阿片類藥物治療不寧腿綜合征：記住這11句話

不寧腿綜合征（RLS）是一種影響休息與睡眠的慢性神經疾病。患者的癥狀輕重不一，對於難治性患者，阿片類藥物是治療的中流砥柱。對於這種情況下的用藥，一些要點必須要注意。本文對用藥細節問題進行了詳細介紹，並將核心重點總結成11句話，快來學習一下吧。

59歲女性，其父親和兄弟有RLS的病史，25年來，患者的RLS癥狀呈現出逐漸惡化的趨勢。患者不打鼾，也沒有肥胖，血清鐵蛋白水平為135mg / mL，轉鐵蛋白飽和度為27%。本次就診時，患者每晚只能睡3個小時，下午1點以後不能無癥狀地安靜坐下。

用藥方面，患者15年前開始服用普拉克索，當時癥狀只在睡覺之後出現，睡前2小時服用0.25mg即可緩解。隨著時間的推移，癥狀出現時間越來越早，並且手臂也會受到累及，普拉克索的劑量一直增加到每天1mg。本次就診前1年，患者開始使用羅替戈汀貼片，每天3mg。最初治療有效，但幾個月後效果逐漸消失，此後普瑞巴林300mg也未能充分控制癥狀，並且會帶來抑鬱問題。

上述病例便是一個典型的難治性RLS實例，這類患者是阿片類藥物治療的最佳人選。如病例中所述，決定使用阿片類藥物之前需要注意有沒有其他可以改善患者癥狀的方法，對此可以先問自己4個問題：

? 是否有證據表明全身鐵儲備較低（血清鐵蛋白濃度<75 mg="">

?是否還有其他可能加重RLS的因素，例如使用了能夠使癥狀惡化的藥物，如抗組胺葯、5-羥色胺能抗抑鬱葯、多巴胺拮抗劑，或是存在其他睡眠障礙，如阻塞性睡眠呼吸暫停？

?是否考慮過使用較低劑量的不同藥物進行聯合治療？需要注意，對於嚴重患者這可能並不合適，另外對於多巴胺激動劑可導致癥狀惡化的患者，即使還沒有充分嘗試過α-2-δ配體，也可以考慮阿片類藥物。

?對於多巴胺激動劑引起癥狀惡化的患者，在使用阿片類藥物之前是否已經經過了10天的洗脫期？這有助於確定患者基線癥狀嚴重程度，不過可能並非所有患者都適用。

阿片類藥物應用：11項要點

阿片類藥物治療開始的時間取決於許多因素，包括癥狀的嚴重程度以及對睡眠和生活質量的影響等。雖然一些人對阿片類藥物的應用持謹慎態度，但也不能因為擔心阿片類藥物的不良影響而讓應該用藥的患者失去機會。

通過總結基礎和臨床的相關證據，採取合理的用藥措施，阿片類藥物可以為RLS患者帶來理想的收益。臨床上，遵循一些簡單的標準有助於降低患者的風險，並且更有效地使用藥物。下面這11條要點對用藥時的注意事項進行了匯總：

?(1) 當一線治療藥物由於治療反應差、藥物不良反應、癥狀惡化等原因並未充分控制RLS時，應當考慮使用阿片類藥物。

?(2) 應考慮可能導致治療反應不足的因素，尤其是低鐵儲備、正在使用可加劇RLS的藥物、阻塞性睡眠呼吸暫停。

?(3) 在一些情況下可考慮其他方法，包括使用非阿片類藥物的聯合療法，或在多巴胺導致癥狀惡化的情況下，使用阿片類藥物之前先經過10天的藥物洗脫期。

?(4) 在開始阿片類藥物治療之前，應評估患者是否有阿片類藥物使用障礙的風險，回顧患者的處方歷史並考慮進行尿液藥物檢測。

?(5) 醫生應當告知患者阿片類藥物治療的期望及用藥風險。

?(6) 應當確保患者已經明確阿片類藥物的副作用（包括噁心、便秘、瘙癢、肌陣攣、嗜睡和認知障礙）和阿片類藥物使用障礙的風險，並保證藥物供應合規，未與處方醫師討論的情況下不可改變劑量。

?(7) 需要定期隨訪以評估治療的有效性、副作用和阿片類藥物使用障礙的存在與否，對於高危患者，每年至少考慮一次尿液藥物檢測。

?(8) 先使用短效藥物來評價初始反應是合理的，但是在夜間，長效或緩釋劑是優選，根據需要在白天添加短效或長效劑。

?(9) 治療應從低劑量開始，根據需要和患者的耐受程度增加劑量，但如果劑量過高時應認真考慮個人風險收益比。

?(10) 具體用藥的選擇取決於醫生和患者的偏好和成本問題，但開藥者應該非常熟悉藥物的給藥方案和藥物之間的具體差異。

?(11) 當患者需要從一種阿片類藥物過渡到另一種時，由於不同藥物的效能和交叉耐受性問題，在用藥劑量上應當小心。

在實際應用中，對於阿片依賴風險較高的患者，不一定嚴格不予用藥，但可能需要更密集的用藥監測。醫生應當根據患者的主訴來確定治療目標，例如緩解晚上無法入睡的問題，對於大多數患者而言，癥狀完全緩解並不是一個現實的長期目標，因此主要目的是將癥狀減輕到能夠保證整體生活質量的水平。

大多數關於阿片類藥物的研究使用的是羥考酮或美沙酮，其他藥物也有臨床應用，但沒有比較性研究的相關報道。雖然也可以使用可待因或曲馬多等效價較低的藥物，但絕大多數難治性患者需要使用高效藥物。

美沙酮被認為是治療RLS最有效的阿片類藥物，但其葯代動力學和藥效學變化較大，並且作用時間長，在高劑量情況下可能導致心電圖QT間期延長，並降低睾酮水平，這些特點臨床醫生應當充分了解。在開始使用美沙酮之前，應該先用心電圖來評估QT間期，而且應該在開始用藥後複查，特別是當與其他可能導致QT間期延長的藥物聯用時。

緩釋羥考酮也是經常用到的藥物，控釋嗎啡與其類似。曲馬多具有癲癇發作的風險，特別是當患者同時服用抗抑鬱葯時，並且有人認為，曲馬多可能導致RLS的癥狀惡化。另外，阿片類藥物不應與酒精一起服用，最好不要與苯二氮?類藥物一起使用。

使用短效阿片類藥物測試初始反應可能是一個合理的選擇，根據療效和副作用滴定至通常的有效劑量，但一般來說，長效和控釋藥物是首選，這在夜間尤其重要。調整劑量的時機取決於患者的癥狀，首要目標是緩解夜間癥狀，另外有些患者白天也需要額外用藥。

用於難治性RLS的阿片類藥物的劑量遠遠低於治療慢性疼痛的劑量，因此在治療RLS的過程中，出現阿片類藥物使用障礙的風險顯著較低。下表列出了RLS患者使用阿片類藥物的推薦劑量。臨床上有時可能需要使用高於下表列出的每日總劑量，但此時應仔細評估風險效益比，有研究顯示，這種劑量顯著增加了藥物過量相關死亡的風險。

小結

一些低劑量阿片類藥物在治療難治性RLS中確實有效，並且由於劑量低，使用風險也相對更低。只要採取合理的用藥措施，患者可以從中得到切實的獲益。

醫脈通編譯自：Michael H. Silber, Philip M. Becker et al. The Appropriate Use of Opioids in the Treatment of Refractory Restless Legs Syndrome. Mayo Clin Proc. 2018;93(1):59-67.