從DNA到人類基因組計劃*

06-02

1953年，沃森和克里克提出了DNA雙螺旋結構模型，從而解答了DNA分子結構的問題，由此誕生了分子生物學，這也是遺傳學發展到分子遺傳學的新的里程碑。從這以後，遺傳學的研究進入了飛速發展的新階段。

1958年，克里克在謹慎的實驗後大膽地提出了「中心法則」。這是指遺傳信息從DNA傳遞給mRNA，再從mRNA傳遞給蛋白質，即完成遺傳信息的轉錄和翻譯的過程。「中心法則」認為遺傳信息也可以從DNA傳遞給DNA，即完成DNA的複製過程。這是所有有細胞結構的生物所遵循的法則。簡單地說，就是：DNA製造mRNA，mRNA製造蛋白質，蛋白質反過來協助前兩項流程，並協助DNA自我複製。

克里克

這之中最讓科學家們好奇的是，mRNA到底怎麼製造蛋白質呢？mRNA是一條由核酸構成的單鏈，蛋白質是由氨基酸構成的，所以最初科學家猜想，mRNA中的一個鹼基決定一種氨基酸。但這樣的話，四種鹼基就只能決定四種氨基酸，顯然不夠決定生物體內的二十種氨基酸。如果是二個鹼基結合在一起，決定一個氨基酸，那麼就可以決定十六種氨基酸，顯然還是不夠。如果三個鹼基組合在一起決定一個氨基酸，則有六十四種組合方式，看來三個鹼基的三聯體就可以滿足二十種氨基酸的表示了，而且還有富餘。這就是著名的「三聯體密碼」猜想，後來在1959年被美國生化學家尼倫伯格(Marshall Warren Nirenberg）等人用「體外無細胞體系」的實驗證實。

尼倫伯格

尼倫伯格的思路很簡單，也很嚴密。他想，既然核苷酸的排列順序與氨基酸存在對應關係，那麼只要知道mRNA鏈上鹼基序列，然後由這種鏈去合成蛋白質，不就能知道它們的密碼了嗎？所以，他嘗試著構建僅僅含有單一鹼基尿嘧啶（U）的mRNA鏈，做試管內合成蛋白質的研究。也就是說，在這一條mRNA鏈里，只有UUU這個單一密碼子的存在。把這種mRNA放到和細胞內相似的溶液里，應該得到由單一一種氨基酸組成的蛋白質。這樣合成的蛋白質中，只含有苯丙氨酸。於是，人們了解了第一個蛋白質的密碼：UUU對應的氨基酸是苯丙氨酸。隨後，又有人用U-G-U-G交錯排列的mRNA合成了半胱氨酸—纈氨酸—半胱氨酸的蛋白質，這說明UGU為半胱氨酸的密碼，而GUG為纈氨酸的密碼。通過尼倫伯格的實驗，人們不僅證明了遺傳密碼是由3個鹼基排列組成，而且不斷地找出了其他氨基酸的編碼。

破譯64個密碼子的工作並不簡單，現有有三撥人逐步發展出了四種破譯方法，終於才在1965年找出完全密碼子和氨基酸的對應表，這三位科學家，包括尼倫伯格和其他兩位美國科學家分享了1968年的諾貝爾獎。

64個密碼子與氨基酸的對應表

遺傳密碼的破譯解決了遺傳信息本身的物質基礎含義，而中心法則的修正則解決了遺傳信息的傳遞途徑和流向問題……加上20世紀60年代初，人們相繼發現了限制性內切酶和DNA連接酶等，它們可以幫助實現DNA分子體外的切割和連接。以上研究成果為人類開始「操縱」基因，也即基因工程的問世提供了準備。

野心勃勃的人們很快拿DNA「開刀」了。1972年，人們首次構建了重組的DNA分子，簡單地說，就是一個經過剪貼、拼接的DNA分子，並研究出將它植入目標宿主細胞之中的載體技術。也就是說，人類可以將一個想要的DNA移動到動植物體內了。

人類已經可以剪切拼接DNA

基因過程的發展非常迅猛。就在短短的二十年里，人類不僅發展了一系列的基因工程操作技術，還構建了多種DNA載體，獲得了大量轉基因菌株，並於1980年首次培育出了轉基因小鼠，隨後在1983年又通過農桿菌介導法培育出轉基因植物——轉基因煙草。這一切成就都是嶄新的，誇張點說，這象徵著人類徹底朝著造物主的方向直奔而去了！

在基因工程變得較為成熟之後，人們終於把目光投向了自身。醫學家們夢想已久的「基因治療」，似乎變得觸手可及起來。要知道，很多疾病的根本原因就是細胞內部的基因突變，針對這樣的缺陷基因，我們可以先在體外編碼一個正常的基因，然後通過載體植入人體，替換掉那個壞掉的基因，從而糾正因為基因缺陷而導致的疾病。基因導致的疾病可比大家想像的要多，腫瘤、衰老等謎題也隱藏在基因之中。如果人類能夠徹底掌握自身的遺傳信息，基因治療就不再是夢想了！

就是這樣，1985年，美國科學家率先提出了人類基因組計劃(human genome project, HGP)，並於1990年正式啟動的。美國、英國、法國、德國、日本和我國科學家共同參與了這一預算達30億美元的人類基因組計劃。中國於1999年9月積极參加到這項研究計劃中的，承擔其中1%的任務，即人類3號染色體短臂上約3000萬個鹼基對的測序任務。按照這個計劃的設想，在2005年以前，要把人體內約2.5萬個基因的密碼全部解開，同時繪製出人類基因的圖譜。換句話說，就是要揭開組成人體2.5萬個基因的30億個鹼基對的秘密。人類基因組計劃與曼哈頓原子彈計劃和阿波羅計劃並稱為三大科學計劃，被譽為生命科學的「登月計劃」。

人類基因組計劃

非常使人欣喜的是，2000年6月26日，參加人類基因組工程項目的6國科學家共同宣布，人類基因組草圖的繪製工作已經完成。最終完成圖要求測序所用的克隆能夠忠實地代表常染色體的基因組結構，序列錯誤率低於萬分之一。95%常染色質區域被測序，每個Gap小於150kb。完成圖於2003年完成，比預計提前2年。

這個計劃的成果不僅是一張人類基因組草圖，更重要的是，它促進了基因工程技術的發展，六國科學家歷經了13年花費了27億美元才完成的草圖，今天只需要一兩天，成本不到5000美元。成本的驟降令「個人基因組時代」成為可能。另外，科學家對疾病的基因根源認識也越來越深，所找到的致病突變基因數量迅速增加。據美國國家人類基因組研究所統計，1990年人類基因組計劃開始時，人們所知道的缺陷基因有53個，而今天則超過2900個。攻克這些缺陷基因將不再是難事。或許未來，長生不老真的不再是夢。