第二節 甲狀腺功能亢進症

甲狀腺功能亢進症簡稱甲亢（hyperthyroidism），是一類較為常見的內分泌疾病，系指由多種病因導致甲狀腺激素分泌過多引起的臨床綜合征。導致甲亢的原因很多（表1-2-2-1），其中以Gvaves病（GD）最為常見，約佔90%左右。表1-2-2-1 甲亢的病因分類甲狀腺性甲亢Graves病多結節性甲狀腺腫伴甲亢高功能性自主性甲狀腺腺瘤（單發或多發，Plummer病）多發性自身免疫性內分泌綜合征伴甲亢甲狀腺癌（濾泡細胞癌）新生兒甲亢碘甲亢（Jod-Basedow病）TSH受體基因突變致甲亢垂體性甲亢（TSH甲亢）垂體TSH瘤或TSH細胞增生致甲亢選擇性垂體甲狀腺激素抵抗綜合症伴瘤內分泌綜合征和（或）HCG相關性甲亢惡性腫瘤（肺、胃、腸、胰、絨毛膜等）伴甲亢（分泌TSH或TSH類似物）HCG相關性甲亢（絨毛膜癌、葡萄胎和多胎妊娠等）卵巢甲狀腺腫伴甲亢醫源性甲亢暫時性甲亢亞急性甲狀腺炎（de Quervain甲狀腺炎）產後甲狀腺炎（postpartum thyroiditis）無痛性甲狀腺炎 (painless thyroiditis)放射性甲狀腺炎藥物誘導的甲狀腺炎（干擾素α、白介素-2等）慢性淋巴細胞性甲狀腺炎Graves病一、 概述Graves病(GD)又稱毒性瀰漫性甲狀腺腫或Basedow病，是甲亢最常見的類型，可見於各年齡組，20～40歲多發，男女受累比例為1：4～6。GD屬器官特異性自身免疫病，存在體液免疫和細胞免疫的異常，是多基因、多因素的遺傳性疾病，與某些HLA類型相關。臨床表現為甲狀腺腫大及高代謝徵候群。幾乎所有Graves甲亢（GD）患者均伴有不同程度的甲狀腺相關性眼病（TAO），一般與GD同時出現，但25%的患者的眼病可發生在GD之前或之後。此外，部分患者可伴有局限性粘液性水腫和肢端粗厚等表現。GD的病因與發病機理尚未完全闡明。目前認為，本病是在遺傳易感的基礎上，由於感染、精神創傷等應激因素而誘發的一種自身免疫性甲狀腺疾病。二、 診斷思路（一）臨床特點本病多數起病緩慢，可在精神創傷或感染等應激後急性發病。臨床表現不一，典型者有高代謝症候群、甲狀腺腫及突眼等。老年和兒童患者常常無典型的癥狀和體征。1.甲狀腺激素分泌過多症候群（1）高代謝症候群：由於T3、T4、分泌過多和交感神經興奮性增高，促進物質代謝，氧化加速使產熱、散熱明顯增多。患者常有怕熱多汗，皮膚溫暖而潮濕，有些病例出現低熱。此外，甲狀腺激素可促進腸道的糖吸收，加速糖的氧化利用和肝糖原分解，由此導致糖耐量減低或使糖尿病加重。甲狀腺激素還可促進脂肪合成、分解與氧化，使膽固醇合成、轉化及排泄均加速，引起低膽固醇血症。蛋白質分解增強致負氮平衡，使體重下降和尿肌酸排出增多。（2）神經精神癥狀：患者興奮多動，失眠不安，急躁易激動甚至躁狂，或焦慮抑鬱，也有無欲淡漠者。可伴有手、舌細顫和腱反射亢進。（3）心血管系統：可有心悸、胸悶、氣短，多數有心動過速，休息和睡眠時心率仍明顯增快。嚴重病例可發生甲亢性心臟病。甲亢者常見心尖區第一心音亢進，有I～II級收縮期雜音。有時出現心律失常，尤以房性早搏和心房纖顫多見，偶有房室傳導阻滯者。部分患者有心臟增大，甚至心力衰竭。此外，患者往往有收縮壓上升和舒張壓下降，導致脈壓差增大，有時出現周圍血管征。少數患者伴有二尖瓣脫垂。（4）消化系統：常有食慾亢進，多食消瘦。老年患者可有食慾減退、厭食。患者大便頻數，不成形，但無粘液和膿血。重症或病程遷延者可伴肝功能異常和肝腫大，甚至以黃疸為突出表現。（5）血液系統：貧血較常見。粒細胞可減少，淋巴細胞相對增加，血小板低，有時有血小板減少性紫癜。（6）泌尿生殖系統：甲狀腺激素異常導致血泌乳素及雌激素增高。性激素代謝加快，性激素結合球蛋白常增高。臨床上，女性出現月經稀發或閉經，男性則可有乳房發育或陽痿等。（7）肌肉骨骼系統：肌肉軟弱無力，甚至發生甲亢性肌病，包括急性肌病、慢性肌病、眼肌病、周期性麻痹及重症肌無力等。周期性麻痹多見於青年男性患者，原因不明，可能系鉀細胞內異常轉移所致。重症肌無力與GD同屬於自身免疫性疾病，先後或同時起病。本病可致骨質疏鬆，亦可發生增生性骨膜下骨炎（Graves肢端病）。（8）內分泌系統：早期血ACTH及皮質醇升高，繼而受過高T3、T4抑制而下降。皮質醇半衰期縮短。也可有生長激素和泌乳素的變化。2.甲狀腺腫 90%的患者有輕、中度瀰漫性對稱性甲狀腺腫大。甲狀腺質軟、無壓痛。兩側上下極可聽到收縮期吹風樣動脈血管雜音，重時能捫及震顫。甲狀腺腫大程度與甲亢輕重無明顯關係。極少數無甲狀腺腫大或甲狀腺位於胸骨後縱隔內，需用放射性核素掃描或X線檢查方可確定。3.突眼 大部分GD患者有眼部受累，約25％～ 50％的病例出現眼征，此為重要而較特異的體征之一。突眼一般與甲亢同時發生，但亦可在甲亢癥狀出現前或甲亢經藥物治療後出現，極少數僅有突眼而缺少其他臨床表現。（1） 單純性突眼：即良性突眼，約佔突眼的90%-95%，多為雙側或一側明顯，預後良好。因交感神經興奮引起上眼瞼肌和眼外肌群張力上升，導致以下眼征：眼球前突，突眼度小於18mm；瞬目減少（Stellwag征）；上眼瞼攣縮，瞼裂增大，向前平視時角膜上緣外露；下視時，上瞼遲落（von Graefe征）；上視時，前額皮膚不能皺起（Joffroy征）；雙眼看近物時，眼球輻輳不良（Mobius征）。（2） 浸潤性突眼：又稱惡性突眼，預後較差。眼球突出較為明顯，伴有眼瞼腫脹肥厚，結膜充血、水腫，並有眼外肌受累麻痹，眼球運動障礙，畏光，流淚，復視，瞬目少，眼瞼不能閉合，嚴重者伴角膜炎症或潰瘍，不及時治療導致失明。4.特殊臨床表現（1）甲狀腺危象： 甲狀腺危象屬甲亢惡化時的嚴重表現，多由感染、分娩、手術等應激狀態或放射性碘治療早期、嚴重精神創傷或服用過量甲狀腺激素等誘因促發。早期表現為原有甲亢癥狀的加重，繼而有高熱（39℃以上），心率快（140～240次／分），可伴心房纖顫或心房撲動、體重銳減、煩躁不安、呼吸急促、大汗淋漓、厭食。有時出現噁心、嘔吐、腹瀉等，終至虛脫、休克、嗜睡、譫妄或昏迷。部分患者可伴有心力衰竭或肺水腫。患者血白細胞及中性粒細胞往往升高，並可有黃疸出現。本病死亡率高，宜早期診斷，早期治療。（2）淡漠型甲亢：多見於老年患者。起病隱襲，高代謝症候群、眼征及甲狀腺腫均不明顯。主要表現為神志淡漠、乏力、嗜睡、反應遲鈍和消瘦等。有時只有腹瀉、厭食等消化道癥狀，或僅表現為陣發性或持續性心房纖顫。可合併心絞痛、心肌梗死，易與冠心病混淆。（3）亞臨床甲亢：僅有TSH降低，而甲狀腺激素，尤其是FT3和FT4均正常。可無任何臨床表現，或僅有輕微的癥狀和體征。（4）其他表現：約有5%的GD患者可出現脛骨前粘液性水腫，常發生在有浸潤性突眼者，對診斷Graves病與突眼有同等重要意義。少部分患者出現骨端粗厚，指（趾）甲脆軟，末端與甲床分離等體征，皮膚及甲床可有色素沉著。（二）常規檢查1.血清甲狀腺激素譜：血清FT4與FT3不受血甲狀腺激素結合球蛋白（TBG）的影響，能夠直接反映甲狀腺功能狀態，其敏感性和特異性均明顯高於總 T3和總T4。GD甲亢者血清FT3、FT4顯著升高。甲狀腺功能檢查結果除固有的實驗誤差外，還因地區、患者年齡以及測定方法等的不同而有差異。2.血清TSH：甲狀腺功能改變時，TSH的波動較甲狀腺激素更迅速而顯著，故血中TSH是反映下丘腦一垂體一甲狀腺軸功能的敏感指標。隨著檢測方法的改進，血清TSH在甲亢診斷中的價值得到進一步確認。無論是典型甲亢，還是亞臨床甲亢，血清TSH均顯著降低。但垂體性甲亢及某些非內分泌系統腫瘤所致甲亢TSH明顯升高。3.甲狀腺攝碘率（RAIU）：典型GD甲亢者RAIU增高，伴峰值前移，且不被甲狀腺激素抑制試驗所抑制。但甲狀腺炎所致甲亢，RAIU往往降低，碘甲亢及藥物性甲亢亦見RAIU低於正常。因此，所有甲亢患者均應常規接受RAIU檢查。4.甲狀腺特異性抗體：80%-100%的Graves病初發患者促甲狀腺素受體抗體（TRAb），尤其是甲狀腺刺激抗體（TSAb）為陽性。50-90%的患者TGAb和/或TPOAb為陽性，但滴度不如慢性淋巴細胞性甲狀腺炎高。5.促甲狀腺激素釋放激素（ TRH）興奮試驗：GD時血T3、T4增高，反饋抑制TSH，故TSH細胞不被TRH興奮。本試驗副作用少，可取代甲狀腺激素抑制試驗。6.甲狀腺影像學檢查：B超及核素掃描可確定甲狀腺位置、大小及有無結節，對異位甲狀腺的診斷有重要價值。GD甲狀腺一般表現為瀰漫性腫大，無明顯結節。MRI和CT檢查不作為常規，僅僅在甲狀腺腫大壓迫氣管、食管、喉返神經出現相應癥狀，或胸骨後甲狀腺腫以及懷疑有惡變且發生局部轉移時考慮選擇。（三）其他檢查甲狀腺粗針或細針穿刺方法簡單，無嚴重副作用，在病因診斷方面有確診意義。病理檢查提示濾泡上皮細胞增生明顯，呈立方形或高柱狀，並形成乳頭狀皺摺突入腔內，腔內膠質常減少或消失。濾泡間的淋巴樣組織呈現不同程度的增生，嚴重者形成生髮中心。（四）診斷思路和鑒別診斷GD甲亢的診斷應遵循一個基本思路，即首先確定甲亢的存在，然後明確甲亢病因，最後需了解有無甲亢的併發症與合併症。詳見圖1-2-2-2。1.確定甲亢的存在 根據相關病史，典型臨床表現和相應的實驗室檢查可以確立甲亢的診斷。目前認為，甲亢診斷應實施新的策略，即以血清TSH及FT3、FT4為主要依據。只要血TSH降低，FT3或/和FT4升高，即可確立甲亢的診斷。2.確定甲亢病因（1）病史及臨床表現：詳細詢問病史，進行針對性的體檢，有助於甲亢病因的診斷。有自身免疫性疾病家族史，突眼征或局限性粘液性水腫者，提示GD可能；病前有上感史，發病時有全身不適，頸部疼痛及壓痛者多為亞甲炎；有家族遺傳史，甲狀腺質地堅韌，有結節無壓痛者，HT的可能性較大；產後一年內發生甲狀腺腫大及甲狀腺功能異常者應考慮產後甲狀腺炎。（2）甲狀腺攝碘率（RAIU）：典型甲亢者RAIU增高，且有峰值前移。但甲狀腺炎所致甲亢，RAIU往往降低，碘甲亢及藥物性甲亢亦見RAIU低於正常。因此，所有甲亢患者均應常規接受RAIU檢查。（3）血清TSH：GD及一般甲亢患者血TSH降低。但垂體性甲亢及某些非內分泌系統腫瘤所致甲亢TSH明顯升高。（4）甲狀腺特異性抗體：GD、HT、PPT及無痛性甲狀腺炎屬於自身免疫性甲狀腺疾病，此類疾病患者血中甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）均可明顯增加，而非自身免疫原因所致甲亢者TGA與TPOA 多陰性或滴度很低。甲狀腺刺激抗體（TSAb）對GD的診斷較具特異性，其在GD中的檢出率在90%以上，而甲狀腺刺激阻斷抗體（TSBAb）在HT的診斷中有重要價值。（5）甲狀腺影像學檢查：甲狀腺B超檢查對甲亢的病因診斷僅有參考價值，一般不作常規應用。甲狀腺掃描可明確診斷功能自主性甲狀腺瘤，對GD的診斷亦有一定意義，可酌情選用。（6）甲狀腺穿刺細胞學檢查：甲狀腺粗針或細針穿刺方法簡單，無嚴重副作用，對於病因診斷有確診價值。3.了解甲亢的併發症與合併症（1）甲亢眼病：幾乎所有GD患者均有不同程度的眼部受累，75％的患者於甲亢發病的前後一年內出現癥狀。突眼和甲亢的嚴重程度並不一致。B超、CT或MRI對甲亢眼病均有較高的診斷價值。GD眼病活動度臨床評分法：Werner等於1969年制定了GD眼病NOSPECS6級診斷及分級標準（表1-2-2-2），該方法雖能區分病情的嚴重程度，卻無法具體評判眼病是否處於活動期。Mouritis等在1989年以NOSPECS分類法為基礎，針對GD眼病活動性的評判提出一個新的評分標準(1)疼痛：①眼球或球後的疼痛感或壓迫感。②眼球左右上下運動感疼痛。(2)充血：①眼瞼的充血。②眼結膜的瀰漫性充血。(3)水腫：①球結膜水腫。②眼阜水腫。③眼瞼水腫。④在1～3月內眼突度增加2mm以上。(5)功能損害：①1～3月內在斯內倫視力表上視敏度下降1行或以上。②1～3月內眼球運動在任一方向上的下降等於或大於5°。以上每個小點1分，共10分，評分越高活動性越高。1992年由來自美國、歐洲、亞洲、拉丁美洲等國18個成員組成的AdHOC委員會推薦的 GD眼病活動性的臨床評分標準是：(1)自發性的眼球後疼痛感；(2)眼球運動時伴有疼痛；(3)眼瞼充血；(4)眼瞼水腫；(5)球結膜充血；(6)球結膜水腫；(7)眼阜水腫。以上每點各1分，共7分，分值越大，表示活動度越高。0123456No physical signs or symptoms（無癥狀或體征）Only signs, no symptoms（僅有體征，無癥狀。體征既有上瞼攣縮、凝視、突眼度在22mm以內）Soft tissue involvement（symptoms and signs）（軟組織受累，有癥狀和體征）Proptosis>22mm（突眼度大於22mm）Expraocular muscle involvement（眼外肌受累）Cornea involvement（角膜受累）Sight loss（視力下降，視神經受累）表1-2-2-2 TAO突眼分級定義（2）甲亢心臟病：甲亢心臟病占甲亢患者的10～20％，結節性甲狀腺腫伴甲亢的男性老年患者多發。可表現為心臟肥大、心律失常、心力衰竭、心絞痛或心肌梗死以及二尖瓣脫垂等。診斷依靠臨床表現，心電圖及超聲心動圖等確立。如果發現下列一項異常，即可作出初步診斷：①心臟增大；②心律失常；③充血性心衰；④心絞痛或心肌梗死；⑤二尖瓣脫垂。（3）甲亢肌病：臨床上以慢性甲亢肌病及眼肌病多見。周期性麻痹好發於東方青年男性GD患者。本病根據臨床表現多可確診，必要時可行肌電圖檢查，或作乙醯膽鹼受體抗體測定等。（4）甲亢皮膚病變：甲亢皮膚病變以局限性粘液性水腫及指端粗厚多見。患者血中往往有高滴度的TSAB，此類患者的甲亢易於複發。（5）甲亢肝病：主要表現為肝功能異常，嚴重者可出現黃疸和肝功能衰竭。經抗甲狀腺藥物治療後，患者肝功能大多能夠恢復正常。（6）甲亢血液學改變：患者可出現全血細胞減少，部分患者只有白細胞或血小板減低。（7）甲亢性腺改變：患者可出現性功能減退，性慾下降。女性表現為月經失調，尤其是月經稀發。兩性的生育能力均可降低。4.鑒別診斷（1）結節性甲狀腺腫伴甲亢（表1-2-2-3）Graves病 結節性甲狀腺腫伴甲亢年齡 青壯年多見 中老年多見觸診 瀰漫性腫大 一個或多個結節伴隨表現 突眼、脛前粘液性水腫 /甲狀腺自身抗體 陽性 陰性甲狀腺B超 瀰漫性、低回聲腫大 甲狀腺結節甲狀腺核素掃描 均勻、瀰漫性分布 分布欠均，可見結節表1-2-2-3 Graves病與結節性甲狀腺腫伴甲亢的鑒別（2）單純性甲狀腺腫: 無甲狀腺激素分泌過多症候群。甲狀腺攝131I率可增高，但高峰不前移。血清FT3、FT4和TSH正常。TSAb、TGAb和TPOAb等甲狀腺特異性抗體陰性。（3）嗜鉻細胞瘤: 有高代謝症候群、心動過速、手抖和多汗等癥狀。但嗜鉻細胞瘤患者無甲狀腺腫、甲狀腺功能正常。常有高血壓，尤其是發作性高血壓。血、尿兒茶酚胺及其代謝物升高，腎上腺影像檢查異常等均有助於鑒別診斷。（4）神經官能症: 甲亢具有類似神經官能症的表現，但甲狀腺激素增高徵候群、突眼、甲狀腺腫以及甲狀腺激素、TSH異常可資鑒別。（5）其他: 本病還需同結核、糖尿病、橋本甲狀腺炎、惡性腫瘤、慢性結腸炎、風濕性心臟病、冠心病、眼眶內腫瘤和慢性肺心病等相鑒別。三、 治療措施（一）一般治療高熱量、高蛋白質、高維生素和低碘飲食。適當休息，避免過度緊張及精神刺激。精神緊張、不安或失眠較重者，可給予鎮靜葯。（二）藥物治療1.抗甲狀腺藥物治療（1） ATD的種類：常用者為硫脲類及咪唑類，前者包括甲基硫氧嘧啶（MTU）及丙基硫氧嘧啶（PTU），後者以甲硫咪唑（MMI）及卡比嗎唑（CMZ）為代表。臨床上廣泛應用的是MMI及PTU。（2） ATD的作用機理1） 抑制甲狀腺過氧化物酶活性，使甲狀腺攝碘，碘活化，碘化酪氨酸偶聯及甲狀腺激素釋放等環節受抑，血中甲狀腺激素隨之減少。2） 抑制 I 型 5"－脫碘酶活性，使外周組織中T4向T3轉化減少，此作用為大劑量PTU所特有。3） 調節機體的免疫功能，使甲狀腺特異性抗體產生減少。4） 影響甲狀腺細胞和浸潤淋巴細胞的凋亡。（3） ATD的適應症及禁忌症： ATD是治療GD的首選藥物。其主要適應症是：①初發輕症GD甲亢者。②甲狀腺輕、中度腫大者。③年齡20歲以下的患者、孕婦、年邁體弱或合併嚴重心、肝、腎疾病等而不宜手術者。④甲狀腺術前準備或術後複發又不適宜131I治療者。⑤131I治療的輔助措施。對於甲狀腺炎所致的暫時性甲亢及藥物性甲亢不宜應用ATD。功能自主性甲狀腺腺瘤、垂體性甲亢和甲狀腺癌伴甲亢者，ATD僅作為術前準備用藥。有粒細胞缺乏、剝脫性皮炎或中毒性肝炎等嚴重不良反應者禁用ATD。甲狀腺腫大明顯以及甲亢反覆發作的患者最好不要堅持應用ATD，以選擇其它療法為宜。詳見圖1-2-2-3。（4） 給藥方式及劑量選擇1） 經典服藥法：MMI30～40mg/日，分2～4次口服，至癥狀緩解或甲腺激素恢復正常時減量，最後以2.5～10mg/日維持治療1.5～2年。PTU的用法同上，治療劑量為300～400mg/日,維持量為25～100mg/日。2） 小劑量一次性服藥法：只適用於咪唑類ATD，因為其在甲狀腺內的有效濃度可達24小時以上。方法是：MMI15mg，每日一次頓服，然後再減量，並以2.5～5mg/日維持至1.5～2年。3） 抑制替代治療法：整個療程中ATD劑量不變。即MMI或CMZ30－40mg/日，或PTU300～400mg/日分次口服，4～8周後複查甲狀腺激素，若T3、T4已正常，則加用L－T4或甲狀腺片，劑量為L－T4 125mg/日或甲狀腺片60～80mg/日。此療法可減少患者的就診次數以及藥物性甲減的發生率，為英國醫生所推崇。（5） ATD的副作用: 主要為免疫性副作用，以皮疹、發熱、關節癥狀及粒細胞缺乏症最常見，其它免疫性副作用包括貧血、血小板減少、剝脫性皮炎、動脈周圍炎、腎炎、肌炎、高丙球血症、空洞性肺浸潤等，少數患者可出現中毒性肝炎、低凝血酶原血症或多動脈炎等。1） 粒細胞缺乏：約佔0.5%。當WBC<3×109/L或中性粒細胞<1.5×109/L時應考慮停葯，並給予促白細胞生成的藥物如利血生、鯊肝醇、維生素B4等，必要時加用強的松30mg/d口服。若仍無效或病情危重，外周血粒細胞進行性下降，可試用粒系集落刺激因子（G-CSF）。值得注意的是，部分GD患者本身可引起白細胞減少，甲亢控制後可恢復正常，此類患者不是應用ATD的禁忌症。ATD的免疫性副作用於其劑量、療程及患者年齡、病情無直接關係。這些副作用是無法預測的，但多在用藥後4～8周出現。為此，患者不必常規動態觀察血象。一旦停葯，這類副作用可自行消失。鑒於ATD相互間可發生交叉反應，一種藥物有副作用時，原則上不主張改換另一種ATD，而應考慮其它療法。2） 葯疹：較為常見，尤其是應用MMI者。用抗過敏葯治療多可消失，極少數發生剝脫性皮炎需停葯。3） 肝臟損傷：PTU以肝細胞性損傷多見，而MMI以膽汁淤積性黃疸多見。藥物減量並加用保肝藥物可恢復。部分患者甲亢本身可引起肝臟損害，在服用ATD甲亢控制後肝功能可恢復正常。（6） ATD的停葯指症: 臨床癥狀消失，甲狀腺體積減小、血管雜音消失，甲狀腺功能恢復正常，TRAb或TSAb轉為陰性，療程超過1.5年，藥物維持劑量很小。（7） ATD治療的優缺點1） 優點：①療效較肯定；②一般不引起永久性甲鹼；③方便、經濟、較安全。2） 缺點：①療程長，一般需1～2年，有時長達數年；②停葯後複發率較高；③少數病例可發生嚴重肝功能異常或粒細胞缺乏症等。2.β受體阻滯劑 甲狀腺激素對心臟等組織β受體具有上調作用，應用β受體阻滯劑可對抗腎上腺素能效應，減慢心率，可使心悸、精神緊張、震顫、多汗等癥狀得以改善。此外，此葯可降低5"－脫碘酶活性，抑制T4向T3轉化。本製劑多在甲亢初治階段與ATD聯合應用，療程1－2月，必要時可延長應用時間。一般劑量為普奈洛爾10～40mg，每日3～4次。支氣管哮喘或喘息型支氣管炎等患者禁用普奈洛爾，此時可用選擇性β1受體阻滯劑，如阿替洛爾（atenolol）25～100mg ，2次/日，或美托洛爾（metoprolol）12.5～100mg，2次/日。對合併心臟房室傳導阻滯及明顯心衰的患者應慎重使用此類藥物。3.碳酸鋰 碳酸鋰可抑制甲狀腺激素的合成與釋放，並使循環中甲狀腺激素的代謝減弱。常用劑量為750mg/日，分3次口服，療程在6個月左右。本葯副作用較多，不作一線藥物，只適用於對硫脲類藥物過敏或WBC過低的患者。另外，對較難治的甲亢，聯合應用ATD和碳酸鋰可取得較好的療效。4.糖皮質激素 糖皮質激素可以在下丘腦、垂體和甲狀腺三個層面上全面控制甲亢，對病情嚴重以及伴有白細胞減少或肝功能損傷的患者，可適當選用。常用劑量為強的松10mg，每日2～3次，療程2周～2月。5.碘製劑 適用於甲狀腺危象、甲亢術前準備以及甲亢放射性碘治療後。其作用為減少甲狀腺充血，阻抑甲狀腺激素釋放，並抑制甲狀腺激素的合成和外周T4向T3的轉換，但屬暫時性。於給葯後2～3周內癥狀漸減輕，但繼而又因「脫逸現象」使甲亢癥狀加重。本葯還會延長ATD控制甲亢癥狀所需的時間。臨床上一般使用復方碘溶液（Lugol液），其劑量依疾病性質和使用目的不同而異。（三）同位素治療1. 適應症（1）ATD醫從性差或嚴重過敏者。（2）ATD治療反覆發作者。（3）甲亢術後複發者。（4）甲亢心臟病患者。（5）部分功能自主性甲狀腺腺瘤患者。（6）毒性結節性甲腫者。2. 禁忌症（1）孕婦及哺乳婦女（2）甲狀腺危象者。（3）重度浸潤性突眼者。（4）白細胞在3×109/L或中性粒細胞低於1.5×109/L者。（5）嚴重心、腎、肝功能衰竭或活動性肺結核者。（6）輕度初發甲亢及年齡在20歲以下的患者一般不提倡首選此法。3. 治療原理 131I釋放β射線，其在組織內的射程在2mm以下，能使甲狀腺細胞及浸潤淋巴細胞破壞而減少甲狀腺激素的合成及甲狀腺自身抗體的產生，但電離輻射僅限於甲狀腺局部而不影響臨近組織。因此，放射性碘治療具有簡便、安全、療效明顯等優點。4. 治療方法和劑量 傳統方法是根據甲狀腺大小及攝碘率推算所需131I劑量。通常每克甲狀腺組織給131I 2.6～3.7MBq（70μCi～100μCi），整個甲狀腺平均50～200Gy，一次口服。近年主張，所有患者均可一次性給予5～10mCi131I。治療前可酌情使用ATD，亦可不經ATD治療直接服用131I。若半年後甲亢仍未緩解可進行第二次治療。5. 治療效果 服藥後2～4周見效，患者癥狀減輕，甲狀腺縮小，體重增加。3～4個月約60%以上患者可治癒。一次治療有效率在80%以上。6. 不良反應（1）早期反應：主要為放射性甲狀腺炎。治療1-2周內可發生頭痛、皮疹、暫時性甲狀腺功能亢進加重、白細胞減少等，極少數重症者可誘發甲狀腺危象。（2）遠期併發症：①甲狀腺功能減退症：國內報告第1年發生率為4.6～5.4%，以後每年遞增1%～2%，國外資料顯示，其發生率以5%左右/年的速率遞增，最終發生率達80%。臨床上分暫時性和永久性甲減兩種。早期系腺體破壞，後期則由自身免疫反應所致。大多數患者為永久性甲減，需終身替代治療。有人認為，在放射性碘治療早期預防性應用甲狀腺激素可減少持續性甲減的發病率。②突眼加重：見於少部分患者，尤其是原先具有活動性突眼者。但多數患者的突眼得到改善，部分患者無明顯變化。（四）手術治療甲狀腺次全切除術，可去除功能亢進的甲狀腺組織和產生甲狀腺特異抗體的淋巴細胞，使甲亢得以長期緩解，本療法的長期緩解率在80％以上。1. 適應症（1）ATD醫從性差、無效或有嚴重不良反應者。（2）甲亢複發2次以上者。（3）腫大甲狀腺有明顯壓迫癥狀者。（4）胸骨後甲狀腺腫伴甲亢者。（5）結節性甲狀腺腫伴甲亢者。（6）功能自主性甲狀腺腺瘤者。（7）甲狀腺癌伴甲亢或GD疑有癌變者。2. 禁忌症 對於妊娠早晚期及有嚴重全身疾患無法耐受手術者不宜採用這一療法。此外無特殊的禁忌症，包括突眼。3. 術前準備 所有患者均應經ATD和/或β受體阻滯劑有效地控制甲亢後方可手術。若單獨應用普奈洛爾，應注意劑量充足。為減少術中出血，術前兩周開始加服復方碘製劑，開始每天3次，每次3～5滴，並逐日加量，直至每次15～16滴為止。或者每日3次，每次10滴連服兩周。手術的時機最好在應用ATD至臨床癥狀消失，甲狀腺功能恢復正常，體重增加，心率低於90次/分，並服用復方碘溶液1～2周時。4. 手術併發症 主要為喉上與喉返神經損傷、原發性甲減（5％～15％）及甲狀旁腺損傷等。少數患者出現突眼惡化或甲狀腺危象。其他併發症包括創口出血、呼吸道梗阻和感染等。（五）甲亢危象治療1. 去除誘因2. 降低血液循環中甲狀腺激素的水平（1）減少甲狀腺激素的合成：立即口服或鼻飼他巴唑或丙基硫氧嘧啶。由於丙基硫氧嘧啶吸收快，用藥後50分鐘血中濃度達峰值。而且，本葯可以抑制組織中5』-脫碘酶的活性，阻斷T4向生物活性更強的T3轉化，故為首選製劑。一般使用丙基硫氧嘧啶600mg～1200mg/日或他巴唑60～120mg/日，分3～4次口服。此療法可使T3濃度在24小時後下降50%。（2）阻止甲狀腺激素的釋放：採用碘製劑可抑制蛋白水解酶，使甲狀腺球蛋白上的甲狀腺激素不被水解，從而減少甲狀腺激素向血中釋放。而且，大劑量碘劑還可抑制T3與細胞受體結合。可以一次口服復方碘溶液（Lugol液）10～30滴，或者碘化鈉1g溶於500ml液體中靜滴，24小時1 g～3g。危象緩解後3～7天可停用碘劑。如患者對碘過敏，可改用碳酸鋰0.5g～1.5g/d，分3次口服，連服數日。目前認為，在治療危象中，碘製劑的療效迅速而有效，其重要性比使用抗甲狀腺藥物抑制甲狀腺激素的合成更為顯著。因此，為有效控制病情，碘劑可以同抗甲狀腺藥物同時應用。3. 清除已分泌至體循環中的甲狀腺激素主要用於那些經過常規治療癥狀仍不緩解者。臨床上可以根據病情以及醫療條件，選擇血液凈化療法或換血療法。此類方法臨床使用的幾率極少。4. 降低周圍組織對甲狀腺激素和兒茶酚胺的反應性（1）b-受體阻滯劑：一般使用普奈洛爾20mg～80mg，每4～6小時口服一次，或者在心電監護下，靜注普奈洛爾1mg～2mg，2～5分鐘重複一次，總劑量可用至5mg～10mg。本葯不僅能夠有效地降低外周組織對兒茶酚胺和甲狀腺激素的反應性，而且可以減少T4向T3的轉化。（2）利血平：為腎上腺素能阻滯劑，並耗竭組織中的兒茶酚胺。可以口服或肌注1mg～2mg/次，每4～6小時一次。本葯能夠引起意識障礙，臨床上應給予重視。5. 糖皮質激素 甲狀腺危象患者處於腎上腺皮質功能相對不足狀態，而糖皮質激素可以抑制甲狀腺激素的分泌以及T4向T3的轉化，減輕外周組織對甲狀腺激素的反應，並具有退熱、抗毒與抗休克等作用。因此，推薦使用腎上腺皮質激素，如可的松50mg，每日3次，或氫化可的松200～400mg/日，也可使用地塞米松10～30mg/日靜滴，待病情好轉後逐步停用。6. 對症支持治療 對於高熱的患者，應該積極採用物理方法使體溫恢復正常，高熱者可用解熱葯，如對乙醯氨基酚等，應注意避免應用乙醯水楊酸類解熱葯，以防FT3、FT4急劇升高。另外，應在監護心、腎、腦功能的條件下，迅速糾正水、電解質和酸鹼平衡紊亂，補充葡萄糖和多種維生素等。危象控制後應選擇合適的方法，儘早治療甲亢。（六）甲狀腺相關性眼病的治療1. 一般治療（1） 保護性措施外出時佩戴墨鏡，避免強光、粉塵的直接刺激。使用眼膏或人工淚液保護眼睛，以緩解眼部不適癥狀。如眼瞼不能閉合，夜間應使用紗布或眼罩以防治角膜炎、結膜炎的發生。高枕卧位、限制食鹽以及使用利尿劑可減輕水腫，有助於減輕眼部腫脹、流淚和復視等現象。吸煙者需立即戒煙。（2） 用0.5%甲基纖維素或0.5%氫化可的松或碘必殊眼液（每毫升含妥布黴素15mg和地塞米松5mg）滴眼，可減輕眼部局部的刺激，改善畏光、多淚等癥狀。如有結膜水泡樣膨出，可暫時縫合上下瞼，以保護角膜。2. 輕症TAO的治療 局部對症及支持治療，如佩戴墨鏡、使用眼膏或人工淚液保護眼睛、使用眼罩等，b受體阻滯劑眼液對眼瞼退縮效果較好，而輕度復視患者可使用稜鏡。此外，還需積極調整甲狀腺功能，並去除吸煙等危險因素。3. 嚴重TAO的治療 除上述一般支持治療外，常需運用藥物、放射或/和外科手術治療等，同時應積極調整甲狀腺功能，並定期監測眼部病變。（1）藥物治療1） 免疫抑製劑: 糖皮質激素是免疫抑製劑中療效最為確切的一種，其主要作用是抗炎及免疫抑制，包括干擾T、B淋巴細胞功能，減少中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞在炎症區域聚集，抑制補體功能，抑制介質包括細胞因子和粘附分子的釋放。此外，此葯還可減少眶內纖維母細胞合成與釋放GAG。糖皮質激素的給葯途徑包括口服、局部（球後或結膜下）注射以及靜脈給葯。現認為，靜脈途徑給葯最為有效，且具有耐受性好、全身副作用較小以及併發症少的優點。最常使用的方法是大劑量醋酸甲基強的松龍（甲強龍）衝擊療法，此法對軟組織炎症及視神經受累效果較好，而對眼外肌受累特別是眼球突出並不一定顯效。甲強龍脈衝治療法，即每月靜滴甲強龍10～12.5mg/kg，其間使用強的松0.25～0.5mg/d ，3月後開始將強的松減量，療程6月。多數病人於24小時內即有見效，不僅炎症改善，視乳頭水腫消失，而且視敏度也可明顯增加。環孢黴素是一種真菌性環狀多肽，可通過抑制細胞毒性T淋巴細胞活性、抑制單核細胞與巨噬細胞的抗原表達、誘導T輔助細胞活性、抑制細胞因子的產生而影響體液免疫與細胞免疫。對縮小腫大的眼外肌、減輕突眼、改善視敏度有一定療效，但其總體治療效果仍尚存爭論。有研究認為，環孢黴素與糖皮質激素聯用效果優於單用任何一種藥物，特別是對單用激素抵抗以及病變持續活動需要長期干預的患者。由於其副作用較大,如高血壓、肝臟轉氨酶升高、血肌酐水平升高等，加上價格昂貴，其臨床應用受到一定限制。其他免疫抑製劑如環磷醯胺、硫唑嘌呤、左旋咪唑、苯丁酸氮芥、氨甲蝶呤、西美仲等，對TAO均有一定作用，但其療效尚在進一步評價中，一般需與糖皮質激素合用。至於新型免疫調節劑FK507（tacrolimus）和霉酚酸酯（ mycophenolate mofeti, MMF）等在TAO治療中的地位和作用，目前尚缺乏有價值的臨床資料，對其應用需持慎重態度。2） 生長抑素類似物: 應用生長抑素類似物奧曲肽（Octreotide）治療TAO是近來研究中發現結果可信、療效較為肯定的一種新的治療方法。奧曲肽掃描陽性可反映病變的活動性，並預示其對治療的反應性較好。應用奧曲肽治療TAO(0.3～0.6mg/天，共三月)後，患者癥狀可有明顯改善，尤其對減輕軟組織炎症、消除眼病癥狀效果更優，治療後同時伴有血清中ICAM-1濃度下降，提示纖維母細胞、內皮細胞活性下降。但是，奧曲肽的半衰期短，需每日重複注射。新的長效生長抑素類似物如蘭樂肽（lanreotide）則克服了這一缺陷。應用蘭樂肽（30mg隔周一次共3月）治療後，奧曲肽掃描陽性患者眼部情況均有改善，無明顯不良反應。但該治療價格昂貴，臨床使用時要加以考慮。奧曲肽的給葯途徑可以是皮下注射，也可以甲狀腺內局部注射治療。關於應用奧曲肽局部注射治療甲狀腺眼病的報道目前較少，有學者用奧曲肽100ug q8h連續12周觀察療效，結果總體有效率67%，能使突眼程度減輕，畏光、流淚、眼瞼水腫或復視等癥狀改善或消失，無明顯不良反應。3） 細胞因子拮抗劑: 目前，有關可溶性細胞受體、天然或合成的細胞因子拮抗劑以及抗炎細胞因子在治療嚴重炎症性疾病中的作用的研究仍在進行中。有學者發現，可溶性IL-1R（IL-1受體）和IL-1RA（IL-1受體拮抗劑）能抑制IL-1刺激的GAG合成與分泌，如己酮可可鹼（一種細胞因子IL-1拮抗劑）不僅可以顯著抑制細胞因子的活性，而且可以抑制由IL-1,TNF-α、IFN-γ介導的HLA-DR表達及眶周成纖維母細胞中GAG的合成。其對改善軟組織腫脹有效，但對突眼及眼外肌效果不佳。眼部癥狀有改善者其血清GAG及TNF-а水平亦有下降。4） 大劑量靜脈注射免疫球蛋白: 大劑量靜脈注射免疫球蛋白可通過多種可能的機制發揮作用，如通過抑制受體而對免疫活性細胞進行下調，抑制細胞因子的釋放及其對細胞因子受體的調節，溶解免疫補體，通過抗獨特型抗體阻斷抗原決定簇等。大劑量靜脈注射免疫球蛋白（400mg/kg/日，持續5天，重複3次，每次間隔3周）治療後，有效率達62%～76%，與口服強的松治療療效相近，但副作用少，其對軟組織炎性改變、突眼以及眼外肌受累療效較好。但本治療費用昂貴。（2）血漿置換法: 血漿置換療法適用於嚴重急性進展期的病人.通過血漿置換可清除或減少與本病相關的抗原、抗原抗體複合物以及某些細胞因子,還能影響血漿粘滯性及血漿內的組成成分。但目前對其確切療效仍難以肯定，臨床上常需配合使用糖皮質激素或免疫抑製劑(硫唑嘌呤或環磷醯胺)。一般5-8天內行血漿置換4次,置換出血漿共10升,代之以穩定的血漿蛋白溶液。在末次置換後,加用強的松40mg/日和硫唑嘌呤100mg/日,3-4周後逐漸減至維持量,總療程3個月。（3）眼眶放射性治療: 眼眶放射性治療的機理是非特異性抗炎作用以及眶內浸潤的淋巴細胞具有高度放射敏感性。通常低劑量放射就可抑制淋巴細胞，改變輔助/抑制T淋巴細胞的比例。此外，放療還可減少眶內纖維母細胞產生GAG。現多使用高能儀器（尤其是線性加速器）定位準確，而散射局限。各種眼部表現均對放療有反應，總有效率約為60%，對軟組織改變和視神經病變及新近的眼外肌受累療效優良，但對減輕眼球突出，改善眼肌活動效果欠佳，特別是眼外肌受累時間長的反應最差。此外，病程長者療效較差，而快速進展性眼病療效較為滿意。與糖皮質激素相比，眶內放療對近期加重的或新發生的眼病更有效，但其放療效果一般需數天至數周才能顯現。目前，多數中心採用4～6兆伏的線性加速器，以及4×4cm的側野照射（角度略微偏後），儘可能避免照射對側晶體。最常用的劑量是每隻眼20Gy,分10次照射，持續兩周，以減輕放療的致白內障作用。也有每周1Gy持續20周的方案。目前認為，20Gy是眶內放療的最適劑量。（4）外科治療1） 眼眶減壓術: 眼減壓術、糖皮質激素與眶內放療都是本病治療的里程碑。其目的在於通過去除眼眶的部分骨性結構，為增大的眶內容物提供更大的空間。雖然它對眼病的致病因素無影響，但對眼球突出以及靜脈淤血引起的其他眼部癥狀非常有效。其對TAO患者大多數表現都有改善，特別是對眼球突出、視神經病變以及充血表現者尤其有效。2） 整形手術: 整形手術包括眼外肌手術和眼瞼手術，用來矯正內外科治療無效的復視或眼瞼攣縮，不僅有助於恢復容貌，且能保護患者的眼睛。眼外肌手術旨在減輕復視，約20%-70%的嚴重患者保守治療後需進行該手術。值得注意的是，必須在病變不活動數月方可施行這種手術，並有可能需要事先進行眶內減壓。眼瞼手術對暴露性角膜炎或角膜潰瘍患者可作為急診措施，但更多的是因為整形原因或矯正眼瞼位置的異常。除急診手術外，一般也應在病變穩定4-6月後施行。如同時需進行眼外肌手術，則眼瞼手術要放在最後。本手術成功率達90%左右。（5）球後或結膜下局部注射治療: 應用球後或結膜下注射甲基強的松龍或透明質酸等藥物，部分患者癥狀可獲得減輕。四、 預後評價臨床癥狀與體征消失，各類甲狀腺功能實驗均恢復正常，TSAb轉為陰性，隨訪2年以上無複發稱為治癒。在甲亢的治療方案中，藥物療法的治癒率為40～60%，放射性碘療法達60%-80%，甲狀腺次全切除術的治癒率在70%以上。選擇抗甲狀腺藥物治療時，患者的病程、性別、突眼程度等與其預後無明顯相關性，而年齡、甲狀腺腫大程度、停葯後血清TSH水平、甲狀腺自身抗體滴度及甲狀腺B超回聲等均可影響GD的預後。總的來說，本病具有良好的預後。對於久治不愈、病情遷延的患者，可因甲亢性心臟病或肝臟損傷等導致疾病惡化，甚至死亡。五、 最新進展和展望GD是一種器官特異性自身免疫病，是甲亢最常見的病因，其確切的發病機理至今尚未完全明了。今後重點研究為Th1/Th2及其相應的細胞因子、細胞凋亡、粘附分子在GD發生髮展中的作用。幾十年來，對GD治療的三種方法（抗甲狀腺藥物、放射性碘以及手術三種方法）並無太大改進。研製針對其發病機理的藥物，探討放射性碘在GD治療中的地位，減少各種方法的副作用，增加其治癒率將成為未來研究的熱點。

圖1-2-2-2 甲狀腺功能亢進的診療思路圖1-2-2-3甲狀腺功能亢進藥物治療流程圖

參考文獻史軼蘩.1999.協和內分泌和代謝學.北京：科學出版社劉新民.2004.實用內分泌學.第3版.北京:人民軍醫出版社陳灝珠.2000.實用內科學.第10版.北京:人民衛生出版社Jean D.Wilson.2003.Williams Textbook ofEndocrinology.10th ed. Philadelphia:Saunders
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