「胸險」的乳腺癌

5月14日,《紐約時報》刊登了一封來自著名影星安吉麗娜·朱莉的公開信（My medical choice），現年37歲的朱莉宣布自己已經接受為期三個月的雙乳乳腺切除及乳房再造手術以降低罹癌風險。而讓朱莉下定決心的經歷這一手術的，不僅是朱莉家遺傳乳腺癌病史以及她所攜帶的，威脅著她的美麗乃至生命的BRCA1突變基因。

胸險的乳腺癌 2013-05 第17期 丁香觀察 為什麼BRCA突變基因讓朱莉花容失色？

BRCA1和BRCA2基因是什麼？

BRCA1和BRCA2基因是一類腫瘤抑制基因，能確保細胞的遺傳物質（DNA）的穩定性，防止細胞生長變異。它的突變與遺傳性乳腺癌和卵巢癌的發病相關。但需要明確的是，並非所有的基因變化或突變是有害的。有些突變可能是有益、中性的，而有害突變會增加癌症的風險。如果女性遺傳了BRCA1或BRCA2的有害突變，那她罹患乳腺癌和卵巢癌的風險大大增加，並且還存在家族遺傳性。同時，有害的BRCA2突變還可能增加患胰腺癌、胃癌、膽囊和膽管細胞癌、黑色素瘤、男性乳腺癌等其它風險。

離開概率談病情都是耍流氓！

除了BRCA1和2，包括TP53, PTEN, STK11/LKB1, CDH1, CHEK2, ATM, MLH1, MSH2在內的基因發生突變都已被證明與遺傳性乳腺癌和/或卵巢癌症相關。然而，大多數遺傳性乳腺癌還是與BRCA1和BRCA2基因突變相關。總體而言，美國白人婦女中，只有5-10％的乳腺癌和10％-15％的卵巢癌是由BRCA1和BRCA2基因突變引起的。另外，總體而言，BRCA1基因兩個突變及BRCA2基因一個突變在北歐猶太人中更常見。2.3％的北歐猶太人受訪者攜帶有這三個突變，這一比例是普通人群的5倍，但是尚無法確定猶太人群更高的乳腺癌發病率是否與BRCA1和BRCA2的基因突變有關。世界上的其他種族，如挪威、荷蘭和冰島人也有更高比例的特定BRCA1和BRCA2基因突變。但中國人群中沒有相關的基因研究。

BRCA1和BRCA2基因突變=乳腺癌？

儘管BRCA1和BRCA2基因與乳腺癌有強相關性，但並非每位有家族史的或攜帶有變異基因的女性會罹患乳腺和卵巢癌，或是家族中出現的癌症病例都與BRCA基因突變相關。值得注意的是，家族性患癌病例可能是由於基因或環境因素造成的。因此，有時候這樣的風險評估無法準確反映普通人群中 BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者的風險水平。據估計，在普通人群中，約12.0％的女性可能患乳腺癌，而約60％攜帶有害BRCA突變的女性可能罹患乳腺癌。換句話說，BRCA基因讓乳腺癌風險升高了5倍。卵巢癌方面，1.4％的普通女性有卵巢癌風險，BRCA基因突變會使得風險上升至 15%-40%。

BRCA1基因突變陽性，是否必須進行預防性乳腺切除？

安吉莉娜·茱莉的醫療宣言：我為什麼要切除雙側乳腺？

什麼叫做預防性乳腺切除？它和乳腺癌患者進行的乳房切除術有什麼區別？乳房切除術有五種類型，其中乳頭保留/皮下乳房切除術就是朱莉執行的預防性乳腺切除，保留了乳暈和乳頭，並且通過填充物重建乳房。英國的研究人員認為，對於有乳腺癌基因從而有較高乳腺癌風險的婦女來說，預防性雙側乳房切除術能減輕焦慮狀態，具有較為積極的效果。並且，對於BRCA1/2基因突變的婦女，其一生中罹患乳腺癌的危險為80%。對於這樣的婦女做預防性乳房切除術可以使乳腺癌發生率下降93%。而朱莉在術後患乳腺癌的可能性也從87%降低到5%。因此，對朱莉來說，做如此的「犧牲」或許是值得的。

NCCN指南對預防性手術切除尚無明確定論

根據美國癌症研究所提供的相關信息，預防性乳房切除術有兩種，一種是全切(total mas－tectomy)，即切除整個乳房和乳頭，另一種是皮下乳房切除術(subcutaneous mastectomy)，指保留乳頭(nipple intact)切除乳腺。醫生通常會推薦前者，這樣能更多地切掉乳房組織，以防任何殘留的組織癌變。但並非所有的器官都能執行預防性切除，尤其是功能性器官，例如胃癌、肝癌、肺癌等癌症，專家表示不要做預防性切除手術。但結腸癌是一個例外，對於有家族型息肉的患者，一到40歲必然會發生癌變（@浙醫二院鄧甬川教授）。所以在40歲之前，最好通過手術切除來預防必然發生的結腸癌。

預防性切除存在必要嗎？國內專家的意見幾乎呈一面倒

@北京協和醫院譚先傑教授：這實在是一個不好回答的問題。我們知道，任何疾病的發生都有概率問題，具體到個人，醫生很難預測到底會不會發病，所以需要患者做出選擇。對於普通婦女，存在哪些跡象，就提示可能存在BRCA1/2基因突變而需要進行相關檢測呢？一般認為，如果有以下情況，需要特別警惕，包括：家族中有多名年齡較小就發生乳腺癌的患者；有乳腺癌或卵巢癌家族史；同一名婦女先後或同時發生乳腺癌和卵巢 癌；雙側乳腺都患癌，德系猶太人後裔；家族中有男性乳腺癌患者等。

@中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺腫瘤醫學部副主任劉強教授：有基因缺陷並不意味著就一定會得癌症，以歐美的資料，有BRCA1或BRCA2突變的女性，一生中發生乳腺癌的發病機率會增高5-7倍達60-90%，而卵巢癌的機率會升高10-40倍達15-50%。

@江蘇省腫瘤醫院院長唐金海教授：還是需要嚴格把握手術適應症，稍不慎重有可能被劃入「過度預防及治療」的範疇。朱莉的做法雖然在微博上得到了不少人的認同，但並不值得效仿，並不是每一位患者都需要預防性切除。

@解放軍307醫院乳腺腫瘤專家江澤飛教授：朱莉所做的手術實際是乳房內的腺體預防性切除與重塑，而非乳房器官完全切除。對於二者的區別，江澤飛比喻道：「腺體切除就像是房子里換傢具，而乳房全切就是拆房子。」江澤飛還表示，正如朱莉所說，由於個體差異，腺體切除的預防方式不適合所有有家族乳腺癌遺傳病史的女性。

@西安交大一附院腫瘤科內科李恩孝教授：這類似整形美容手術中的隆胸，但國內更推崇乳腺切除後，用患者自己的肌肉、脂肪組織再造，減輕假體帶來的慢性刺激。

@華山醫院外科副主任、乳腺外科專家鄒強教授：對於朱莉採用的這種「預防性切除+假體植入」的手術方法來預防乳腺癌，對於自身帶有能大幅度增加患乳腺癌可能的基因BRCA1的人群來說，在國際上是一種比較公認的方法，術後確實可以降低發病率，但即使在國外，這種手術也不普遍。在國內，一般情況下，患者更是難以接受！

@廣東省第二中醫院乳腺科的郭智濤教授：帶有BRCA1基因的人患乳腺癌的幾率很高，做乳房切除手術是國外比較常用的方法，也是最有效的醫療方案。如果單純切除腺體，其實就是個小手術，但要做乳房再造整形，手術則大很多，目前這樣的手術一般都要整形醫生來做，才比較好。至於術後是否會影響美觀，做完整形雖然還是跟真正的乳房有一定差距，但有七八成的效果。自己接觸過的患者滿意度也比較高，都有八成以上。同時，乳房切除手術對身體的影響，主要是心態方面，以及可能引起併發症，比如感染。術後也不適宜做劇烈的運動。

@復旦旦學腫瘤研究副教授胡震：如果真有一天，基因檢測下來你有高危因素，其實並不一定要通過手術等激進的辦法，也可以通過經常體檢，來降低癌症死亡率。你不是一定要把乳房拿掉，高危人群可以每年做檢查，更早的發現她有癌，這樣也可以起到提高生存率的目的。

@中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授：預防性乳腺切除術後必定會對生活質量產生影響，醫生會告知有遺傳病史的患者其患病風險及該病的病情嚴重程度，切除與不切除的預後結果等相關情況，由病人自主選擇。

如何進行BRCA1和BRCA2的基因檢測？

BRCA1基因檢測是怎麼回事？

如左圖所示，BRCA1和BRCA2基因檢測的方法有很多種。大多數是直接檢測DNA的變異，但也有部分是檢測變異蛋白質。未來，多種方法 相結合是必然趨勢。而患者要提供的是血液樣本，以及數周的等待。基因測試前需要由專科醫生進行遺傳病史調查，包括個人以及家族史，向患者解釋基因 檢測的必要性，流程和準確性。結果可能為陽性、陰性，也可能不明確。規範的診療還應涉及心理評估、檢測結果的意義和可能對測試兒童的影響。

>>江澤飛教授：談乳腺癌風險預測模型

北京協和醫院已經開展了BRCA基因的檢測：價格3000元

在國內，BRCA的基因檢測並不常見，目前北京協和醫院和北京大學附屬腫瘤醫院均開展了此項檢測，價格為3000人民幣左右。而在美國價格為幾百到幾千美元不等，擁有BRCA1和BRCA2的基因檢測專利的公司進行檢測，費用達3000美元。其實這項技術的門檻並不太高，之所以在國內開展比較少一方面是費用相對較高，患者的認知度不高；最為重要的一個原因中國人罹患乳腺癌的的風險遠低於歐美人。

@北京協和醫院婦產科副教授龔曉明：如果一級或者二級親屬中有患卵巢癌或者50歲以下的乳腺癌，推薦進行BRCA1/2的基因檢測，以了解有無基因突變攜帶，該基因的突變可能會導致本人患卵巢癌和乳腺癌的機會明顯增高。如果檢測陽性以後，通過手術、化療等一些手段有助於降低患癌風險。協北京和醫院已經可以開展此項基因檢測，收費3000元。

@哈爾濱醫科大學附屬第三醫院內三科張清媛主任：我們要尊重朱莉的選擇，由於乳腺癌遺傳因素對中國人群的影響相對於歐美較小，而且BRCA1/2突變檢測檢測相關知識的大眾普及度比較低，所以我們在國內乳腺癌基因風險的檢測非常少，比較關注病人的家族，比如她的媽媽、姐妹等近親屬患乳腺癌的情況。

@中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河主任：基因檢測費用昂貴，不是普通市民能夠承受得起的，如果國家出台相關政策， 醫保報銷，解決費用問題才能夠在國內推廣。

如何考慮是否該進行BRCA的基因突變檢測？

美國國家癌症研究所NCI發布《BRCA1 and BRCA2: Cancer Risk and Genetic Testing》表示：關於目前尚未有BRCA1或BRCA2基因檢測的標準指南。但更有價值的是先對家族中罹患乳腺癌或卵巢癌的患者進行測試，如果發現該患者帶有有害的BRCA1或BRCA2基因突變，那麼家族中的其它成員可再進行測試，觀察是否也有存在有害突變。無論如何，如果家屬成員中存在有害的BRCA基因突變，或者本身的乳腺癌或卵巢癌的風險增加，就應考慮潛在風險和可能需要進行的BRCA1和BRCA2基因測試。

@盛京醫院乳腺外科何貴金教授：雖然美國人口不是世界上最多的，但美國的乳腺癌發病率卻是世界上最高的，這與美國女性服用雌激素或避孕藥不無關係。同時，由於美國醫學處於世界先進水平，乳腺預防性切除也不算是新鮮事。但在國內，由於醫療水平的限制，基因篩查費用比較昂貴，技術也不普及，所以很多人並不知道有這種技術。

@復旦大學附屬腫瘤醫院副院長吳炅教授：現在國內醫院判斷患者是否有乳腺癌家族病史，通常是追查家族病史，而不是基因篩查，這主要是因為國內基因檢測項目還沒有發展起來，因此，基因篩查並不是常規的檢測手段。

@上海市黃浦區中心醫院乳腺外科汪成教授：大部分的遺傳性乳腺癌與乳腺癌易感基因（BRCA1、BRCA2）有關，現在已知的除BRCA1和BRCA2外，還有dd53、ddTEN等，與這些基因突變相關的乳腺癌都被歸為遺傳性乳腺癌。與所有遺傳性乳腺癌一樣，BRCA1和BRCA2相關性乳腺癌大部分屬於家族性乳腺癌，有一部分表現為散發性。目前在亞洲人群中，還沒有有關BRCA1和BRCA2這兩個易感基因陽性的大規模人群的流行性調查數據。此外，作為一般人，對於採用預防性切除的手術方法來達到預防的目的，在心理上更是難以接受。

@北京大學腫瘤醫院乳腺內科主任李惠平教授：目前，雖然我們能夠通過技術手段檢測到誘髮乳腺癌的BRCA1和BRCA2的基因突變，但是我們也不能準確的判斷出哪些人是有乳腺癌發病風險。因此，她建議有基因突變的人，要進行密切監測，這樣，可以做到儘早發現，儘早治療。

@美國執業醫師李嘉華：不同意檢測BRCA1和BRCA2基因的做法，除非三代以內的女性親屬有乳腺癌的家族史。準確率多少多少是廣告障眼法，它可以是敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值的代名詞。不管是什麼篩查，是否適用於本人要視乎你患那種病的風險多少。低風險人群不建議常規篩查。

乳腺癌的規範化診療路徑

2010版《NCCN乳腺癌篩查和診斷臨床實踐指南》

隨著超聲應用日益廣泛，查體不能觸及的乳腺病灶所佔比例逐漸增加。盲目進行開放活檢會導致切除範圍過大或切除不全，而經超聲、鉬靶乃至MRI引導活檢系統費用昂貴，部分患者無力承擔。根據中國國情,在有條件的大型醫院,可以根據2010版《NCCN乳腺癌篩查和診斷臨床實踐指南》進行密切隨訪或微創活檢；在廣大基層醫院，一方面注意不能盲目擴大手術適應證；另一方面，對於可疑病灶，有條件者向上級醫院轉診，或者進行超聲定位，開放活檢。規範乳腺疾病活檢適應證,增加基層醫院設備以及加強醫療保障力度將有利於解決此問題。>>查看更多

2012年《NCCN乳腺癌臨床實踐指南（第三版）》

根據2012年NCCN指南的推薦，類似安吉麗娜朱莉這種攜帶BRCA1突變基因的情況，通過手術降低乳腺癌風險需要case by case的嚴格評估。同時這一基因的攜帶者罹患卵巢癌的幾率也很高，指南推薦通過輸卵管卵巢切除術來降低風險。儘管絕大多數乳腺癌的病因尚未明確，但該病的許多危險因素已被確認。這些危險因素包括：女性性別、年齡增大、家族中有年輕時患乳腺癌的情況、月經初潮早、絕經晚、生育第一胎的年齡過大、長期的激素替代治療、既往接受過胸壁放療、良性增生性乳腺疾病和諸如BRCA1/2等基因的突變。不過，除了性別和年齡增大以外，其餘危險因素只與少數乳腺癌有關。對於有明確乳腺癌家族史的女性，應當根據NCCN 遺傳性/家族性高危評估指南進行評價。對於乳腺癌患病風險增高的女性考慮採取降低風險的措施。>>查看更多

高危乳腺癌患者：除了預防性切除還有什麼選擇？

@陝西省腫瘤醫院兼乳腺病診療中心主任宋張駿教授：BRCA1基因攜帶者預防乳腺癌的方法，醫學界更認可口服抑制雌激素分泌的藥物，選擇切除全部乳腺的朱莉，使用了一種預防的激進手段。

@中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺腫瘤醫學部副主任劉強教授：如果有基因缺陷的人對於手術有抵抗情緒，劉強教授說道，還可選擇密切觀察以在早期切除來治癒發生的癌症，使用他莫西芬等藥物預防，或調整生活習慣來減少患癌的風險。

@上海市黃浦區中心醫院乳腺疾病研究室汪成主任：建議符合家族遺傳傾向條件的高危人群，應做乳腺癌易感基因突變檢測；高度懷疑或明確攜帶基因突變的健康女性普查年齡至少需要提前10年。一般建議從25至30歲左右開始利用乳腺影像診斷方法進行普查。由於年輕女性乳腺組織緻密，研究顯示，應用核磁共振（MRI）在高危女性的乳腺早期普查中，非常必要。遺傳性乳腺癌並不可怕，它在所有乳腺癌中所佔比例很小，重要的是發現其遺傳性，及時就醫相當重要。

@南方醫科大學南方醫院乳腺中心主任葉長生教授：第一，飲食很重要，應該多吃健康食品，肉類食品應該避免吃一些含激素的食品。第二，盡量少吃異地或者反季節的水果，因為這樣的水果里含了防腐劑，對人體來說影響非常大。第三，少生氣少熬夜。因為只有少生氣少熬夜才能保護卵巢功能，一旦卵巢功能順了，就能降低了患病機率。第四，心平氣和的生活。得失心不要太重，風輕雲淡式的生活態度更能遠離乳腺癌。

@中國醫學科學院徐兵河教授：對於高風險人群採取的預防性措施主要是進行早期篩查，鉬靶檢測，彩超、自檢，早診斷早治療。

@哈爾濱醫科大學附屬第三醫院內三科張清媛主任：針對早期乳腺癌患者我們還是根據病人的具體情況選擇治療方案，適合保乳手術的一般首先考慮保乳手術，保乳術的好處不僅僅在於可以留住女性特徵，而且損傷較少，保乳手術後還必須對腫瘤進行放療。 但並非所有的患者都適合接受保乳手術。要參照《NCCN乳腺癌臨床實踐指南》中關於保乳手術的解讀。

主要參考文獻

1、Thompson D, Easton DF, the Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer incidence in BRCA1 mutation carriers. Journal of the National Cancer Institute 2002; 94(18):1358–1365. 2.The Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. Journal of the National Cancer Institute 1999; 91(15):1310–1316. 3.Campeau PM, Foulkes WD, Tischkowitz MD. Hereditary breast cancer: New genetic developments, new therapeutic avenues. Human Genetics 2008; 124(1):31–42. 4.Walsh T, Casadei S, Coats KH, et al. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in families at high risk of breast cancer. Journal of the American Medical Association 2006; 295(12):1379–1388. 5.Lynch HT, Silva E, Snyder C, Lynch JF. Hereditary breast cancer: Part I. Diagnosing hereditary breast cancer syndromes. The Breast Journal 2008; 14(1):3–13. 6.Palma M, Ristori E, Ricevuto E, Giannini G, Gulino A. BRCA1 and BRCA2: The genetic testing and the current management options for mutation carriers. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2006; 57(1):1–23. 7.Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: A multicenter, prospective study. Journal of Clinical Oncology 2008; 26:1331–1337. 8.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Breast Cancer Version 3.2012（2012年NCCN乳腺癌臨床實踐指南（第三版））

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