| 抗生素的全民式濫用 「超級病菌」來襲中國（圖） |
| 文章提供 於 2009-3-29 20:21:37 (北京時間: 2009-3-30 8:21:37) 文章作者: 蔡如鵬 嚴冬雪 李赫然 方玄昌 張功耀 |
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被濫用的抗生素 黃小潔的相親再次宣告失敗。對方是一個軍官，回復介紹人的理由是「她的牙齒不健康」。這已經是黃小潔的第N次相親失敗了，並且依然是同一個失敗原因。作為護士的黃小潔擁有清秀的相貌和苗條的身材；影響她相親結果的，是她一口灰黑色的牙齒——典型的「四環素牙」。 黃小潔只是千千萬萬個因小時候過多使用四環素來治病而導致「四環素牙」的受害者之一。從上世紀60年代到80年代，四環素在中國一度被當成了「萬金油」在使用。然而，隨後更多種類抗生素的全民式濫用，留下的就不再只是如同「四環素牙」一樣的簡單印記，而是催生了具有強耐葯能力、醫生對它幾乎束手無策的 「超級細菌」——今天，具有強耐葯能力的金黃色葡萄球菌在醫院內感染的分離率已高達60%以上；抗生素濫用的結果是我們不得不付出生命的代價。 如果從弗萊明1929年發表《論青黴菌培養物的抗菌作用》論文算起，抗生素與人類疾病的作戰已歷80年。然而目前全世界每年新增將近1000萬個結核病病例，每年約有300萬人死於結核病；單在中國，目前就有活動性肺結核病人450萬。 曾經因為抗生素的殺菌威力而一度近乎絕跡的結核病捲土重來。更要命的是，今天的結核病病菌多數是具有強耐葯能力的所謂「超級細菌」，我們彷彿又回到了無抗生素時代。 導致這一結果，我們每一個人都有責任——正是因為我們每一個人對抗生素的濫用，促使細菌進化至耐葯；同時，曾經遙遠的「超級細菌」現在已經與我們每一個人都極度接近。 2009年世界防治結核病日的宣傳口號仍為「我來控制結核病」。作為一個普通人，我們針對這一主題切實的做法就是：從現在開始，珍惜僅存的抗生素資源，停止對抗生素的濫用。ddhw.cn
 由於抗生素的全民式濫用，「超級病菌」來襲中國
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抗生素的中國式濫用 中國抗生素濫用的根本原因，是制度缺陷、監管不力。按照目前的態勢發展，「新的『超級細菌』還會陸續出現，10～20年內，現在所有的抗生素對它們都將失去效力」 2009年春節後不久，北京協和醫院感染內科的主任醫師劉正印碰到了一個棘手的病人。患者是重症監護病房一名年僅21歲的女孩，剛剛接受了肺移植，但醫生就在她的胸水和痰液中發現了高度耐葯的鮑曼不動桿菌。「它能抵抗我們手頭的幾乎所有抗生素。」劉正印對《中國新聞周刊》說，這種微生物僅對一種名叫多粘菌素的藥物敏感。多粘菌素是一種很老的抗生素，「但由於對腎臟有嚴重的損傷，早已退出市場」。 事實上，即使能找到多粘菌素，劉正印也不敢用，因為病人恰巧患有腎功能衰竭。「拿到化驗報告後，我邊看邊問自己，還有什麼辦法能對付這種『超級細菌』呢？」這位傳染病專家回憶說。 所謂「超級細菌」，是指那些幾乎對所有抗生素都有抵抗能力的細菌，它們的出現恰恰是因為抗生素的使用。劉正印說，這名攜帶「超級細菌」的患者，在13歲時就被診斷出肺部囊性纖維化——這是一種極易受到細菌感染的疾病。因此，在過去的8年，「她一直在反反覆復地使用各種抗生素」。大量的抗生素雖然殺死了無數試圖侵蝕女孩的細菌，但也「錘鍊」出了不再害怕它們的「超級細菌」。 「超級細菌」的誕生 這已不是劉正印第一次遇到「超級細菌」了。 他告訴《中國新聞周刊》，如今「超級細菌」的名單越來越長，包括產超廣譜酶大腸埃希菌、多重耐葯銅綠假單胞菌、多重耐葯結核桿菌。其中，最著名的一種是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(簡稱MRSA)。金黃色葡萄球菌是一種常見的病菌，可引起皮膚、肺部、血液、關節感染。當年，弗萊明偶然發現青黴素時，用來對付的正是這種病菌。 在抗生素髮現之前，金黃色葡萄球菌是醫院的主要殺手之一，醫生拿它根本沒有辦法。青黴素的問世，使它的猖獗有所收斂。但隨著青黴素的廣泛使用，某些金黃色葡萄球菌開始出現了抵抗力，能產生青黴素酶，破壞青黴素。 為了對付耐葯的金黃色葡萄球菌，科學家又研製出一種半合成青黴素，即甲氧西林。1959年應用於臨床後，取得了很好的療效。然而，道高一尺魔高一丈，僅僅時隔兩年，在英國又出現了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌——MRSA。 MRSA對許多抗生素都有耐藥性，進化出來後，以驚人的速度在世界範圍內蔓延。據估計，每年大約有數十萬人因此而住院治療。 中國儘管到了20世紀70年代才發現MRSA，但這種「超級細菌」蔓延的速度卻十分驚人。1978年，醫務人員在上海抽檢了200株金黃色葡萄球菌，分離出的MRSA還不到5%。「而現在，MRSA在醫院內感染的分離率已高達60%以上。」北京大學臨床藥理研究所肖永紅教授告訴《中國新聞周刊》。他剛剛完成了一份針對中國抗生素濫用問題的研究報告。這意味著，在醫院的病人體內，有超過六成的金黃色葡萄球菌，是難以殺滅的MRSA。 與MRSA同樣具有強耐藥性的泛耐葯肺炎桿菌、泛耐葯綠膿桿菌，則對所有已知的抗生素耐葯，它們被稱為「超級細菌」。 2006年10月，肖永紅承擔了中國科學技術協會的重大政策性研究課題「抗生素濫用的公共安全問題研究」。課題組對北京、湖北、四川、山東、寧夏五省市區的調查顯示，目前國際醫學界公認的「超級細菌」在中國已十分普遍，它們已經成為醫院內感染的重要病原菌。 事實上，醫院正是「超級細菌」產生的溫床。美國傳染病學會前主席羅伯特·莫勒林說，MRSA最早就出現在重症監護病房中。10年以前，有關它的所有病例，都發生在醫院或者療養院里。 「它們之所以在醫院裡流行，是因為那裡使用抗生素頻率與強度最大。」肖永紅說。他們調查發現，在中國住院患者中，抗生素的使用率達到70%，外科患者更是幾乎人人使用，比例高達97%。 「由於缺乏相關知識，人們常認為抗生素就是退燒藥、消炎藥。能用高檔的就不用低檔的，能合用幾種抗生素就不單用一種，能靜脈滴注就不口服。這些做法無不助推了『超級細菌』的肆虐。」衛生部抗菌藥物臨床應用監測中心顧問專家、來自復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所的張永信教授惋惜地說。 與此同時，不論是醫生還是患者都樂意使用新型、廣譜抗生素，而這些本來是應該用於嚴重感染、挽救患者生命的。肖永紅說，醫院使用最多的10種抗生素中，超過一半都是新型抗生素。 耐藥性越強，意味著感染率和死亡率越高。肖永紅等專家調查發現，在住院的感染病患者中，耐葯菌感染的病死率(11.7%)比普通感染的病死率(5.4%)高出一倍多。也就是說，如果你感染上耐葯菌，病死的幾率就增大了一倍。 據此推算，2005年全國因抗生素耐葯細菌感染導致數十萬人死亡。 抗生素無處不在 抗生素，中國人習慣叫「消炎藥」，作為家庭的最常備葯，人們只要有點兒頭痛發熱，都會習慣性地吃上幾片。 肖永紅等人調查推算，中國每年生產抗生素原料大約21萬噸，除去原料出口(約3萬噸)外，其餘18萬噸在國內使用(包括醫療與農業使用)，人均年消費量在138克左右——這一數字是美國人的10倍。「可以說，當今幾乎沒有一個人一輩子未曾用過抗菌葯。」張永信教授這樣介紹抗菌藥物。以擁有1600萬人口的上海市為例，近五年的抽查發現，40多家樣本醫院使用的各類藥物中，抗菌藥物的費用高居首位，年消耗5億～9億，約佔全部藥品費用的1/3。 在所有藥品里，消費前十位中，抗生素佔去半壁江山，如頭孢拉定、頭孢曲松、環丙沙星、左氧氟沙星等。「由這些數據可見，抗菌葯是何等常用。感染雖然仍在威脅著我們的健康與生命，但畢竟已不是國人死亡的首要病因，其藥費卻仍占首位，那就難以解釋了。」張永信說，對於當今抗菌藥物，尤其是抗生素，人們需要有正確的認識。 據1995～2007年疾病分類調查，中國感染性疾病佔全部疾病總發病數的49%，其中細菌感染性佔全部疾病的18%～21%。也就是說，真正需要使用抗生素的病人數不到20%，80%以上屬於濫用抗生素。 在肖永紅看來，中國是世界上抗生素濫用最嚴重的國家。由於抗生素濫用，在中國，細菌整體的耐葯率，要遠遠高於歐美國家，大約在45%左右。 上海市長寧區中心醫院婦產科主任左緒磊告訴《中國新聞周刊》，因為分娩感染，婦產科長期以來都是抗生素濫用重災區。根據他們科室多年來的監測顯示：目前青黴素的耐藥性幾乎達到100%，在這種情況下還使用抗生素，除了浪費錢財，並無其他意義。因此，在長寧區中心醫院婦產科，左緒磊對科室醫生們的抗生素使用有著嚴格的控制。 與此同時，抗生素在養殖業中的應用突飛猛進。「在中國，每年有一半的抗生素用於養殖業。」肖永紅說。然而，這些藥物並非用於治療生病的動物，而是用於預防動物生病。因為目前大規模集約化飼養，很容易爆發各種疾病。另外，在飼料中添加抗生素，可以促進動物生長，這已是養殖業內通行的做法。有一種理論說抗生素殺死了腸內細菌，減少了它們對能量的需求，使得動物能夠獲得更多的食物，因此長得更快。 但這樣做的後果是，在農場周圍的空氣和土壤中、地表水和地下水中、零售的肉和禽類中，甚至是野生動物體內到處都充斥著抗生素。這些抗生素可以通過各種途徑，在人體內蓄積。它不僅會導致器官發生病變，而且能把人體變成了一個培養「超級細菌」的小環境。劉正印告訴《中國新聞周刊》，現在有許多攜帶 「超級細菌」的患者，既沒有傳染病史，也沒有住過醫院，病因十分蹊蹺，「這很可能與環境有關」。ddhw.cn 抗生素濫用問題引起科學家和政府注意 政策：有制定，無執行 抗生素濫用問題在中國很早就引起了科學家和政府的注意。 衛生部合理用藥專家委員會副主任委員吳永佩對《中國新聞周刊》回憶說，在2001年，他就受衛生部委託，開始參與編寫《抗菌藥物臨床應用指導原則》。這一原則於2004年頒布實施，並首次在中國國內建立系統的「細菌耐葯監測網路」。張永信也參與了這一條文的制定，他告訴《中國新聞周刊》，在這份《指導原則》中，全面系統地把中國細菌狀況、抗菌藥物情況、合理用藥原則(比如什麼情況要口服，什麼情況要注射，什麼情況要靜脈給葯，什麼情況下要多葯聯合)都規定清楚，目的就是規範醫生用藥。 「但由於執行力度不夠，問題依然很嚴峻。」吳永佩說。 2003年6月，SARS席捲中國期間，哈爾濱醫科大學校長楊寶峰發表論文《濫用抗生素的危害與「非典」發生的啟示》，文中指出：在舉國上下抗擊SARS的戰鬥中，更應充分認識到濫用抗生素帶來的危害，更應加強抗生素使用管理，防止廣大人民群眾和醫務人員為防治SARS而濫用抗生素，在短時間內出現耐葯微生物的急劇增加，再次引發新的問題。其後，新華社記者據此論文寫成「內參」，被國家有關領導人閱讀後作出重要批示。以致SARS期間，關於如何在中國實現抗生素科學使用的具體建議，被下發到各省有關部門。 令人惋惜的是，這並未阻止抗生素類藥物在SARS期間的大量使用。在90多家醫藥類上市公司里，1/3的上市公司牽扯到SARS藥品的生產，其中真正獲益的主力即為生產抗生素的企業。華北製藥、魯抗醫藥、華北製藥、白雲山等醫藥公司，其一線的銷售業績和該公司的股市表現一樣全面飄紅。 而麗珠集團在2003年公布的一季度報表顯示：該公司主營業務利潤比去年同期增長0.8億元，主要原因是羅紅霉素、抗病毒顆粒等抗生素原料葯銷售收入增長所致。而事實上，用於殺滅細菌、立克次氏體等微生物的抗生素，並不能對SARS病毒產生抑制作用。 2009年1月9日，吳永佩在「全國基層醫療機構抗菌藥物臨床合理應用培訓計劃」的啟動儀式上說，「不合理用藥最重要的原因之一，是醫師用藥知識的不足」。這個由衛生部開展的計劃將對3萬～4.5萬名基層醫務人員進行培訓，以改善中國醫療機構抗生素濫用的現狀。 60年來，中國的藥品種類從400多種猛增到7000種左右，不少醫生對一些抗生素使用的基本原則還都沒了解，特別是在基層。然而，有些醫生過度使用抗生素並不因為是知識欠缺，而是由於各種壓力。肖永紅說，中國的醫院50%左右的收入來自於藥品，而抗生素占所有藥品收入的25%左右。多開抗生素，就意味著廣開財路。與此同時，老百姓把它看成「萬能葯」，他們甚至會主動要求醫生多開一些，大部分醫生都會滿足患者的要求。 肖永紅認為，中國抗生素濫用的根本原因，是制度缺陷、監管不力。 拉鋸戰進入關鍵時刻 在抗生素的黃金時期——20世紀60到80年代，隨著越來越多抗生素的發現與使用，面對細菌，人類似乎一下子擁有了大批武器。遇到很多葡萄球菌感染病例，醫生們大都不假思索地注射青黴素，效果顯著。 但人們也很快發現，事情在悄悄起變化。以青黴素作為案例來說，它剛投入使用的時候，一天用100、200個單位就很有效了，後來使用劑量明顯上升，再後來，即使劑量上升藥效也很差。到了今天，即使是治療普通的呼吸道炎症，一袋注射用生理鹽水(250ml)中需加入青黴素劑量為1000萬個單位 ——用量上升了數十萬倍。 「不是青黴素不好了，是敵人變得越來越狡猾、強大了。」張永信說，一些青黴素產生的酶可以耐葯，科學家們就研發一種酶抑製劑，使青黴素的作用繼續得以發揮。這一做法，相當於清掃阻擋青黴素生效的障礙，後來這種方法被廣泛應用，作用又慢慢下降。 「情況非常嚴重。在人跟細菌的鬥爭當中，抗生素產生之後，開始的那些年都是我們領先的；但是拉鋸戰拉到現在，人和它的距離越來越短了。」張永信說，儘管如此，今天人類仍然走在細菌的前頭。「然而，五六十年代我們是遠遠地、大步地走在細菌前頭。那時候只有幾種抗菌葯，但在臨床做醫生卻瀟洒得很—— 因為就這幾種葯，療效都很好。而現在有這麼多的葯，就是效果不靈。」 研究抗生素的科學家還在絞盡腦汁，但要考慮到如果有一天，所有抗生素都對那些細菌產生不了作用怎麼辦？張永信說，不僅是醫生、藥師，所有的老百姓都應看到這樣的局面。「大家都要珍惜現有臨床中有效的抗菌藥物，每一個地球上的人都要非常愛惜地使用它，該用的時候才用，該用多少用多少。」 在肖永紅看來，抗生素和石油、煤炭一樣，也是一種不可再生的自然資源。「新的『超級細菌』還會陸續出現，或許10年～20年內，現在所有的抗生素對它們都將失去效力。」他的結論讓人不寒而慄。 抗生素如何催生超級細菌 從長遠來看，MRSA這類「超級病菌」將會在全世界流行，並對越來越多的抗生素產生抗藥性。「超級細菌」的產生，究竟是因為抗生素刺激細菌產生變異，從而具有了抗藥性呢，還是本來就存在著少數變異菌株，而抗生素只不過進行了篩選，使得有耐藥性的突變株生存下來，佔了優勢？ 也就是說，耐藥性的產生，究竟是因為用進廢退，還是自然選擇？微生物學家已經用實驗證明：細菌在接觸抗菌藥物之前，就已存在具有耐藥性的突變株。而抗生素等抗菌藥物的使用，實際上是對細菌進行了一次自然選擇，在絕大多數普通細菌被殺死後，原先並不佔數量優勢的、具有耐藥性的「超級細菌」存留下來開始大量繁衍，並佔據主導地位，使得抗生素使用劑量越來越大，失效的抗生素也越來越多。 因為「超級細菌」的先天存在，細菌的耐藥性是不可避免的。然而，這並不意味著人類對此不可控制。近年來，越來越多的微生物學家、醫學家開始呼籲：阻止「超級病菌」流行的重要手段，便是立即停止濫用抗生素。ddhw.cn 袁鍾：思維習慣導致中國式濫用 缺乏科學思維方法、過分的實用主義以及追求速效的心理導致中國老百姓「自願」濫用抗生素 全世界都存在抗生素濫用的問題。但與歐美國家相比，中國的情形可能更加嚴重。在經濟因素、社會因素之外，我們還可以從文化的角度、從中國人的思維習慣方面找到中國人濫用抗生素甚於他國的原因。 中國人缺乏科學觀，這是下面一切問題的根源所在。科學需要高度理性，而中國卻是一方極為感性的土壤；加上科學沒有誕生在東方，結果，中國人對它產生了一種抵觸、敬畏和迷信同時存在的矛盾心理。一方面，人們看到了科學的力量；而另一方面，科學的力量是有限的，但中國人從來更願意去迷信那些「全能」 的事物。 在見證到科學的強大力量之後，他們不自覺地就把科學給神化了，把它看成是無所不能的。對葯本身就存在的一種崇敬、迷信，導致中國人自古就在尋找能夠包治百病的「靈丹妙藥」。而類似於抗生素一樣見效快的藥物，則自然很容易地被當成萬能的藥物來使用。 中國人過分講究實用主義。19世紀末，基督文化很難進入中國，但基督醫學卻很容易就進來——人們看到了它的快速有效。恐怕在中國人眼中，最能體現現代醫學(俗稱「西醫」)特性的，就是手術和抗生素，它們都有效果明顯、見效快的優勢。這種「打倒土豪就能分到田地」「求用大於求真」的心理一直保持到現在，導致人們只管眼前效果，至於使用抗生素之後可能出現的問題，他們不會太多去考慮。 「眼見為實」的思維習慣有時會欺騙你。一個街頭賣藝的人，都會先表演一下他的「絕技」，讓人們見證了他的本領，然後就能把他的膏藥、跌打葯賣出去——其實，他的「絕技」和跌打葯的用途之間並無必然關係。同樣，人們看到了抗生素在對付一些感染性疾病時所顯示出的威力，於是就把它泛化，用它來對付一切疾病。 追求「立竿見影」的傾向有時是不明智的。在中國，一個病人去找醫生，醫生如果告訴他「這種治療三個月以後才會產生效果」，病人恐怕不會再願意來找這個醫生了。所以一些本來應該讓它慢慢好起來的病，醫生也會想方設法去找那些見效快的藥物或者療法。一些疾病本來根本不需要吃藥，在美國和歐洲，很多疾病是只有診斷沒有治療、任其自愈的；但在中國，一個醫生不給開藥，病人反而接受不了——這就是講究「立竿見影」「吹糠見米」帶來的問題。而抗生素恰好具有這樣的優點：效果來得快而明顯。在這樣的情況下，人們很容易忽略它的不足，進而導致濫用。 抗生素80年 人類壽命的增加，約有10歲得益於抗生素的廣泛使用；今天抗生素的開發已近枯竭，而已經嚴重依賴於抗生素的人類，比任何時候都更迫切地需要新型抗生素 1941年2月，倫敦拉德克利夫醫院。48歲的警察艾伯特·亞歷山大因傷口化膿感染，正瀕臨死亡邊緣。 亞歷山大是因為刮臉不慎劃破皮膚，引發細菌感染的。在那個年代，由於缺乏特效藥，感染就意味著死亡。儘管醫院使用了當時最好的抗菌葯——磺胺，但亞歷山大的病情仍不斷惡化。無奈之下，醫生摘除了他的一個眼球引流膿腫，希望能控制病情，結果反而是肺部也開始出現感染。 看著病菌一步一步吞噬亞歷山大的肌體，無計可施的醫生決定，用牛津大學病理學系剛剛送來的一種仍在實驗中的藥物試一試。這是一種看上去有點像玉米澱粉的黃色粉末，溶解後，每隔3小時給感染者注射一次。 幾次注射後，奇蹟出現了——亞歷山大的炎症開始減退，體溫也恢復了正常，他甚至可以坐起來進食。 但一茶匙的葯很快就用完了，亞歷山大的病情再次惡化。由於仍處於實驗階段，牛津大學也沒有更多的藥物。為了能繼續治療，醫生甚至把亞歷山大的尿液收集起來，從中提取殘留的藥物，以挽救他的生命。 亞歷山大終究沒有逃脫病菌的魔爪，不久就離開了人世。但這種神奇的黃色粉末卻給醫生們留下了深刻的印象——它是一種殺滅細菌的強有力的武器。 這種新葯就是青黴素。 艱難的無抗生素時代 遠在公元前1550年的古埃及，就有醫生用豬油調蜂蜜來敷貼，然後用麻布包紮因外傷感染而發炎紅腫的暑癤、疔瘡和無名腫毒。最近，有人對古埃及人發明的這個方法進行了藥理學考據，證實了它的有效性和安全性。其機理來自兩個方面。一是蜂蜜具有困住細菌並從細菌身體中吸收水分，最後導致細菌因乾渴而死的作用；二是蜂蜜中含有一種抑菌霉，具有抑制細菌繁殖甚至消滅細菌的功能。但是，古埃及人只是這麼做，並不知道這麼做的醫學意義在於抑菌。 得出許多疾病是由於微生物感染而引起的這個認識，是微生物學的奠基人巴斯德的功勞。可以感染人體引起人類疾病的微生物有五類：細菌(如大腸桿菌)、病毒(如冠狀病毒)、真菌(如扁平苔蘚)、原生生物(如瘧原蟲)、蠕蟲(沙蟲)。其中，能夠被抗生素有效殺滅的是細菌。 著名的美國科學史家喬治·薩頓在他的《科學史導論》中發表評論說：「戰爭是外科之母。」戰爭需要外科，可是外科的安全又由什麼來保證呢？ 19世紀60年代，一位名叫辛普森的外科及婦產科醫生髮出感慨說：「躺在任何一家醫院手術台上的病人，都要比滑鐵盧戰場上的士兵具有更多的死亡機會。」中國古代典籍《漢書·外戚傳》有「婦人免乳大故，十死一生」的說法。到了公元5世紀，還有描述婦女生產時「下地坐草，法如就死也」(陳延之《小品方》)的恐怖記載。可見，當時，因為外科手術和生產而引起的死亡率是何等的高。 值得指出的是，因為外科和生產而引起的死亡，都是在外科手術或生產之後發生的。在19世紀60年代，外科手術之後的死亡率在40%～60%之間。可見，外科要成功、婦女生產孩子以後還要平安，須待醫學科學取得新的進步。 1867年英格蘭外科醫生李斯特首創石炭酸(化學名為「苯酚」)消毒法，改變了手術前景，使原來手術後感染的死亡率由60%下降到了15%。如果先在婦女生產的房間噴洒石炭酸，也可以大大提高婦女生產以後的存活率。 但是，石炭酸消毒法有一個缺點，它只能進行表面消毒，不能進行體內深層次的「殺毒」(滅菌)。梅毒感染曾經是一種流行性的性病，對於這種深層次的細菌感染，用石炭酸進行表面消毒是無效的。巴斯德學說指出的細菌感染，絕大部分屬於細菌進入人體深層次以後出現的感染。 偉大的發明 如何才能在人體內殺滅這些細菌，同時又做到對人體無害呢？ 1910年，德國醫生埃爾利希在經歷605個化合物配方實驗的失敗以後，在第606個配方實驗中取得了成功，它就是現在還在用的阿斯凡納明，代號「埃爾利希606」。它既能殺死侵入人體內的梅毒細菌，又不傷害宿主。這個藥物的問世，開創了化學藥物療法的新紀元。1940年，埃爾利希的這個偉大發明被搬上銀幕，片名叫「埃爾利希醫生的魔彈」。以後的抗生素(不屬於化學藥物療法)都是按照「埃爾利希魔彈」已經達到的安全性目標來開發的。 1932年，德國化學工業巨頭克拉爾合成了一種鮮艷的橙色染料。同年，細菌學家兼藥物學家多馬克嘗試著用這種染料來殺滅鏈球菌，首先在老鼠身上實驗成功，同樣能夠滿足「埃爾利希魔彈」那樣的要求。就在這個時候，多馬克6歲的女兒被刺繡針扎了一下，發生了鏈球菌感染並擴散到了淋巴結，引起了嚴重的敗血症。當時的醫生主張截肢，甚至說，即使截肢也不能保證保全性命。多馬克冒險給女兒注射了這種葯，取得了成功。這就是可以使生產婦女免受產褥期敗血症威脅的百浪多息。它的問世，標誌著抗生素時代的開始。多馬克因此獲得了1939年的諾貝爾獎。 接下來最著名的就是青黴素。它開始於英國科學家弗萊明在1922年的一個偉大發現。在這一年，弗萊明從人體鼻腔分泌物中觀察到一種酶，即「溶菌酶」，具有抵抗微生物的能力。一種微生物能夠抑制另一種微生物生長的這種現象，微生物學中就叫做「抗生現象」。6年以後的1928年，弗萊明又發現一種抗生現象，那就是青黴素的抗生作用。次年，他發表了題為《論青黴菌培養物的抗菌作用》的論文，這一年被視為「抗生素元年」。 但是，青黴素極不穩定，提純很困難。直到1941年，一個受希特勒排擠的猶太裔德國人錢恩(這位科學家與愛因斯坦有著相似的命運，居然連長相也與愛因斯坦相似)，逃離德國到了英國，與來自澳大利亞、在牛津大學做訪問學者的弗洛里合作，成功分離出了青黴素。可是，雖然分離成功，英國卻沒有能力支持生產這種藥品。 1944年，在美國洛克菲勒基金會提供5000美元的資助下，青黴素終於首次在美國生產出來了。很快，它被投入第二次世界大戰的戰地救護，拯救了許多瀕臨死亡的盟軍將士的生命。就連患了肺炎的英國首相丘吉爾，也是靠它才得以恢復健康。 青黴素的成功轟動了全世界，人們把它同原子彈、雷達並列為二次大戰中的三大發明。不同的是，原子彈和雷達是用於戰爭，而青黴素則是用於挽救生命。1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩，因發明青黴素而共同分獲了諾貝爾醫學或生理學獎。 「淘菌時代」 青黴素進入臨床後，雖然治癒了多種細菌性傳染病，但對結核病卻束手無策。 在20世紀40年代以前，結核病被稱為「白死病」。人們把它與中世紀的「黑死病」(鼠疫)相提並論，因為在19世紀的歐洲，它是引起死亡最多的一種疾病。在很多文學作品中，結核病患者蒼白的臉色和帶血的手絹，甚至成為那個時期人物的典型特徵。 青黴素成功後，人們迫切地期待能再找到一種同樣強大的抗菌葯，幫助人類戰勝結核病。完成這一使命的是土壤微生物學家瓦瑟曼。瓦瑟曼出生於烏克蘭，1913年移民到美國，在加利福尼亞大學獲得生物化學博士。他對土壤中一類叫放線菌的微生物非常感興趣。 放線菌產生抗生素的能力很強，據說1932年瓦瑟曼就曾觀察到這一現象，但他當時並沒有在意。直到1939年，瓦瑟曼注意到醫學界正大力尋找各種抗菌葯，才改變研究方向，集中力量從放線菌中探索殺滅細菌的物質。瓦瑟曼拋棄了傳統的靠碰巧來分離抗生素的方法，開始通過篩選成千上萬的微生物來有意識、有目的地尋找抗生素。 從1939年到1943年，瓦瑟曼從土壤中共分離出1萬株放線菌，發現其中有10株能夠產生對病原細菌有抑制作用的抗生素。然而，由於大部分放線菌毒性太大而無法應用於臨床。 轉機出現在1943年。這一年，瓦瑟曼終於分離出一株灰色的放線菌，它產生的抗生素不僅能殺死結核桿菌，對人體也沒有毒性。瓦瑟曼把這種抗生素命名為鏈黴素，並發表了研究報告。這一發現，很快就被默克公司獲悉了。在這家美國最大的製藥企業支持下，1947年初鏈黴素就投入了市場。 鏈黴素雖然不是第一個問世的抗生素，但引起的轟動一點不亞於青黴素——因為它征服的是「白死病」。鏈黴素的發明使得美國1904年以前10萬肺結核患者死亡188人的比率下降到1953年每10萬患者死亡4人。1952年，瓦克斯曼因發明鏈黴素而獲得諾貝爾醫學或生理學獎。 瓦瑟曼的成功不僅挽救了許多結核病患者的生命，更重要的是，為其他科學家指明了尋找抗生素的方向——土壤放線菌。迄今為止，大多數臨床應用的抗生素都來源於這類微生物。此後，開發抗菌葯的微生物學家紛紛來到污水溝旁、垃圾堆上、沃野之中「淘金」——採集樣本、篩選菌種，揭開了大規模篩選抗生素的時代。 金黴素(1947)、氯黴素(1948)、土霉素(1950)、制黴菌素(1950)、紅霉素(1952)、卡那黴素(1958)等都是在這期間發現的。這一時期，抗生素研究也進入了有目的、有計劃、系統化的階段，還建立了大規模的抗菌素製藥工業。 從1910年埃爾利希發明阿斯凡納明算起，到2005年，抗生素家族成員已經增加到133個，它們都為人類征服疾病做出了巨大的貢獻。統計資料顯示，今天人類的壽命較上世紀初增加了近20歲之多，其中約有10歲得益於抗生素的廣泛使用。 抗生素枯竭？ 進入20世紀60年代後，人們從自然界中尋找新的抗生素的速度明顯放慢，取而代之的是半合成抗生素的出現。1958年，希恩合成了6-氨基青黴烷酸，開闢了生產半合成青黴素的道路。 20世紀50年代至70年代，是抗生素開發的黃金時期。新上市的抗生素逐年增多，1971年至1975年達到頂峰，5年間共有52種新抗生素問世。但從上世紀80年代開始，每年新上市的抗生素逐年遞減。1996年至2000年的5年中，只開發出6種新抗生素。進入新世紀後，這一趨勢變得更加明顯。2003年全球僅一個新產品——達托黴素上市，而2004年竟是空白。 造成這種局面的一個原因是，現在抗生素的開發正變得越來越難。在過去的80年里，科學家已經發現了20多類抗生素，幾乎把所有能夠找到的微生物都翻了個遍。 另一個原因則是，新抗生素的開發速度遠遠跟不上細菌耐葯發生的步伐，導致研製的利潤大不如前，製藥公司缺乏熱情。在最初上市的20年，青黴素的療效無與倫比，給當時的製藥公司帶來了大量的利潤。但今天一種新型抗生素問世，甚至不到幾個月，就會出現耐葯細菌。 2000年，輝瑞公司的利奈唑烷獲准上市，曾在醫學界引起轟動。因為它是世界第一個人工合成的惡唑烷酮類抗生素，被寄予厚望。但僅僅不到1年，就出現了腸球菌對利奈唑烷耐葯的報道，迫使人們不得不尋找新的抗生素來替代其進行治療，而一個新抗生素從研發到上市至少需10年，投資10億美元左右。 如今，一些大型製藥公司紛紛把研發重點，轉向利潤更豐厚的抗癌藥物和艾滋病藥物上，並不熱衷開發新型抗生素——與此同時，已經嚴重依賴於抗生素的人類，現在比任何時候都更迫切地需要新型抗生素。 非議 根據美國疾病控制中心提供的數據，美國國內2008年發生的因使用抗生素而送往急救的人數達142505人，佔美國全國全部急救人數的19%。其中，78%屬於抗生素過敏。但是，沒有報道因使用抗生素而死亡的病例。 據印度新德里的MeDiCaLGeeK公司主辦的《V版》網2008年8月發表的英文稿《認識抗生素的副作用》，印度也有超過7%的患者因藥物反應需要急救。其中，16%屬於使用抗生素引起的藥物反應。這個數字比美國低，但情形依然是嚴重的。根據印度的報道，抗生素引起的藥物反應主要有五個方面的表現：過敏、心律失常、內分泌紊亂、藥物干擾和皮膚出現紅疹。其反應類型可以分為四種：一是直接的過敏反應；二是細胞毒素反應；三是遲滯機體免疫反應；四是間接細胞反應。 美國的勞倫斯·威爾森醫生2008年10月發表網路文章為抗生素列舉了10大「罪狀」： 1。增加患癌症的風險。 2。過敏反應。 3。解構腸內有益菌叢，破壞腸內「生態」。 4。增加微生物的耐藥性。 5。遲滯免疫功能。 6。假絲酵母菌(如念珠菌)過分增多並引起對腸子更有害的感染。 7。引起慢性疲勞綜合症。 8。由於抗生素雖然沒有直接傷害人體，但它解構了體內的有益細菌，降低了腸胃功能，妨礙了礦物質的吸收，而使患者淪為營養不良。 9。療效虛假。有些疾病不使用抗生素也能好。 10。成本太高。 勞倫斯·威爾森並不否認抗生素在治病救人中的獨特作用和崇高地位。抗生素之所以出現那麼多的問題，比率又那麼大，悉歸於抗生素的濫用。勞倫斯· 威爾森引述2000年前後的一個抽樣統計數據說，全美每周產科醫生和婦科醫生開出的含抗生素的處方2645000個，內科醫生每周開出含抗生素的藥方 1416000。僅此兩類醫生每年開出的含抗生素藥方就高達211172000個。拿這個數字去除每年因使用抗生素而需要急救的總人次數，則使用抗生素出現需要急救的概率是0.67‰。這個比率並不高。很明顯，問題出在濫用。如果降低抗生素的使用率，因濫用抗生素而需要急救的人次數就要大大降低。 「超越」抗生素 1994年，美國兩位營養醫學醫生Keith Sehnert和Lendon Smith出版了一本著作「Beyond Antibiotics： 50 (Or So) Ways to Boost Immunity and Avoid Antibiotics」，在全世界引起了相當大的反響。中國台灣的原水文化出版社出版了它的中文版。譯作者把正標題翻譯成「破解抗生素迷思」，副標題翻譯成了「50個不用抗生素的免疫力提升法」。這個翻譯容易給人一個錯誤印象，似乎人們此前在用抗生素提升免疫力。其實，原書名的「提升免疫力」和「避免使用抗生素」是各自獨立的。 這本書是針對濫用抗生素而寫的。作者建議通過一些營養醫學手段來替代抗生素的治病作用。對於作者的這個設想(僅僅是設想)，醫學界存在不同的看法。反對的評論認為，濫用抗生素與人體免疫力下降的關係並不明顯，試圖通過營養醫學途徑來重新提升人體免疫力，這個想法的前提並不充分。況且，沒有證據可以證明營養醫學方法可以殺滅那些導致人類疾病的細菌。贊成的評論認為，許多現代醫學使用抗生素的場合，使用傳統的營養醫學方法也能解決問題。這種評論明顯缺乏足夠的科學依據，來證明醫學營養學方法的確可以征服病菌。 不過，不管贊成還是反對，我們應該「超越抗生素」，這是得到醫學界廣泛認同的一個提法。 那麼，如何才能超越抗生素呢？ 首先是新方法的探索。抗生素被濫用導致的危害已經有目共睹，它如今來到了一個被新方法超越的前夜。到目前為止，試圖通過建立殺菌的新方法來替換抗生素的思路有三個：噬菌體殺菌法、細菌素殺菌法和益生菌方法。 其次是減少對抗生素的依賴。現代人免疫力下降的責任不能簡單地歸結為濫用抗生素。環境狀況、生活節奏、生活習慣，都有可能影響了人們的免疫力。因此，改善人居環境，調整生活節奏，培養良好的生活習慣，尤其是飲食習慣，加強身體鍛煉，都是超越抗生素的好方法。 第三是通過營養醫學方法，提升自身的免疫力。Keith Sehnert和Lendon Smith出版的著作中共介紹了50種方法，都可以參考。對於普通人來說，合理膳食、適量運動、心理調適以及戒煙限酒是普遍被建議的做法。 當然，在新的殺菌方法發明之前，抗生素依然是能夠拯救感染者生命的、可被安全使用的重要藥物。ddhw.cn 一個研究所的堅持 三種替換抗生素的新方法 ——噬菌體殺菌法 噬菌體是一種比細菌結構更簡單的病毒，它以吞噬細菌作為自己生存和繁衍的物質基礎。而且，正如抗生素具有選擇性殺傷細菌一樣，噬菌體也具備這樣的選擇性。如果我們可以找到一些噬菌體，它對人體無害，但又能吞噬那些感染人體的細菌，這種噬菌體就是比抗生素更好的抗菌葯。 ——細菌素殺菌法 細菌素是細菌分泌出來的類蛋白毒素，它可以殺死那些與之相似或同一家族的細菌。而且，不同的細菌素具有不同的潛在醫療價值。已經有比較看好的前景表明，這是最可能率先超越抗生素的方法。 值得指出的一點是，在植物體內，這種細菌素殺毒法還可以通過基因方法進行移植，使得被移植的植物，天然地具有殺菌能力。如果這樣的基因工程也能在人體中實現的話，其提升人類免疫力的能力就是營養醫學方法望塵莫及的了。 ——益生菌方法 這種方法的思路是利用一些益生菌，如，俄國細菌學家梅切尼可夫發現的乳酸菌，植入人體，並在人體中自己建立起與其他細菌共生、競爭、禁止殖民佔領的關係，這種益生菌可能能夠自己生成一些抗生素或細菌素，以阻止有害細菌對人體的傷害。 一個研究所的堅持 中國人對抗生素的使用過分積極，但對研發則投入不足——四川抗生素工業研究所面臨的窘境，正是整個抗生素工業研發領域的縮影 一場角逐正在進行——一方是抗藥性越來越強的病菌，另一方則是抗菌素工業研究者。「全國的抗生素研發大部分源自國家級研究所里，我們上世紀50年代從蘇聯搭了班子、1965年從上海內遷到成都。」接受《中國新聞周刊》採訪時，四川抗菌素工業研究所(下稱「川抗」)所長易八賢說。 這家擁有400多名員工的機構改制前直屬於國家食品藥品監督管理局。在近50年的歷史中，開發出挽救了眾多人生命的利福噴丁、慶大黴素(為了慶祝中共「九大」得名)、正定黴素(在河北省正定縣找到的菌種)，以及丁胺卡那黴素、頭孢氨噻肟、環孢菌素和萬乃洛韋等在內的70多個重要醫藥品種。 1990年前，有影響的抗生素大都出自川抗。 「它也是國內唯一『堅持』下來的抗生素工業研究所。」易八賢說。 之所以用「堅持」，是因為超級細菌的飛速出現，使得研發機構越發難以招架。在抗生素研究領域，一二十年的累計投入是無法計算的。其中大部分都是國家投入，納入每年的財政預算。對川抗而言，每年至少有一千萬資金、三四百人力投入，一種新葯的周期最少也得十幾年。與此對應的是，由於抗生素的中國式濫用使得一種耐葯菌的產生，只需要一兩年，甚至幾個月。 另一點值得關注的是，對於國內而言，抗生素生產面臨著「短平快」的低水平仿製窘境。易八賢告訴記者，葯監局將抗生素列為高危品種，因為在仿製中，各廠家都追求快速收益，在技術和深度上面，工業的基礎沒做紮實。 與研製抗生素的十幾年投入相比，仿製藥品的時間周期短，最多三年。「但是仿製藥品就像做出一個低檔轎車，能達到人家賓士的性能嗎？」易八賢這樣比喻，「現狀上，國內抗生素的現狀就像我們的環境一樣——臟、亂、差，水平參差不齊，價格體系也很亂。新的產品要價就高，為了賺錢。」 由於這一追求「短平快」現狀，中國的抗生素工業產品與印度都差距甚遠。「我們只能做粗原料出口給人家，然後由印度製成藥品。」易八賢說。目前，中國出口的抗生素都是以原料出口的，不是醫藥品出口的。 業內認為：造成這一現狀的原因，主要由於國家醫藥規劃的改變。20世紀90年代之前，國內抗生素緊缺，國家集中了有限的資源來搞抗生素研究，取得了重大的進展。近年則對抗生素的投入非常少。戰略上，國家醫藥到2020年中長期發展規劃里，都沒有將抗生素研究作為重點。 易八賢對此規劃也很理解，「這些葯從經濟上肯定是不合算的，但是我們(國屬機構)不做這些事情誰做呢？」因此，唯有「堅持」。 作為中國最大的抗生素菌種保藏地點，川抗擔負著保管幾十萬種菌種的任務，新葯的研究也一直沒有停。由於耐葯菌的飛速出現，在收益緩慢甚至零收益的緊逼下，川抗這樣一棵國內的獨苗苗，面臨著無以為繼的困境。 「我們現在就是沒錢。」易八賢說。川抗的菌種庫里，菌種都已採集完畢，但是沒有資金供人篩選。研發任務非常艱巨，需要幾千萬到上億美金、幾百個高級科技人員，而篩選的時間周期快慢則依賴運氣的好壞了。「少則8～10年，多則幾十年，才可能搞出一個葯，還不一定能真正上市；即使上市，也可能1～2 年就耐葯了」。 但易八賢始終覺得，有這麼多好東西都放在庫里，就像一個龐大的未知寶藏，「我估計還能篩出不少好東西來」。 對於川抗這樣的國屬科研院所，國家每年撥款700萬元。但這一撥款，全部用於離退休職工的工資、保險、醫療費，尚有缺口兩三千萬。「於是，所里靠做一些標準、賣『青苗』、給企業提供技術支持來創收，填補每年上千萬的缺口。」 2000年，川抗轉給哈葯集團頭孢噻肟，轉給浙江海正葯業表阿黴素(是用於抗腫瘤的)。這兩項轉讓的技術收入僅一兩百萬，「但是製藥廠的受益則肯定上億。」易八賢說。 「國內抗生素工業化的研究所本來就不多，現在還被邊緣化。」易八賢說。除了這家國內唯一的國家級抗生素工業研究所，省級的抗生素研究所也僅剩下 「福建省微生物研究所」——行內人仍習慣稱它作「福抗」。但與國內絕大部分抗生素研究所一樣，「福抗」已經不再以抗生素為唯一研究對象，並將名字改為了更為寬泛的「福建省微生物研究所」。唯一保留著「抗菌素研究所」名稱的川抗，對抗生素的研究也僅占工作比例的60%。 易八賢跟發改委、國家醫藥總局呼籲：抗生素領域，要按照科學發展觀，調整產業結構，從基礎上一點一滴做起，國家要引導科研單位、工廠做這個事情；第二要全面提高抗生素質量，對上市產品進行再評價，不能追求短平快，要淘汰落後生產工藝，至少要把仿製標準達到其他國家原產地的標準。ddhw.cn |
來源: 中國新聞周刊 |
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