增加。

【6】利用CRISPR治療癌症？

原文鏈接：Treating Cancer with CRISPR？

根據美國國家衛生研究院（NIH）的說法，美國重組DNA顧問委員會（Recombinant DNA Advisory Committee，RAC）下周將審查賓夕法尼亞大學申請首次利用革命性的基因編輯技術CRISPR治療人類癌症的臨床試驗。利用CRISPR技術，科學家們能夠準確地切割靶DNA。

這項臨床研究將從癌症患者體內提取出免疫系統的T細胞。接著，研究人員將利用CRISPR對T細胞進行基因修飾，並將基因修飾後的T細胞灌注回病人體內，這樣它們將靶向摧毀腫瘤細胞。

NIH科學政策副主任Carrie Wolinetz在一篇博客帖子中披露了這一審查信息。賓夕法尼亞大學正在開發的這種癌症免疫療法旨在靶向攻擊骨髓瘤、黑色素瘤和肉瘤。

CRISPR技術是在不到四年前開發出來的，但是已正在沖向臨床應用。在此之前，一家位於美國馬薩諸塞州劍橋市的生物技術公司Editas醫藥公司（Editas Medicine）說，它打算在2017年開展一項利用CRISPR治療一種罕見的眼部疾病的臨床試驗。

相比之下，這項新申請提出的利用CRISPR對人T細胞進行基因編輯治療癌症的臨床試驗有可能更早開展。賓夕法尼亞大學並沒有立即對尋求評論的要求作出回應，而且開展這項臨床研究的時間也不能夠確定。

據報道，賓夕法尼亞大學尋求NIH批准利用CRISPR技術剔除T細胞中的兩個基因：一個基因是PD-1，它是人體免疫反應的一種關鍵性的關閉開關，抑制T細胞攻擊腫瘤的能力，因此若沒有這個基因，T細胞可能就能夠讓逃避免疫系統檢測的腫瘤細胞現形，無處遁逃，當然剔除這個基因也可能給病人帶來新的風險；另一個基因是一種T細胞受體編碼基因，它能夠調動人體的天然防禦進行自我保護。

【7】基因療法：改良病毒為患者導入健康基因

所謂基因療法，就是利用正常基因填補或替代基因疾病中某些病變或缺失的基因的治療方法。近年來，英國牛津和美國費城的一些研究人員宣布，他們對因患有罕見基因疾病而影響視力的病人們進行了治療，成功使他們的視力獲得改善。義大利的科學家們也宣布，他們使患有另外兩種基因疾病的病人病情得到了減輕。這些研究結果，以及Web of Science網站上記錄的引文統計，都著眼於基因療法中的一個類別——而它從誕生伊始，就可謂是備受阻撓。

1980年，加州大學洛杉磯分校(UCLA)的一名研究人員馬丁·J·克萊因(Martin J. Cline)受到了美國研究機構的譴責，因為他試圖使用基因療法治療地中海貧血(thalassemia)，這在當時看來是一種違背道德的行為。克萊因原本獲准在該療法中使用兩種各自獨立的基因，然而在進行實驗時，他採用的卻是兩種與同一質粒載體相連的基因。也就是說，他成了首次將重組DNA應用於人體的人。然而，這種療法卻並未起到什麼作用，隨之而來的輿論騷動也使得他沒能對失敗的原因進行深究。九十年代初期，在獲得完全批准的情況下，人們又做了一些嘗試，用同樣的方法治療兒童嚴重聯合免疫綜合征(severe combined immunodeficiency in children)，其中一項治療就是由上文中提到的義大利研究組展開的。接著，在1999年，一名病人在試驗中死於一系列不良反應。這一事件引起了公眾的質疑，其它試驗中一些普遍存在的問題也隨即被揭露出來。於是，科學家和相關機構又一次受到了人們的譴責，並被施以罰款。

【8】Science：新型基因突變或為癌症療法的開發提供新思路

DOI： 10.1126/science.1234907

日前，西奈山伊坎醫學院的科學家通過研究發現了人類或動物組織中的一種新型基因突變，或許是癌症的一種潛在的新型靶點療法，比如治療乳腺癌以及腦癌等，這種名為PTEN-long的突變可以使得細胞維持健康狀態，同時抑制腫瘤細胞的發育。這一里程碑式的研究發表在6月6日的《科學》（Science）雜誌上。

在這項新研究中，科學家發現了一個腫瘤抑制基因PTEN的突變，隨後確定其為乳腺癌、前列腺癌和腦癌等癌症第二種最常見的突變。PTEN編碼生成一種由403個氨基酸組成的脂質磷酸酶蛋白，PTEN蛋白對於細胞生長、增殖和存活至關重要。PTEN遺傳失活可導致腫瘤形成。

研究小組對人類細胞進行了分析，發現一個PTEN變異體具有一段額外的蛋白質序列，比正常PTEN長43%。他們將這一新變異體稱之為PTEN-Long。像PTEN一樣，PTEN-Long具有相同的酶活性；而不同的是，它可以通過細胞分泌出來，並進入到其他細胞內，表明添加的蛋白質序列發揮了腫瘤抑制基因遞送系統的作用。

【9】Hum Gene Ther：新型基因療法使抗腫瘤免疫反應持久

doi： 10.1089/hum.2012.202

根據在Human Gene Therapy雜誌中發表的一項研究揭示：引入一種新的改性的、免疫刺激的人類幹細胞是可行和有效的，能實現持久的免疫治療，來治療白血病和惡性淋巴瘤。

Satiro Nakamura De Oliveira和大衛格芬醫學院的同事、加州大學洛杉磯分校、得克薩斯大學MD安德森癌症中心和休斯敦大學研究人員，描述了他們開發的能遞送嵌合抗原受體或CARS的基因轉移方法，新方法能使得免疫系統靶向來源於B淋巴細胞的腫瘤細胞。

作者在文章「Modification of Hematopoietic Stem/Progenitor Cells with CD19-specific Chimeric Antigen Receptors as a Novel approach for Cancer Immunotherapy」中寫道，通過在人類造血幹細胞包裝CARS，血液中的免疫治療受體將在相當長的一段時間保持存在。（生物谷Bioon.com）

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