腫瘤惡液質營養療法指南

　　中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會組織編寫

　　中國抗癌協會，中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會，中國抗癌協會腫瘤康復與姑息治療專業委員會，中國醫師協會營養醫師專業委員會，中國營養學會臨床營養分會，《腫瘤代謝與營養電子雜誌》聯合發布

　　1　背景

　　多數腫瘤患者的病情進展過程中，往往表現為不可逆的食慾下降、體重丟失、營養狀況惡化，直至最後患者死亡，這就是腫瘤惡液質（cachexia）。惡液質常伴發於慢性疾病，包括：惡性腫瘤、慢性阻塞性肺病、慢性心衰、慢性腎衰、肝功能不全、艾滋病、風濕性關節炎等。其中，惡性腫瘤的惡液質發病率高，有報道，進展期腫瘤約60%～80%出現惡液質，實際上，惡液質在腫瘤生長的早期階段即可出現。惡液質並不是指傳統思想里的骨瘦如柴、病入膏肓，及時發現、愈早干預，治療效果愈好。

　　關於惡液質的定義比較公認的是Fearon K教授2011年在腫瘤惡液質國際共識中提出的定義：以持續性骨骼肌丟失（伴有或不伴有脂肪組織丟失）為特徵，不能被常規營養支持完全緩解，逐步導致功能損傷的多因素綜合征。該定義指出了惡液質的三個最重要的特點：骨骼肌持續丟失、常規營養支持不能完全緩解、功能損傷。其中骨骼肌丟失是惡液質的核心表現，蛋白（特別是肌肉蛋白）過度分解是其重要的病理生理改變。骨骼肌丟失的外在表現主要是體重丟失及乏力。Tisdale MJ認為，當患者的體重丟失大於穩定體重的30%時，則死亡開始出現，而且不可避免。

　　惡液質可以在早期發現，並且是可以干預的，而惡液質發展到晚期，則抗癌治療及營養支持均很難有效果，因此，對惡液質進行分期很重要。《歐洲腫瘤惡液質臨床指南》中將腫瘤惡液質分為三期：惡液質前期、惡液質期、惡液質難治期。

　　惡液質前期：表現為厭食/代謝改變，如果有體重丟失則不超過5%。進展風險取決於腫瘤類型和分期、系統性炎症的存在、低攝入量、對抗癌治療的無反應。惡液質期：6個月內體重丟失大於5%（排除單純飢餓）；或者BMI小於18.5kg/m2（這裡參照中國營養不良標準，筆者注），同時體重丟失大於2%；或者四肢骨骼肌指數符合肌肉減少症診斷標準（男性＜7.26kg/m2；女性＜5.45kg/m2），同時體重丟失大於2%；常有攝食減少或系統性的炎症。惡液質難治期：腫瘤持續進展，對治療無反應，活躍的分解代謝，體重持續丟失無法糾正。WHO體力評分3或4分，生存期預計不足3個月。需要說明的是，並非所有的腫瘤患者都經歷這三個階段。肌肉丟失是惡液質最核心的特徵。由於精確測量體成分較難開展，因此臨床將體重丟失作為惡液質最主要的臨床表現。

　　惡液質不僅要分期，還需要進行分級。惡液質的分級即惡液質的嚴重性，包括體重丟失的速度、能量儲備、蛋白質消耗的速度，以及初始儲備。例如：同樣是BMI值減少5kg/m2，初始BMI為22kg/m2患者的惡液質較BMI為35kg/m2的要嚴重。另外，同樣的BMI和丟失程度，相比於肌肉群正常的患者，伴有肌肉丟失出現的患者風險要大。

　　因此，對惡液質的早期發現和干預是防止其惡化的最關鍵手段。由於藥物干預在治療厭食及代謝紊亂中的作用非常有限，目前研究已經聚焦於應用營養干預惡液質，包括腸內營養和腸外營養的方法。在惡液質前期及惡液質期，營養支持不僅可以增加患者能量及各種營養素的攝入，改善患者營養狀況，還可以調節腫瘤患者的異常代謝，有益於抗腫瘤治療。從臨床結局來看，營養支持能提高患者生活質量，甚至延長生存期。而在難治性惡液質期，儘管營養療法可能無法完全逆轉其體重丟失及代謝異常，且要考慮營養支持帶來的風險和負擔可能超過其潛在的益處，但部分營養的攝入仍可能改善患者生活質量，並給患者及家屬帶來安慰，且對難治性惡液質的識別有助於患者得到臨終關懷團隊的幫助。惡液質營養療法的最終目標是逆轉體重丟失和肌肉丟失；對難治性惡液質主要是減輕惡液質相關癥狀、提高整體生活質量。

　　在對腫瘤惡液質進行營養療法前，需要進行腫瘤惡液質的診斷及評估。診斷惡液質後要進一步評估如下三個方面：體重丟失（包括肌肉量及力量）、攝入量（包括厭食情況）以及炎癥狀態。只有評估這些表型後，才能進行相應的針對性治療。其中，食物攝入量的調查很關鍵，也往往被忽略：攝入量調查一方面預測能量及營養素的攝入不足對營養狀況及惡液質發展狀況的影響；另一方面攝入量本身是惡液質狀態的反映，如因厭食、疼痛、抑鬱等引起食物攝入減少；第三，食物攝入量的改變是營養療法及抗腫瘤治療效果的展現及效果評價指標之一，營養干預有效可能改善患者炎癥狀態、可能減少厭食、增加食慾等；因此，了解患者食物攝入情況很重要。在營養諮詢時，對患者攝入量的調查是其主要組成部分。我們推薦PG-SGA作為惡液質患者的營養評估，推薦厭食惡液質問卷作為厭食症/惡液質治療的功能性評估（FAACT）。

　　2　證據

　　儘管營養療法預防或逆轉腫瘤惡液質患者的體重丟失，提高生活質量，延長生存期的證據不多，但仍有一些臨床研究證據支持營養諮詢及營養支持的有效性。

　　2.1　營養諮詢、營養教育和口服營養補充（ONS）

　　研究表明，由專業營養師（配合臨床醫生）開展的對患者的密切隨訪（包括對營養狀況的關注、營養諮詢、飲食指導）可能提高患者生活質量，甚至延長生存期。通過營養諮詢和飲食指導從而增加能量和蛋白質的攝入已被證明是有效的，能改善腫瘤患者的營養狀況。

　　Ravasco P等新近一項RCT研究在較小樣本量人群中發現，長期、密切、個體化的營養諮詢和營養支持不僅可以改善腫瘤患者的營養不良、減少腫瘤治療併發症、提高生活質量，並且顯著延長了患者的生存時間。

　　Isenring EA等的發現，60名接受放療的頭頸部腫瘤及消化道腫瘤患者，經12周密切的一對一的營養諮詢和營養支持，與僅僅給予營養宣教的對照組相比，干預組可預防化療引起的患者體重丟失，使PG-SGA評分下降（提示營養狀態改善），體現生活質量的KPS評分增加，體力活動不下降。

　　Temel JS等的研究發現，早期積極的營養諮詢、指導和口ONS可延長非小細胞肺癌患者生存期，提升患者生活質量，改善患者抑鬱及焦慮癥狀。腫瘤治療＋營養療法組的中位生存時間為11.6個月，而僅僅腫瘤治療組的生存時間為8.9個月。12周干預過程中，腫瘤治療＋營養療法組抑鬱癥狀發生低於腫瘤治療組（16%比38%），焦慮癥狀發生也低於腫瘤治療組（25%比30%）。

　　Bauer JD等研究發現，接受化療的腫瘤惡液質患者接受每周一次的營養諮詢，並建議攝入含有EPA的ONS，持續8周。8例患者有7例完成了該研究。結果發現，總蛋白攝入（平均每天改變數為0.3g/kg，範圍0.1～0.8g）、總能量攝入（平均每天改變數為36kJ/kg，範圍2～82kJ/kg）、總纖維攝入（平均每天改變數6.3g/d，範圍3.4～20.1）、營養狀況（患者PG-SGA評分平均改變數為9，範圍-5～17）、卡氏評分（平均改變數為10，範圍0～30）、生活質量評分（平均改變數為16.7，範圍0～33.3）、體重（平均變數為2.3kg、範圍-2.7～4.5kg）、瘦體組織（平均改變數4.4kg，範圍-4.4～4.7kg）均有明顯改善。結果表明，儘管差異並沒有統計學意義，但營養諮詢、飲食指導對患者的營養狀態改善有益，且營養狀態的改變與生活質量、體能狀態、瘦體組織有明顯的相關性。

　　美國腫瘤學會知情選擇指導中指出對於大多數進展期腫瘤患者需要調整飲食模式以適應營養需求，可以有效控制癥狀及不良反應。對於患者不能攝入足夠固體食物滿足營養需求時，建議補充營養劑。

　　2.2　腸內營養

　　腸內營養指從消化道給予特殊醫學用途食品，途徑包括口服及管飼，後者有鼻胃管、鼻腸管、PEG、PEJ等。

　　以下三種情況建議給予腸內營養從而提高或維持營養狀況：攝入不足導致的體重丟失；預計7天不能進食；超過10天進食量不足每日消耗量60%。另外，對於無法治癒的患者，只要患者同意，並且未進入瀕死階段，建議給予腸內營養以減輕癥狀。但是當存在系統性炎症時，單純通過腸內營養恢復體細胞群非常難。對於進展期腫瘤患者，單純營養支持不能帶來生存獲益，但當聯合抗感染治療及針對代謝異常治療時，可能會有陽性結果。

　　Orrevall Y等對21個居家姑息照護中心的621名患者進行了調查，其中55%的患者有營養支持（41%的患者用ONS，14%的患者用管飼腸內營養、腸外營養或二者聯合），結果發現，低BMI及體重嚴重丟失的患者營養支持率高，而且在生存時間短的患者中更多地被應用。

　　Strasser F表示：對於晚期患者的支持需要考慮倫理問題，包括自主性（患者自主決定是否接受醫療），益處（是否能給患者帶來大的益處），兼顧公平（所需要的資源對於所獲得的益處是值得的）。即使首選腸內營養，也應注意不良反應，包括誤吸、肺炎、瘺、腹瀉、梗阻、腸管堵塞、餵養管移位、嘔吐、吸收不良、電解質紊亂、高血糖和感染等。

　　總體推薦：腸內營養對部分選擇性患者是有效的。對於難治性惡液質階段，在不增加進食相關不適的情況下，可給予腸內營養。

　　2.3　腸外營養

　　有營養不良的腫瘤患者，在進行化療的同時，如果無法實施腸內營養，建議給予TPN或補充性腸外營養（SPN）。Lundholm K等的研究表明，口服飲食加上家庭腸外營養（HPN），可改善腫瘤惡液質患者生存時間，使能量平衡，體脂肪增加，身體活動能力增加。Shang E等對給予姑息化療/放療的腫瘤患者提供ONS，並加上SPN（需要量的30%），結果顯示可改善患者48周時的生存率、身體組成和生活質量。Hasenberg T等的研究表明，對於姑息治療的進展期結直腸癌患者早期給予SPN，可提高患者生活質量，改善化療相關不良反應，並改善患者人體成分。

　　但對於難治性惡液質，或預期生存期不足2月的腫瘤患者，Bosaeus I認為PN不僅不會帶來生存獲益，反而常導致併發症，尤其會增加感染併發症。ESPEN指南推薦PN用於預計生存期超過2個月、腸功能衰竭不能進食的患者。

　　美國腫瘤學會指出對於患者知情選擇PN，要注重個體化及對可能的併發症風險要充分認識。ASPEN及美國營養學會均提示PN的應用要有選擇性及警示性。

　　總體推薦：針對進展期腫瘤患者，PN在極少數情況下需要應用，大部分情況不推薦使用，特別是對於難治性惡液質，PN所帶來的不良反應往往大於益處。

　　2.4　特殊營養素的應用

　　2.4.1　ω-3PUFA

　　炎症反應在惡液質的發生髮展中起作用，尤其在體重丟失腫瘤患者中炎症進程非常強烈，炎癥狀態所介導的高分解代謝大量消耗了患者的營養攝入。具有抗炎效應的ω-3PUFA，包括DHA和EPA在惡液質中的作用得到研究。Fearon KC等在一項多中心、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中納入了518例體重減少的晚期胃腸癌、肺癌患者，隨機分為實驗組和安慰劑組：實驗組每天服用2g（n=175）或4g（n=171）EPA，安慰劑組（n=171）服用安慰劑，平均體重丟失基線值為18%（三組基線值可比），觀察4周和8周後發現，EPA實驗組的生存率、體重和其他營養有關參數上並沒有顯著改善。但EPA對主要結局指標—體重有影響，儘管差異不顯著（P=0.066）。與安慰劑組比較，2gEPA組平均體重增加1.2kg（95%CI=0-2.3），4gEPA組平均體重增加0.3kg（95%CI=0.9-1.5）。Fearon KC等開展了一項國際的、多中心的、隨機對照研究，觀察富含ω-3PUFA和抗氧化劑的口服營養補充劑對胰腺癌患者體重丟失和瘦體組織丟失的影響。其中，95例患者為實驗組，105例患者為對照組。實驗組在常規飲食外攝入的ω-3PUFA量相當於每天6g魚油，且維生素C和維生素E的量分別超過日常推薦量的4倍和8倍。對照組採用常規飲食。結果表明，瘦體組織重量的改變與血漿EPA含量間存在線性關係，這表明ω-3PUFA攝入增加，機體蛋白質沉積也增加。此外，當體重改變與飲食蛋白質攝入量有關時，僅僅與那些額外攝入了ω-3PUFA的患者表現出正相關關係，即蛋白質與ω-3PUFA協同發揮促進機體蛋白質合成的效應。EPA具有抗炎，降低PIF產生，阻止骨骼肌分解的效果。ASPEN指南推薦使用，但在ESPEN指南中沒有被明確推薦，EPA單獨給予的效果仍有意見分歧，在現階段作為綜合治療的一環是被認同的。

　　2.4.2　BCAA

　　BCAA抑制蛋白分解，同時促進蛋白合成，具有改善食慾缺乏的效果。Hunter DC等報道9例腹腔腺癌患者分別先後給予普通TPN（含BCAA19%）或富含BCAA的TPN（BCAA50%），結果顯示酪氨酸氧化下降（提示蛋白質利用改善）、蛋白質及白蛋白合成增加，說明BCAA對腫瘤惡液質有明顯的正效應。

　　2.4.3　L-左旋肉鹼

　　Gramingnano G等對12名進展期腫瘤患者每天給予肉鹼6g，連續4周，發現肉鹼可改善患者食慾、瘦體組織和疲倦。Cruciani RA等在27例肉鹼缺乏的進展期腫瘤患者中的研究發現，添加肉鹼可改善腫瘤患者的疲倦、睡眠和抑鬱癥狀。

　　2.5　多學科聯合治療

　　儘管營養支持能增加能量的攝入到一定程度並且可持續一定的時間，但是它並不能解決根本的分解代謝問題。以營養支持來削弱腫瘤誘導的分解反應的作用是有限的。而藥物治療可減少厭食，削弱全身性炎症，減少骨骼肌肉分解代謝或刺激肌肉蛋白合成代謝，從而可能會減緩消耗的進程。因此，預防及改善腫瘤惡液質可能需要多學科聯合的方式和更早開始的干預。營養療法從ONS開始，其在大多數案例中優於PN。患者一旦出現嚴重的消耗，除了營養療法，其他任何的干預既不實際也不道德。

　　改善所有腫瘤患者惡液質狀態不太可能，但是我們的目的是穩定惡液質，防止或延緩其進一步發展。目前來看，對於所有的患者沒有哪種單一或聯合治療是成功的。然而，抵消高分解代謝、抑制飲食攝入減少的策略已被證明對腫瘤患者生存率、功能和生活質量是重要的，並且應該在以後的干預研究中進一步探討。

　　3　推薦意見

　　3.1　對腫瘤惡液質患者需明確診斷，並進行分期及分級，有益於患者的抗癌治療及營養療法。（A）

　　3.2　對腫瘤惡液質患者進行營養評估，PG-SGA是推薦的評估方法。（A）

　　3.3　惡液質患者表現為低攝入量以及代謝異常，均能導致的蛋白及能量負平衡，需要增加能量及營養素攝入以糾正能量及蛋白質的負平衡。（A）

　　3.4　密切的營養隨訪、營養諮詢和對患者的營養教育是預防及治療惡液質的重要措施，僅僅是對食物的不同選擇，以及對食物攝入量的認識，就能使患者攝入更多的能量及營養素，從而可能有助於改善患者營養狀況。（A）

　　3.5　對於患者不能攝入足夠食物滿足營養需求時，建議補充營養劑，以ONS為首選。（A）

　　3.6　飲食調整及ONS總能量攝入不及標準量的60%達到7天時，建議管飼EN，不能增加進食相關的痛苦（B）

　　3.7　對於腸功能衰竭的患者和預計生存期超過2個月，且營養不良可導致生存期縮短的腫瘤患者，推薦應用PN。（B）

　　3.8　在飲食、ONS或管飼EN不足的情況下，推薦給予SPN。（B）

　　3.9　對進展期腫瘤患者選擇PN，要注重個體化及充分認識可能的併發症風險；特別對於難治性惡液質，PN所帶來的不良反應可能大於益處。（C）

　　3.10　推薦增加蛋白質攝入，尤其是富含BCAA的必需氨基酸的攝入。（B）

　　3.11　富含ω-3PUFA的膳食、腸內或腸外營養製劑可能是有益的，在保證總能量攝入的情況下可能更有效。（B）

　　3.12　治療惡液質的最佳方法是治癒腫瘤。對於持續進展患者，需慎重考慮是否採用姑息抗腫瘤治療葯，不推薦為減輕惡液質而進行抗腫瘤治療。（C）

　　3.13　藥物治療在臨床醫生建議下實施，包括：促進食慾的藥物、促進胃動力的藥物、甾體激素、非甾體抗炎葯。（B）

　　3.14　對各期惡液質患者，除營養支持外的非藥物治療，推薦包括鼓勵適當鍛煉、心理干預等。（A）

　　3.15　改善腫瘤惡液質可能需要多學科聯合的方式和更早開始的干預。（C）

　　3.16　惡液質的預防：進展期腫瘤患者，無論惡液質前期或惡液質期的高危人群，均應進行營養、藥物及非藥物治療，包括通過營養諮詢、營養教育等預防營養不良，以及治療引起營養不良的原發疾病。（C）