真的胖不起！科學家發現肥胖會給造血幹細胞造成永久不可逆轉的損傷，或與血液癌症有關 | 科學大發現

據說2018年1月1日就定下了全年的基調，奇點糕回想了一下，這一天果不其然是從睡到12點、躺著吃外賣開始的……看來奇點糕的2018年關鍵詞就一個字，胖。

雖然以一隻佛前供糕的自我修養，此處應有好的、沒關係、都可以，但在胖這件事上，我們得堅決說NO。還用問為啥嗎？肥胖和2型糖尿病、癌症等重量級殺手的密切關係，奇點糕已經反覆講到讀者們都懶得聽了，然而肥胖的害處還遠遠不止這些！

近期的《實驗醫學雜誌》上，辛辛那提兒童醫院醫學中心Damien Reynaud博士團隊帶來了一項令奇點糕大吃一驚的研究進展——肥胖竟會影響骨髓中細胞構成，並對造血幹細胞功能造成損傷。可怕的是，這種損傷是長久存在的，並不會因為減肥，或者是把造血幹細胞移植到正常環境中就逆轉[1]！而且研究者提醒，這種損傷可能與白血病發病率增加有關！

Damien Reynaud博士

要說肥胖的危害，難免就要談一談脂肪。以前我們總覺得，脂肪組織嘛，就是「存油」唄。其實不然，近年來科學家已經逐漸闡明，脂肪組織同時也是個龐大的分泌器官，能夠分泌多種細胞因子，導致慢性炎症。同時，脂肪組織也會影響能量代謝等多個途徑，進而影響機體的氧化應激水平。

啥叫氧化應激？各大化妝品廠商天天宣傳抗衰老抗氧化，抗的就是我們體內的活性氧自由基（ROS）。在正常情況下，機體能夠清除以ROS為代表的氧化活性物質，但是在氧化應激的情況下，因為種種原因產生了沒能清除掉的活性氧，這些氧化基團沒處去呀，結果就造成了正常組織的損傷。

那胖子呢，一般來說普遍處於高氧化應激狀態，通過減肥能夠緩解氧化應激的情況。

脂肪這個東西，可惡就可惡在哪都有，我們的骨髓（BM）裡面也不例外。從糖尿病相關的研究裡面，我們已經知道，一旦胖了，首先肝就要受不了，其實骨髓也要受到很大的影響。

研究者把小鼠刻意喂胖，然後檢查它們的骨髓，結果發現，小鼠骨髓中的脂肪細胞體積變大了。這並不奇怪，奇怪的是，骨髓中的細胞總數下降了不少！

左圖可見肥胖小鼠（藍色）骨髓細胞數下降，右圖箭頭所指為脂肪細胞

這可得緊張起來了。骨髓裡面最大佬的是啥呀？造血幹細胞（HSC）唄，不管是髓細胞還是淋巴細胞，更新換代都得靠它呢！

研究者趕緊給骨髓中的細胞們測了個序，看看為啥細胞總數減少了。結果發現，與體態優美的小鼠相比，那些富態的小鼠造血幹細胞更不「活躍」，更多的處在細胞周期的「靜止期」（G0）。可以說，肥胖讓造血幹細胞更「安靜」，更傾向於「穩定細胞（quiescience cell）」。

可見處於G0期細胞數增加

那就難怪細胞總數減少了。幹細胞分不分化，成熟細胞「老死」就在那裡，死一個少一個。

在這種穩定狀態下，肥胖會使造血幹細胞的亞群失衡，巨核細胞-紅細胞祖細胞減少（MEP），取而代之的是粒細胞-巨噬細胞祖細胞（GMP）增加。

按照這個趨勢下去，豈不是紅細胞越來越少，反而白細胞會增加啊！

研究者進一步探索了這個現象背後的分子機制。他們對從小鼠中提取出來的20000個造血幹細胞進行了全基因組表達程度的測序，結果發現，肥胖小鼠中有一組基因表達下調了，這些基因都是與代謝相關的，比如代謝物和能量的產生。缺乏能量，造血幹細胞自然也活躍不起來。

與此同時，還有一大批與壓力應激相關的基因上調了，包括調節免疫、響應DNA損傷、調節細胞活化，以及應對氧化應激。

在諸多表達產生變化的基因中，獨獨有一個引起了研究者的注意，那就是Gfi1。它在肥胖小鼠的造血幹細胞中，表達增加了。

Gfi1是一種轉錄抑制因子，與造血幹細胞多個亞群的分化有關。早有研究闡明它能夠調節造血幹細胞的穩定狀態和自我更新能力[2,3]，還有研究者發現，在最不活躍的造血幹細胞亞群中，Gfi1表達最高[4]。在敲除Gfi1的情況下，造血幹細胞無法保持穩定，很快就會自我耗竭[2,3]。

在隨後的實驗中，研究者也證實，Gfi1就是那個損害造血幹細胞功能的關鍵。

既然這種損傷是由肥胖帶來的，那麼是不是不胖了就沒問題了呢？很悲傷的是，並不能。

研究者先把小鼠喂胖，再通過限制飲食的方式讓小鼠瘦下來。然而又過去了十周，小鼠的造血幹細胞功能卻沒有隨著減肥成功康復。而且，即使小鼠瘦了下來，Gfi1的表達水平依舊很高。把這些受傷的造血幹細胞移植到不胖的小鼠中，研究者也得到了同樣的結果。

這表示，肥胖誘導Gfi1表達上調、進而抑制細胞功能，造成的造血幹細胞損傷，是一種長期的損害，一旦發生了，就不會因為減肥或者移植輕易改變。考慮到高脂飲食本身會影響肝臟組織中的表觀遺傳情況[5,6]，或許肥胖對Gfi1的影響也是因為表觀遺傳造成的。

更讓人提心弔膽的是，肥胖帶來的造血幹細胞的這種損傷，與血液疾病也有一定的聯繫，特別是白血病。曾有研究表明，衰老的造血幹細胞與白血病發病率升高有關，而細胞衰老的關鍵恰恰在於DNA損傷與ROS的增加[7]。

奇點糕不由得吃了塊糕壓壓驚，畢竟寫稿的日常就是薅頭髮和吃吃吃。正如另一隻糕所說，寫稿使我們胖和禿頭……

編輯神叨叨

算算從寫稿開始，已經胖了15斤，求工傷。

參考資料：

[1] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S147149141630051X

[2] Hock, H., M.J. Hamblen, H.M. Rooke, J.W. Schindler, S. Saleque, Y. Fujiwara,and S.H. Orkin. 2004. Gf-1 restricts proliferation and preserves functional integrity of haematopoietic stem cells. Nature. 431:1002–1007. https://doi.org/10.1038/nature02994

[3] Zeng, H., R. Yücel, C. Kosan, L. Klein-Hitpass, and T. M?r?y. 2004.Transcription factor Gf1 regulates self-renewal and engraftment ofhematopoietic stem cells. EMBO J. 23:4116–4125. https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7600419

[4] Cabezas-Wallscheid, N., D. Klimmeck, J. Hansson, D.B. Lipka, A. Reyes, Q.Wang, D. Weichenhan, A. Lier, L. von Paleske, S. Renders, et al. 2014.Identifcation of regulatory networks in HSCs and their immediateprogeny via integrated proteome, transcriptome, and DNA methylome analysis. Cell Stem Cell. 15:507–522. https://doi.org/10.1016/j.stem.2014.07.005

[5] Leung, A., B.W. Parks, J. Du, C. Trac, R. Setten, Y. Chen, K. Brown, A.J. Lusis,R. Natarajan, and D.E. Schones. 2014. Open chromatin profling in mice livers reveals unique chromatin variations induced by high fat diet.J. Biol.Chem. 289:23557–23567. https://doi.org/10.1074/jbc.M114.581439

[6] Leung, A., C. Trac, J. Du, R. Natarajan, and D.E. Schones. 2016. Persistent Chromatin Modifcations Induced by High Fat Diet. J. Biol. Chem.291:10446–10455. https://doi.org/10.1074/jbc.M115.711028

[7] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S147149141630051X