表觀遺傳學：精準醫療不可或缺的組成

近年來，表觀遺傳學成為了研究熱點，有望成為腫瘤、糖尿病、炎症、發育障礙、代謝性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、疼痛、神經系統疾病的藥物研發基石。

表觀基因組學則是在基因組水平上對錶觀遺傳學改變的研究。表觀遺傳學可發生於所有的癌症及其他各種疾病中，分析表觀遺傳學可深入了解患者個體的疾病機制，這對更好地診斷以及具體治療決策意義深遠。

1. 表觀遺傳學是什麼？表觀遺傳學的概念最早由生物學家Waddington在《現代遺傳學導論》一書中提出，但是其中的分子機理並不清楚。直到1982年，美國約翰斯·霍普金斯大學醫學院的Andrew Feinberg和Bert Volgelstein首先發現腫瘤的DNA甲基化發生異常，該結果發表在著名雜誌Nature上。其後的1996年相同大學的科學家James G Herman 和Stephen B Baylin發明MSP技術，並發現腫瘤細胞中抑癌基因啟動子區CpG呈高甲基化狀態。這使得科學家開始意識到表觀遺傳改變對腫瘤發生的重要性。

幾十年來，DNA一直被認為是決定生命遺傳信息的核心物質，但是近些年新的研究表明，生命遺傳信息從來就不是基因所能完全決定的，比如科學家們發現，可以在不影響DNA序列的情況下改變基因組的修飾，這種改變不僅可以影響個體的發育，而且還可以遺傳下去。也就是說，環境是可以改變基因的。好比古語中所說的「近朱者赤近墨者黑」，而這種「赤」和「黑」是可以從骨子改變的。也就是說你現在的一舉一動，有可能改變你和你後代的基因！這就是表觀遺傳學，它告訴我們，一切皆有可能。

表觀遺傳學是指基於非基因序列改變所致基因表達水平變化，如DNA甲基化和染色質構象變化等；表觀基因組學則是在基因組水平上對錶觀遺傳學改變的研究。如果我們將基因組學比作計算機的硬體，那麼表觀基因組學就是計算機的軟體。我們知道即使計算機硬體完好，但如果軟體發生問題如計算機病毒感染，計算機也會失去功能。

表觀遺傳的實驗現象很多，已知的有DNA甲基化（DNA Methylation），基因組印記（Genomic Imprinting），母體效應（Maternal Effects），基因沉默（Gene silencing），核仁顯性，休眠轉座子激活和RNA編輯（RNA Editing）等。例如DNA甲基化是指在DNA甲基化轉移酶的作用下， 在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5"碳位共價鍵結合一個甲基基團。而基因組印記是指來自父方和母方的等位基因在通過精子和卵子傳遞給子代時發生了修飾，使帶有親代印記的等位基因具有不同的表達特性，這種修飾常為DNA甲基化修飾，也包括組蛋白乙醯化、甲基化等修飾。當今表觀遺傳學實驗以表觀基因組實驗為主。簡而言之，就是一對同卵雙生子，他們的DNA序列完全相同，擁有近乎完全一致的遺傳信息，但是可能一個是藥罐子，一個活蹦亂跳。這是用經典遺傳學的理論無法解釋的現象，從表觀遺傳學的角度去研究卻能一窺究竟。

2.精準醫療中的表觀遺傳學精準醫療（Precision Medicine）是以個體化醫療為基礎、隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數據科學的交叉應用而發展起來的新型醫學概念與醫療模式。其本質是通過基因組、蛋白質組等組學技術和醫學前沿技術，對於大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，並對一種疾病不同狀態和過程進行精確分類，最終實現對於疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，提高疾病診治與預防的效益。

過去我們可能僅僅知道許多基因突變與疾病有關。但並不知道在更多情況下，基因並未發生突變，而是DNA和組蛋白修飾等改變引起基因表達異常而導致腫瘤等疾病，這也就將表觀遺傳學的概念引入了精準醫療的體系內。只有同時運用表觀基因組學與基因組學兩種技術，才能全面精準分析疾病的真正發生原因和機制，從而制定有效治療方案。

2012-2015年研究人員通過檢測表觀基因組（Epigenome）來獲得大規模癌症表觀基因組研究成果，鑒別出了有可能生成第4亞型髓母細胞瘤的細胞。新研究發現為這種最常見的腦腫瘤亞型開發出更有效的靶向療法清除了一個障礙。通過研究表觀基因組，他們還鑒別出了在以往的基因表達和突變研究中未看到的新信號通路和分子依賴性。這些研究結果為患者結局較差的第3和第4亞型開啟了新的治療途徑。

2016年6月27日，由奧地利科學院CeMM分子醫學研究中心Christoph Bock以及倫敦大學Stephan Beck引領的國際科學小組在Nature平台上聯合發布了四篇論文，證實了表觀遺傳學在臨床診斷和精準醫療上的可行性。Christoph Bock表示，「表觀遺傳學在精準醫學的臨床實踐中發揮著關鍵的作用，它承載著每個細胞獨特的經歷，並且可用於預測癌細胞對藥物治療的反應，這對個性化治療來說非常有效。」 這系列研究在各地實驗室技術的基礎上，證實了表觀遺傳學檢測的準確性和堅固性。將來，研究人員將對該方法進行優化，表觀遺傳學分析有望廣泛用於癌症及其他疾病的個性化治療中。因而，這四項研究也構成了表觀遺傳學應用於臨床診斷和精準醫學的一個里程碑。

3. 表觀遺傳學在精準醫療的研究現狀及未來以DNA為載體的中心法則仍是傳遞遺傳信息的主要方式；而表觀遺傳可作為它重要的有益補充，而非你死我活的針鋒相對。隨著基因組測序技術日新月異地發展，測序成本逐漸降低，更多的秘密被揭開面紗，基因組測序逐漸進入表觀遺傳學領域或研究生物學形狀如何受環境因素的影響。表觀遺傳學研究基因表達和表觀基因組（信號基因操縱的化學物質）如何影響DNA，同時著眼於為何我們的生活方式不僅影響基因組成還可傳遞給我們子孫。

癌症、自發免疫性疾病和神經性病變都可能由異常的表觀遺傳學變化引起，有望通過「關閉」相應的異常基因得到治療。目前我國在精準醫療表觀遺傳學的研究至少涵蓋了DNA的甲基化修飾與功能研究、組蛋白的表觀修飾與功能、癌症和神經疾病的表觀遺傳調控、染色質重塑、結構與功能等重要領域。國內從事表觀遺傳學研究的隊伍也在不斷壯大，相信隨著研究不斷深入，會有更多專業領域的高精人才加入，有更多領域受惠於精準醫療表觀遺傳學研究。

總之，表觀遺傳學研究方興未艾，是精準醫療中不可或缺的一部分，與精準醫療各項技術緊密相連。基因測序已逐步走向商業化，精準醫療的時代愈來愈近，表觀遺傳學的蓬勃發展也是潛力無窮。
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