原發性肝癌

概述：原發性肝癌(primary hepatic carcinoma)是指由肝細胞或肝內膽管細胞發生的癌腫。臨床上以肝細胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)最多見，是我國常見的惡性腫瘤之一。死亡率在消化系統惡性腫瘤中列第3位，僅次於胃癌和食管癌。本病可發生於任何年齡，以40～49歲最多，男女之比為2～5∶1。由於血清甲胎蛋白(AFP)的臨床應用和各種影像學技術的進步，特別是AFP和超聲顯像用於肝癌高危人群的監測，使肝癌能夠在無癥狀和體征的亞臨床期作出診斷，加之外科手術技術的成熟，以及各種局部治療等非手術治療方法的發展，使肝癌的預後較過去有了明顯提高。流行病學：原發性肝癌是病死率很高的常見腫瘤，在世界範圍內，HCC居男性惡性腫瘤的第7位，居女性的第9位。在西非、中非和東非，它是一種主要的惡性腫瘤；在南亞和東南亞，是第二位常見的惡性腫瘤。在我國則處於第三位。在歐美大部分地區、北非和中東地區則十分少見。但是最近幾年世界各地HCC的發病率均有上升趨勢，提示可能出現了新的致癌因素。HCC發病有明顯的地區性，即使在HCC高發的國家(洲)，其各個地區的發病率並不一致，如莫三比克和烏干達HCC發病率較其他非洲國家高得多。在我國東部和沿海地區的發病率則為內陸地區的9倍。廣西的扶綏、廣東的佛山、福建的同安和江蘇的啟東為高發區。啟東的發病率最高，為55.63/10萬。HCC的發病年齡因地理位置不同而異，值得注意的是，在那些高發區，一般患病年齡均較年輕，非洲撒哈拉一帶，最高發生率出現在30多歲和40多歲，南非黑人往往發生在20多歲。莫三比克的HCC患者最為年輕。50%小於30歲，平均33歲。從高發區至低發區，發病年齡逐漸向高齡組移動。在遠東發生HCC一般年紀較大，平均年齡為52～59歲。高峰年齡在我國台灣省為40歲，日本為50歲。在低發生率人群中，大多數為老年人，最多發生在60多歲，平均55～62歲。HCC罕見於兒童。在世界上，幾乎所有地區HCC主要見於男性，在高發人群中，男女發生率之比為4～8∶1。在低發區人群中，以男性患病為主的現象不太明顯。在大多數人群中，HCC以男性高發的原因，可以用男性的易感性高、遺傳或後天獲得性的因素，或更多地接觸與HCC發病有關的環境因素等來解釋。2002年全球最新統計，肝癌發病率在常見癌症中排行第6，而病死率則排第3位，每年發病人數為62.6萬例，新增5.7%，共有59.8萬例死亡，其中82%的病例在發展中國家，中國佔55%。20世紀末10年，其發病率持續增長，在東亞和中非地區原發性肝癌發病率是歐美的5倍以上，我國每年約有11萬人死於肝癌，其中男性8萬，女性3萬。佔全世界肝癌年死亡數的45%。肝癌發病中位年齡朝年輕化方向變換，如非洲為30～40歲，我國為40～50歲，美國為55～65歲。在我國，根據27個省(市、區)1990～1992年抽樣地區居民惡性腫瘤死亡率分析，肝癌死亡率占惡性腫瘤死亡率的第2位，達20.37/10萬(男性29.01/10萬，女性11.21/10萬)。在城市中僅次於肺癌，農村中僅次於胃癌。病因：HCC的病因和發病機制尚未確定，可能與多種因素的綜合作用有關，在世界任何地區都同樣發現，任何原因導致的慢性肝病都可能在肝癌發生和發展過程中起著重要的作用。流行病學和實驗研究均表明病毒性肝炎與原發性肝癌的發生有著特定的關係，目前比較明確的與肝癌有關係的病毒性肝炎有乙型、丙型和丁型3種。其中以乙型肝炎與肝癌關係最為密切，近年HBsAg陰性肝癌數增加與丙型肝炎有關，而前蘇聯則以丁型為多。我國肝癌患者中約90%有乙型肝炎病毒(HBV)感染背景。其他危險因素包括酒精性肝硬化、肝腺瘤、長期攝入黃曲霉素、其他類型的慢性活動性肝炎、Wilson病、酪氨酸血症和糖原累積病。近年來研究著重於乙型、丙型肝炎病毒、黃曲霉毒素B₁和其他化學致癌物質。1.肝硬化 任何肝硬化的病因都可伴發HCC。HCC常發生於肝硬化的基礎上，世界範圍內，大約70%的原發性肝癌發生於肝硬化基礎上。英國報告肝癌患者合併肝硬化的發生率為68%～74%，日本約佔70%。死於肝硬化的患者，屍檢原發性肝癌的檢出率為12%至25%以上。我國1949～1979年500例屍檢肝癌的肝硬化合併率為84.6%。第二軍醫大學報告1102例手術切除的肝癌中，合併肝硬化者佔85.2%，且全部為肝細胞癌，膽管細胞癌均無肝硬化。並不是所有類型的肝硬化患者都具有同樣的肝癌發生率。肝癌多發生於乙型肝炎、丙型肝炎的結節性肝硬化，而膽汁性、血吸蟲性、酒精性、淤血性肝硬化較少合併肝癌。國外報道死於原發性膽汁性肝硬化的患者，屍檢肝癌為3%，而死於HBsAg陽性的慢性活動性肝炎、肝硬化的患者，屍檢肝癌為40%以上。國內334例結節型肝硬化屍檢材料中，肝癌發現率為55.9%。早期的報道，肝癌合併肝硬化以大結節型為主，佔73.6%，而第二軍醫大學對20世紀80年代以來手術切除的1000例肝癌標本的研究顯示，肝硬化合併率為68%，並以小結節型肝硬化為主，佔54.4%，混合型肝硬化佔29.3%，大結節型肝硬化僅佔16.3%。提示隨著對肝炎診治水平的提高，輕型肝炎較重型肝炎更為多見，前者以形成小結節肝硬化為主。化學致癌物質的動物實驗研究顯示，再生結節是肝細胞向癌腫轉變的促進因子。酒精性肝硬化多屬小結節性，在戒酒後小結節漸轉變為大結節，癌變率亦隨著提高，支持了以上論點。其他原因所致的肝硬化，如原發性膽汁性肝硬化、α₁抗胰蛋白酶缺乏症、肝豆狀核變性、血色病及Budd-Chiari綜合征、自身免疫性慢性活動性肝炎，均可並發HCC。肝硬化癌變的機制目前有兩種解釋：第一種解釋是，肝硬化本身就是一種癌前疾病，在沒有其他因素情況下，從增生、間變導致癌的形成；第二種解釋是，肝硬化時肝細胞快速的轉換率，使得這些細胞對環境的致癌因子更加敏感，即致癌因子可引起肝細胞的損傷，在損傷修復之前，發生DNA複製，從而產生永久改變的異常細胞。資料顯示約有32%的肝癌並不合併肝硬化，但即使在無肝硬化肝癌中，HBsAg陽性率也高達75.3%，提示慢性肝炎可以不經過肝硬化階段，直接導致肝癌的發生。HBV或HCV感染所致肝細胞損害和再生結節形成，是肝硬化肝癌發生的基礎。當HBV感染宿主肝細胞後，以基因整合形式存在的為主，並不造成肝細胞的壞死和增生，則可能在相對短的時間內，不發生肝硬化而直接導致肝癌。2.乙型肝炎病毒 原發性肝癌患者中約有1/3曾有慢性肝炎史。流行病學調查發現HCC高發區人群HBsAg陽性率較低發區為高，而HCC患者血清HBsAg及其他乙肝病毒標誌物的陽性率高達90%，顯著高於健康人群。HCC發生率與HBV攜帶狀態的流行之間存在著正相關關係，而且還存在著地理上的密切關係。(1)HBV與HCC的相關性可從以下幾點來闡明：①HCC與HBsAg攜帶者的發生率相平行：原發性肝癌高發的地區同時也是HBsAg攜帶率較高的地區，而肝癌低發區的自然人群中HBsAg的攜帶率則較低。我國人群中HBsAg的攜帶率大約為10%，全國有1.2億HBV攜帶者，每年尚有約100萬新生兒因其母親為攜帶者而感染HBV，而在肝癌低發的歐美、大洋洲，HBsAg攜帶率僅為1%。②肝癌患者的慢性HBV感染的發生率明顯高於對照人群：第二軍醫大學東方肝膽外科研究所1000例肝癌患者中，HBsAg陽性率為68.6%；上海市中山醫院992例住院肝癌患者中，HBsAg攜帶率為69.1%，抗HBc陽性率為72.1%；均顯著高於我國自然人群中10%的HBsAg攜帶率。台灣報道，HBsAg攜帶率為15%，而肝癌患者中為80%，抗HBc陽性率可達95%。即使在原發性肝癌低發的地區，肝癌患者HBV感染的發生率也顯著高於自然人群。如美國，肝癌患者抗HBc陽性率為24%，是對照組的6倍。英國肝癌患者HBsAg陽性率為25%，也顯著高於自然人群的1%。以免疫熒光和免疫過氧化酶技術檢測，約80%的肝癌標本中，癌旁組織或肝細胞胞漿中有HBsAg，20%胞核內有HBcAg；地衣紅染色顯示，肝癌標本中HBsAg陽性率為70.4%～90%，顯著高於對照組的4.7%。HCC患者血清內常有s抗原、s抗體、c抗原、c抗體、e抗原、e抗體之一陽性，其中以s抗原、c抗體雙陽性為多見。近年來發現e抗體陽性也多見。③HCC的家族聚集見於HBsAg陽性、慢性肝炎、肝硬化的家庭。說明除了可能的遺傳因素外，HBV感染仍是主要的致癌因素。④s抗原陽性的肝癌，其非癌細胞胞漿內也可有s抗原。⑤人肝癌細胞株可分泌HBsAg和AFP。⑥HCC患者的癌細胞有HBV-DNA整合。分子生物學研究發現肝癌細胞的DNA中整合有HBV-DNA的鹼基序列。某些人肝癌細胞株可持續分泌HBsAg和AFP。自Alexander發現人肝癌細胞株PLC/PRE/5能恆定地分泌HBsAg後，陸續又發現Hep-3B、Hah-1、Huk-4以及C2HC/8571等細胞株都產生HBsAg。⑦鴨肝癌與土撥鼠肝癌也有與人類乙型肝炎病毒相類似的肝炎病毒：動物肝癌的流行為肝炎與肝癌的關係研究提供重要線索，並成為病因研究的模型。國外發現土撥鼠肝癌的發生與肝炎有關，我國亦發現啟東麻鴨的肝癌也與感染了與人類乙型肝炎病毒相類似的病毒有關。土撥鼠從急性肝炎直接引起肝癌，而啟東麻鴨則有慢性肝炎→肝硬化→肝癌的過程。綜上所述，HBV感染是導致肝癌發生的重要因素。儘管有大量線索提示HBV與肝癌的關係密切，但是HBV導致肝癌發生的確切機制和過程仍不十分清楚。近年肝癌分子生物學的研究為HBV的致癌機制提供了新的證據。⑧同一人群中，HCC在s抗原攜帶者的發病率遠比非s抗原攜帶者為高。在一項前瞻性研究中，3500名HBsAg攜帶者，隨訪3.5年，發現肝癌49例，患肝癌的危險性較對照組高出250倍。(2)在HCC發病過程中，HBV幾乎被肯定是一個始發因子，動物實驗和人體研究都支持HBV的直接致癌作用。主要包括：①HBV整合造成染色體的缺失和轉位。②土撥鼠肝病毒整合常激活細胞原癌基因(N，C-myc)。③HBV的整合可使人的視黃酸受體和環胞素A蛋白的基因發生改變，影響細胞的分化和細胞周期運轉。④嗜肝DNA病毒基因(HBV、WHV、GSH)作為一種轉錄子反式激活病毒和細胞促進因子。⑤HBV的X基因蛋白在轉基因小鼠中具有轉化癌基因的活性。(3)HBV-DNA與肝癌癌基因：HBV-DNA的分子致病機制和HBV-DNA與肝癌癌基因的相互作用有關。HBV的基因組為兩條成環狀互補的DNA鏈。HBV-DNA的基因組包含S區、X基因、C區及P基因。S區編碼HBsAg；X基因編碼HBxAg，C區編碼HBcAg及HbeAg。HBV-DNA整合到肝細胞的DNA後，可能通過與癌基因和(或)抑癌基因的相互作用，從而激活癌基因和(或)導致抑癌基因的失活而致癌。整合在肝細胞的HBV X基因的產物X蛋白具有反式激活的功能，可能通過激活某些細胞調控基因的轉錄而導致肝癌。3.丙型肝炎病毒(HCV) 自1989年開始，HCV與HCC之間的關係開始得到重視。隨著非HBV相關HCC病例的增多，慢性非甲非乙型肝炎(NANB)的致癌作用已被證實。據信非甲非乙型肝炎病人中90%以上為HCV感染。已有許多報道HCV感染是HCC發生的一項主要危險因素。在日本和義大利HBV感染者相對較少，而其他環境因素如黃曲霉毒素更不存在，而與HBV相關的HCC發生率下降，但總的HCC發生率變化不大甚至上升，說明其他因素的作用增加，其中包括HCV。Ksbayashi探討日本HCC病因學中發現77%甚至高達80%的HCC患者血清中可查到HCV，同時還發現HCC組織內有HCV系列。對401例肝硬化病人隨訪平均4.4年，在HCV陽性組，HCC累積危險率明顯高於HBV組，由HCV感染所致肝硬化有15%發展為HCC。Ikeda等在一項為期15年的觀察中發現，慢性HCV性肝硬化發生HCC的危險性要大於HBV性肝硬化約3倍。國內王春傑應用免疫組化方法對102例HCC組織進行HCV及HBV抗原定位研究，發現HCV C₃₃抗原及HBxAg在HCC中的陽性檢出率分別為81.4%及74.5%。在HCC中，抗HCV陽性率最高的是歐洲南部和日本，其次是希臘、澳大利亞、瑞士、沙特和台灣，最低是美國、非洲、印度和遠東的其他國家。從王春傑的研究結果看，我國HCC中HCV陽性率與日本相近。HCV由於其基因的高複製率和很低或缺乏校正能力，使得HCV逃逸宿主的免疫防衛，易轉為慢性持續感染，很少有自限性。HCV所致的慢活肝能引起持續的肝細胞變性和壞死，為其致癌的機制之一，而這種致癌並非HCV直接轉化肝細胞作用，而可能是在細胞生長和分化中起間接作用，如活化生長因子、激活癌基因或DNA結合蛋白的作用。抗HCV陽性的肝癌病人，其肝組織中多數能檢出HCV序列，支持了HCV感染參與肝臟發生癌變機制的假說。第二軍醫大學檢查了96例肝癌，43例慢性肝炎和40例肝硬化患者，血清中的HCV-Ab陽性率分別為11.5%、9.3%和10%。結果表明我國肝癌患HCV感染率仍然較低，且其中有一部分為雙重感染，提示HCV感染尚不是我國肝癌的主要病因。但近年來，與輸血和使用生物製品有關的HCV感染有增多趨勢，並可能導致某些HBsAg陰性肝癌的發生，因此對HCV的預防和診治不容忽視。4.黃曲霉毒素(aflatoxin，AFT) AFT產生於黃曲霉菌(Aspergillus flauus)，為一群毒素，根據顯示不同的熒光可分為黃曲霉素B(AFB)和黃曲霉素G(AFG)，前者又分為AFB_l和AFB₂，後者分為AFG₁和AFG₂。其中以AFB₁的肝毒性最強，與HCC的關係也最密切，它在狨猴、大鼠、小白鼠及鴨均可致HCC，但在人類還沒有直接致癌的證據。非洲、東南亞地區均存在AFT污染越重，HCC發病越高的關係。我國啟東、扶綏和崇明島是我國三大HCC高發區，霉變的玉米、花生、麥類、棉籽、大米中的AFT含量高，是這些高發區的一種致癌因素。AFT在HCC的發病中是屬原發抑或促發作用尚不清楚。在格陵蘭島，HBsAg攜帶率高，而AFT含量低，HCC的發生率亦低。在鴨乙肝病毒感染的基礎上喂飼含AFT高的食物，其HCC的生長速度比不喂飼同類食物的為快。Van Rensburg等在莫三比克和特蘭斯愷等9個地區所作的相關性研究觀察到，HBsAg攜帶狀態是致癌指標，而AFT對以後階段或促癌起一定作用。1982年的一項調查發現，來自飲食和穀物樣品的AFT接觸的估計值和男性HCC最低發生率間存在正相關關係。用多元分析評價AFT和HBsAg對HCC發生率的聯合作用揭示，在史瓦濟蘭，HCC的地理變異中起最主要作用的因素是AFT。我國也有學者在廣西地區研究了AFB₁、HBsAg與HCC的關係，認為HBsAg可能先於AFT接觸，為AFT致HCC打下一定的病理基礎。AFT與HBsAg感染有交互作用，尤其在後期形成HCC中起一定作用。菲律賓比較了90例確診為HCC患者和90例對照者，用回憶法調查其AFT接觸量，結果HCC病例組平均攝入量超過對照組44%，在輕接觸組和重接觸組中，既有AFT攝人，又有飲酒，二者有協同作用，認為飲酒能增強AFT的致HCC作用。Van Rensburg通過實驗證明了AFT與HCC的發病是對數關係，線性相關。黃曲霉毒素在肝內可很快轉化為具有活性的物質，並可與大分子物質結合。其AFB₁代謝產物可能是一種環氧化物，可與DNA分子的鳥嘌呤殘基在N⁷位行共價鍵結合，改變DNA的模板性質，干擾DNA的轉錄。從大量的HCC病人中已測出抑制基因P₅₃的密碼子249 G至T的轉變，提示P₅₃中這一特異取代，可能是AFT引起基因改變的特徵，從而間接支持這一真菌毒素的致癌作用。5.寄生蟲病 肝寄生蟲病與HCC之間的關係迄今尚未被確認。華支睾吸蟲感染被認為是膽管細胞性肝癌的病因之一。泰國報道，華支睾吸蟲感染者有11%發生HCC，說明肝吸蟲病與HCC有一定相關性。在廣西扶綏縣肝癌病人中有43.3%吃生魚史，而肝癌中94.1%為HCC而非膽管細胞癌，且合併肝硬化者達85.2%，這可提示肝吸蟲病與肝癌並無直接關係。血吸蟲病與HCC之間的關係亦未確定，多數學者認為兩者並無因果關係，因為肝癌和血吸蟲病二者的地理分布並不一致，而且晚期血吸蟲病並發HCC多數是在混合結節性和小結節性肝硬化基礎上，並非血吸蟲病特有的肝纖維化，同時其1/4還合併有HBsAg陽性，因此，血吸蟲病作為HCC的直接病因尚缺乏依據。6.口服避孕藥和雄激素 1971年首次報道口服避孕藥引起肝臟腺瘤。在實驗研究中，給亞美尼亞倉鼠皮下植入15mg己烯雌酚小丸，幾個月內發生HCC，如同時投予雌激素拮抗劑他莫昔芬(三苯氧胺)，則完全可預防HCC的發生，表明雌激素參與HCC的發生。在美國，口服避孕藥其雌激素含量比我國高出8倍，它可引起良性肝腺瘤，也有發展為HCC者，中止服藥，肝癌會退縮。但也有認為口服避孕藥與HCC只是偶然的巧合。並且發現肝癌是雄激素依賴性腫瘤，HCC組織中雄激素受體多於雌激素受體，HCC男性多於女性。7.乙醇 在西方國家，飲酒是慢性肝病病因中最主要的因素，但回顧性病理解剖研究和前瞻性的臨床與流行病學研究，表明乙醇和HCC尚無直接關係，充其量只是一種共致癌質。乙醇可增強HBV、亞硝胺、AFT、誘發HCC的作用，其促癌的機制未明。一些報道認為，乙醇能影響維生素A的代謝以及影響細胞色素P450活性，從而加速致癌原的生物轉化作用。8.環境因素 江蘇啟東飲用溝塘水者HCC發病率為60/10萬～101/10萬，飲用井水者僅0～10/10萬，飲用溝水者相對危險度增大。近年來，改善水質後已使該地區HCC發生率下降，其內在因素尚未完全明了。流行區水源中銅、鋅、鏌含量較高，鉬含量偏低。HCC患者體內銅含量與水源中的變化一致，這些微量元素的改變在HCC病因學中可得到一些啟示。近年來發現缺硒與HCC有關，缺硒是HCC的發生和發展過程中的一個條件因子。在非洲的最新資料顯示，攝入過多的鐵，可引起HCC。另外，中國人移居美國後，其第二代或以後幾代人HCC的發病率都低於第一代，也低於遷居前出生地居民的HCC發病率，這些也說明了環境因素的重要性。9.遺傳因素 在高發區HCC有時出現家族聚集現象，尤以共同生活並有血緣關係者的HCC罹患率高，有人認為這與肝炎病毒因子垂直傳播有關，但尚待證實。另有研究結果提示，α₁抗胰蛋白酶缺乏症患者發生HCC的危險性增加。HCC與血色素沉著症的聯繫，僅僅存在於那些患此病且能長期生存，以致發生肝硬化的患者。10.其他致癌物質 亞硝胺喂飼狒狒及猴子後可發生單結節肝癌，HBV、亞硝胺並存可引起多灶性、多結節肝癌。奶油黃(二甲基偶氮苯)、六氯苯、苯並芘、多氯聯苯、三氯甲烷、1，2-二溴乙烷等物質均已證實具有致癌性。總之，肝癌的發生是一個多因素綜合作用的結果，確切的病因和機制尚待進一步的研究。發病機制：1.肝癌的大體形態及分類 肝癌結節外觀多數呈球狀，邊界不甚規則，腫瘤周圍可出現「衛星結節」。肝臟周邊部靠近包膜的癌結節一般凸出表面但無中心凹陷。癌結節切面多呈灰白色，部分可因脂肪變性或壞死而呈黃色，亦可因含較多膽汁而顯綠色，或因出血而呈紅褐色。出血壞死多見於大結節的中央部。癌結節質地與組織學類型有關，實體型癌切面呈均質、光滑且柔軟；梁狀型癌切面則乾燥呈顆粒狀；膽管細胞癌因富含膠原纖維質地緻密。肝癌體積明顯增大，重量可達2000～3000g，不伴肝硬化的巨塊型肝癌體積更大，重量可達7000g以上。多數肝癌伴大結節性或混合性肝硬化，部分門靜脈、肝靜脈腔內可見癌栓形成。(1)1901年Eggel分型：將肝癌大體分為巨塊型、結節型和瀰漫型三種類型。①巨塊型：癌組織呈大塊狀，可以是單發性，也可以由許多密集的小結節融合而成。一般以肝右葉多見，約佔73%，類似膨脹性生長，周圍可有假包膜形成，合併肝硬化較輕，手術切除率較高，預後也較好。但有報道伴有「衛星結節」的巨塊型肝癌預後差。②結節型：肝癌由許多大小不等的結節組成，也可由數個結節融合成大結節，常伴有明顯肝硬化，手術切除率低，預後較差。③瀰漫型：最少見，主要由許多癌結節彌散分布於全肝，伴肝硬化，預後極差。這一傳統分型已沿用至今，主要適用於已有臨床表現的肝臟較大和較晚期肝癌。肉眼觀察原發性肝癌既有上述不同類型，其發生之方式因此也有不同解釋。有的學者認為肝癌的發生是多中心的，即癌腫是同時或相繼地自不同的中心生出；也有人認為癌腫的發生是單中心的，即癌腫初起時僅有一個中心，而肝內的其他結節均為擴散轉移的結果。就臨床的觀點看來，不論肝癌是以何種方式發生，顯然結節型及彌散型的肝癌更為嚴重，因為這種肝癌的惡性程度很高，且病變已經累及肝臟的兩葉，故預後最劣。(2)奧田邦雄(日本)結合肝癌的生長方式將肝癌分為：①膨脹型：癌腫邊界清晰並有包膜形成，有單結節或多結節，常伴有肝硬化。②浸潤型：癌腫邊界不清，多數不伴肝硬化。③混合型：在膨脹型癌灶外伴有浸潤型肝癌存在，同樣分為單結節型和多結節型。④瀰漫型：肝臟彌散性的小結節癌灶，結節直徑多在1cm以下，分布於整個肝臟。⑤特殊型：如帶蒂外生型、肝內門靜脈癌栓而無實質癌塊等。不同地區肝癌的病理表現不同，如日本以膨脹型為多，北美以浸潤型為多，南非的肝癌常不伴有肝硬化。(3)我國目前應用的肝癌大體分類標準：全國肝癌病理協作組在Eggel分類基礎上又提出以下分型即瀰漫型、塊狀型(包括單塊狀、融合塊狀、多塊狀)、結節型(包括單結節、融合結節和多結節)、小癌型。①瀰漫型：癌結節小，呈彌散性分布。此型易與肝硬化混淆。②塊狀型：癌腫直徑＞5cm，其中＞10cm者為巨塊型。可在分為3個亞型。A.單塊型：單個癌塊，邊界較清楚或不規則，常有包膜。B.融合型：相鄰癌腫融合成塊，周圍肝組織中有散在分布的衛星癌結節。C.多塊型：由多個單塊或融合塊癌腫形成。③結節型：癌結節直徑＞5cm，可再分為3個亞型：A.單結節型：單個癌結節，邊界清楚有包膜，周邊常見小的衛星結節。B.融合結節型：邊界不規則，周圍散在衛星結節。C.多結節型：分散於肝臟各處，邊界清楚或不規則。④小癌型：單個癌結節直徑≤3cm，或相鄰兩個癌結節直徑之和≤3cm。邊界清楚，常有明顯包膜。2.組織學分型 根據肝癌的組織學來源，將其分為3型：(1)肝細胞癌：最多見，多數伴有肝硬化。一般相信系由實質細胞產生，占肝癌病例之90%～95%(我國佔91.5%)，主要見於男性。癌細胞呈多角形，核大而且核仁明顯，胞漿呈顆粒狀，為嗜酸性，排列成索狀或巢狀，尤以後者為多見，有時在分化較好的癌細胞中可見到膽汁小滴。癌巢間有豐富的血竇，癌細胞有向血竇內生長的趨勢(圖1)。肝細胞癌分為索狀/梁狀型、索狀腺樣型、實體型和硬化型四種類型。同一病例中有時可見結節性增生、腺瘤和肝癌等不同病變同時存在，且常伴有肝硬化。

(2)膽管細胞癌：女性多見，約佔女性肝癌的30.8%。根據其來源可分為兩種，一種來自小膽管，癌細胞較小，胞漿較清晰，形成大小不一的腺腔，間質多而血竇少，這一類在臨床相對多見。另一種來自大膽管上皮，癌細胞較大，常為柱狀，往往形成較大的腺腔，這一類較少見。膽管細胞癌不分泌膽汁而是分泌黏液(圖2)。膽管細胞癌根據形態一般分為管狀腺癌、鱗腺癌、乳頭狀腺癌三種亞型。與肝細胞癌相比，膽管細胞癌往往無肝病背景，極少伴有肝硬化，癌塊質硬而無包膜，結締組織較多，以淋巴道轉移為主，臨床表現為早期出現黃疸、發熱，門脈高壓癥狀少見，僅約20%患者AFP輕度增高。

(3)混合型：較少見，其特點是部分組織形態似肝癌細胞，部分似膽管癌細胞，兩種細胞成分有的彼此分隔，有的混雜，界線不清。混合型肝癌可分為分離型、過渡型、混雜型三種亞型。(4)超微結構：肝癌細胞超微結構特點有：①細胞大，形態不規則。血管壁有基底膜，Disse間隙充以膠質纖維，血竇內皮細胞可能缺如，癌細胞直接與血液接觸。毛細膽管少，結構不清，管側細胞間隙不規則增寬，相對的細胞膜有大小不一的微絨毛。上述增寬的間隙可與Disse間隙或血竇相連；②細胞器數量和類型與肝癌分化有關，高分化的癌細胞保留線粒體，有較多擴張的粗面內質網，核糖體較多，有時光面內質網呈螺紋狀，稱「指印」或「髓鞘」。分化低的癌細胞細胞器減少，線粒體大而異形，稀少，有時有包涵體，整個細胞顯得單調。③細胞核大，不規則，可內陷，黏膜粗糙，核周間隙擴張，甚至形成囊泡。核仁多、大且不規則。相對特徵的亞微變化：①假包涵體；胞核不規則內陷，形成囊袋或分葉狀，其中包羅含細胞器的胞漿；②髓樣小體：由次級溶酶體中殘留的線粒體或內質網形成的同心圓結構。此外，在肝癌細胞中能發現一些特殊物質：①糖原顆粒；②脂滴；③AFP在粗面內質網集中處；④HBsAg位於光面內質網，HBcAg位於細胞核，HCV樣顆粒位於核內。3.肝細胞癌的分級 國內外對原發性肝癌曾有過各種不同的臨床分型方法，如Berman將其分為顯著癌腫型、急腹症型、發熱型、隱匿型和轉移型，以顯著癌腫型占多數。國內鍾學禮等將其歸納為10型，即肝腫大型、肝膿腫型、肝硬化型、阻塞性黃疸型、腹腔出血型、血糖過低型、膽囊炎與膽石症型、慢性肝炎型、腹內囊腫型及瀰漫性癌腫型；林兆耆等又增加了類白血病型及截癱型，共12型。上述這些分型方法都是根據中、晚期肝癌患者的臨床表現加以區分的，而對無臨床癥狀的早期患者均不適用。因此，由於原發性肝癌臨床表現的多樣化，臨床上對這些患者均應加以詳細詢問病史及體格檢查，特別對患過肝病的患者尤須提高警惕。根據癌細胞的分化程度，將肝細胞癌分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四級，其中Ⅰ級為高分化型，Ⅱ、Ⅲ級為中分化型，Ⅳ級為低分化型。以中分化型肝細胞癌最多見。Ⅰ級：癌細胞形態與正常肝細胞相似。一般呈索條狀排列，胞漿呈嗜酸性，核圓，大小較規則，核分裂少見。Ⅱ級：癌細胞形態輕度變形，呈索條狀或巢狀排列，核漿比例明顯增大，胞漿輕度嗜鹼性，常可見到膽汁小滴，核分裂增多。Ⅲ級：癌細胞明顯變形，呈巢狀排列，核漿比例增大，胞漿染色呈嗜酸性，膽汁小滴少見，核的大小、染色不規則，核分裂多見，有時見癌巨細胞。Ⅳ級：癌細胞呈明顯異形，可見到梭形細胞和多核巨細胞，胞漿少而核深染，核分裂多，細胞排列紊亂，常無膽汁小滴。4.肝細胞癌的TNM分期UICC 1987年關於原發性肝癌的TNM分類如下：T_x原發腫瘤不明，T₀無原發癌證據。T₁：單個結節≤2cm，無血管侵犯。T₂：單個結節≤2cm，侵犯血管，或多個局限一葉，≤2cm，未侵犯血管；或單個，＞2cm，未侵犯血管。T₃：單個結節，＞2cm，侵犯血管；或多個，局限於一葉，≤2cm，侵犯血管；或多個，一葉內，＞2cm，伴或不伴血管侵犯。T₄：多個結節，超出一葉；或侵犯門靜脈主支或肝靜脈。N₀：局部淋巴結無轉移。N₁：有局部淋巴結轉移。M₀：無遠處轉移。M_l：有遠處轉移。日本在TNM分類基礎上將肝癌分為4期，Ⅰ期為T₁N₁M₀；Ⅱ期為T₂N₀M₀；Ⅲ期為T₃N₀M₀或T_1～3N₁M₀；Ⅳa期為T₄N_0～1M0，Ⅳb期為T_1～4N₀M_l(表1)。

研究表明，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb期手術切除率分別為100%、82.7%、76.3%、51.4%和50.0%；根治性切除率為88.9%、60.2%、32.6%、7.6%和6.3%；治療後三年生存率分別為Ⅰ期88.2%，Ⅱ期60.0%，Ⅲ期28.0%，Ⅳa期12.1%。5.特殊類型的肝癌(1)纖維板層型肝癌：纖維板層型肝癌(fibrolamemellar carcinoma of liver)是近年發現和認識的一種特殊類型的肝細胞癌，具有許多不同於HCC的特點：①多見於青年；②少有HBY感染背景；③少伴有肝硬化；④AFP常呈陰性；⑤瘤灶常為單發；⑥腫瘤生長緩慢；⑦手術切除率高；⑧不論切除與否預後均較好。中位生存期HCC為6個月，而纖維板層型肝癌可達32～68個月；獲手術切除的HCC中位生存期22個月，纖維板層型肝癌達50個月。纖維板層型肝癌的病理診斷標準為：①強嗜酸性顆粒狀的癌細胞漿；②在癌細胞巢間有大量平行排列的板層狀纖維基質。此型肝癌在西方國家肝癌中所佔比例較高，而我國、日本、非洲等地則少見。新近發現其膠原基質主要含膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ，癌細胞常表達轉化生長因子β₁(TGF-β₁)，而基質細胞則表達白細胞介素6(IL-6)，這些細胞因子的過量表達可能與膠原基因表達的改變有關。(2)小肝癌：單個癌結節直徑或相鄰兩個癌結節直徑之和小於3cm的肝癌稱為小肝癌。與大肝癌比較，小肝癌在病理上具有的特點：①常為單個結節，有報道小肝癌中僅3%伴有衛星結節，衛星結節的發生率常與腫瘤大小呈正相關。②常形成包膜，尤其以膨脹性生長為主，如腫瘤小於1cm，則包膜常未形成，因為肝癌包膜常在腫塊直徑約1.5cm時形成；呈浸潤性生長為主，則腫瘤邊界不規則且常無包膜形成。③分化程度較好，多為Ed-mondson Ⅰ～Ⅱ級，癌細胞的分化程度常與腫塊大小呈正相關，隨著腫塊的增大，惡性程度逐漸增高。④流式細胞儀提示小肝癌DNA常為二倍體，隨著體積的增大而向多倍體發展。⑤小肝癌經手術切除後患者的預後明顯優於非手術者。小肝癌手術切除後一、二、三、四年生存率分別為75%、46.7%、45.5%和40%，而大肝癌則為34.9%、32.1%、15.8%和7.7%。⑥小肝癌細胞形態屬肝癌細胞類型，細胞形態及分化程度極為一致，而且出血壞死極少。⑦肉眼少見血管內癌栓形成，但鏡下血管內癌栓常見，最多見為門靜脈腔內漂浮著小簇的肝癌細胞。6.肝癌的肝病背景 我國肝癌常合併有肝硬化，據資料報道，HCC伴肝硬化高達84.65%，肝硬化合併肝癌約49.9%；其中大結節性肝硬化伴肝癌的發生率高達73%，小結節性肝硬化伴肝癌的發生率為34.1%，故有人將大結節性肝硬化稱為肝癌有關的肝硬化，這類肝硬化多來自肝炎後肝硬化。肝癌常有HBV感染的背景，據統計學調查發現，在我國90%的肝癌患者有HBV感染背景，10%有HCV感染史。7.肝癌癌前病變 癌前病變是指一類具有癌變傾向，但不一定演變成癌的病變。目前肝癌的癌前病變有肝細胞不典型增生(DLC)、腺瘤樣增生和肝硬化。腫瘤的發生一般經過啟動、促進和演進三個階段。在大鼠實驗性肝癌發生過程中發現，肝細胞在外界致癌因素作用下發生基因突變，此時處於肝癌的啟動階段，肝癌相關基因中發生諸如IGF-Ⅱ等早期基因異常激活和過量表達。在致癌因素的持續作用下，這類細胞發展成為單細胞克隆，不斷繁殖，此時為癌前期病變。但基因表達基本穩定，處於促進階段；隨後癌前期病變細胞表現為細胞核不穩定性，逐漸形成增生灶，細胞過量表達如G-myc等原癌基因蛋白，即為演進期，進而發展為肝癌。(1)肝細胞不典型增生：DLC與正常細胞比較，體積明顯增大，約為正常肝細胞的2～3倍，排列緊密，形成的細胞索較厚，胞漿豐富，胞核大且略不規則，蘇木素染色深，核膜厚，染色質分布不均勻，核仁大而明顯，有時出現雙核。應用流式細胞儀、掃描顯微分光光度儀、圖像分析技術等測定細胞內DNA含量、染色原倍體分析、核面積、核不規則指數等也發現DLC趨同於肝癌細胞。基因表達產物分析發現，DLC中GTP酶、ATP酶明顯減少或消失，癌基因產物ras、myc、IGF-Ⅱ等較正常肝細胞明顯增加。與肝癌細胞相比較，DLC胞漿嗜伊紅，核漿比例接近正常，無核分裂象，核仁組成區銀染蛋白多屬正常範圍。Watanabe將DLC分為大細胞性和小細胞性兩類，小細胞性不典型增生更趨於癌前病變，其特點主要為①胞漿減少；②胞體小於正常肝細胞；③核中度增大，核/漿比例增大。化學誘癌的動物實驗中發現，肝匯管區存在一種卵圓細胞，該細胞是一種幹細胞，具有多向分化潛能。在正常情況下，可向肝細胞和膽管上皮細胞轉化，在致癌因素作用下可轉化成多種類型的癌細胞。用化學致癌物刺激卵圓細胞，並轉導ras基因，然後將其接種於小鼠，可誘導發生複合癌、肝癌、膽管細胞癌、上皮-間皮混合瘤等多種類型腫瘤，證明了卵圓細胞的分化潛能。在人癌旁肝組織和慢性活動性肝炎組織中已發現類似形態的卵圓細胞，但其轉歸或轉化機制如何，尚待進一步研究。(2)肝硬化：許多研究提示肝硬化與肝癌的發生關係密切。流行病學資料顯示，在我國約40%肝硬化合併肝癌，而肝癌合併肝硬化高達85%，尤其是大結節性肝硬化合併肝癌高達73%，絕大多數肝癌是在大結節性肝硬化基礎上發生、發展而來。從分子基礎來看，肝硬化與肝癌有一定程度的一致性。癌旁硬變的肝組織中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及其受體的表達水平明顯增高，其他如C-myc、N-ras、ets-2等基因過表達與肝癌細胞相似，而不同於正常肝細胞。病理研究證明，在肝硬化假小葉內發現不典型增生肝細胞的頻率很高，有可能肝硬化發生肝癌轉化的過程就是由DLC惡性演化而形成。(3)腺瘤樣增生：腺瘤樣增生的病理特徵是肝臟呈瀰漫性結節性改變。肝臟可以正常、增大或縮小。應用化學致癌劑如AFB1、二乙基亞硝胺誘癌時，肝臟可出現腺瘤樣增生改變。在腺瘤樣增生肝組織中，可以發現不典型增生肝細胞。對腺瘤樣增生患者的追蹤調查證明，部分患者可以發展為肝癌。8.肝癌的惡性生物學特徵 肝癌細胞生長活躍，侵襲性強，周圍血竇豐富，極易侵襲包膜和血管，導致局部擴散和遠處轉移。肝癌轉移的發生率與疾病的病程發展、腫瘤的生物學特性以及機體的免疫功能等因素密切相關，有肝內轉移和肝外轉移。轉移的途徑有血行播散、淋巴道轉移、直接浸潤和種植轉移。醫源性轉移多與手術操作有關，肝癌破裂可導致腹腔內廣泛轉移。許多病例發現早期就可以通過門靜脈癌栓轉移至肝臟或其他臟器，小肝癌的血管內癌栓形成率達30%，所以肝內轉移是肝癌最常見的轉移途徑。屍檢發現，肝外癌轉移亦不少見，轉移率約達40%～71.6%。(1)肝癌的轉移途徑：肝癌的轉移可通過血道、淋巴道和直接播散、局部擴散等方式轉移到其他器官或組織。①血道轉移：肝癌侵入門靜脈導致肝內血道轉移十分常見，在血竇豐富，纖維組織稀少，無肝硬化的肝組織中更為明顯，故常形成多個「衛星結節」。肝癌經血道肝外轉移的主要臟器為肺臟，肝癌發生肺轉移約佔肝外轉移的90%，多因血管中小癌栓進入血液循環後滯留肺臟形成轉移癌灶。肺內癌轉移結節直徑＜1cm，彌散分布於肺葉，常呈球狀，切面呈灰白色，中央可有出血、壞死。肝癌骨轉移亦較常見，各地報道的資料不一致，在3%～16.2%，常見部位為脊椎骨、肋骨和胸骨，其次為骨盆、頭骨和股骨上端。骨轉移癌可導致病理性骨折。少數肝癌可以轉移到腎上腺、腎和腦。②淋巴道轉移：大約30%肝癌細胞和70%膽管癌細胞是經淋巴道轉移，多數首先轉移至肝門淋巴結，少數也可以轉移到胰周、腹主動脈旁、腹膜後、縱隔及鎖骨上淋巴結。③播散轉移：一般出現在肝癌晚期，特別是生長在接近肝臟表面部位的肝癌，往往先破壞肝包膜，繼之發生種植性轉移，最常見的是腹膜轉移。④局部擴散：肝癌細胞可以直接侵襲和浸潤周圍肝包膜，近肝被膜的癌結節亦可浸潤鄰近器官和組織，如橫膈、胃、結腸、右側胸腔等。(2)影響肝癌轉移的因素甚多，主要有：①病人年齡：30歲以下轉移多見，且發生早而廣泛。②肝癌細胞的分化程度和侵襲性：一般分化程度低者容易發生轉移。③是否合併肝硬化：合併肝硬化患者易發生轉移，轉移率達84%，而不合併肝硬化者轉移率為60%。近年從分子水平分析發現，呈侵襲性生長的肝癌中67%MMP-2mRNA表達明顯增高，MMP-2亦呈不同程度的陽性表達；而包膜完整的肝癌細胞僅有20%MMP-2mRNA表達，30%MMP-2表達陽性；已發生門靜脈癌栓或轉移的肝癌MMP-2陽性率(83.3%)明顯高於未轉移肝癌(37.5%)(P＜0.01)。伴肝內轉移的癌組織微血管密度(MDV)、PCNA明顯高於不伴肝內轉移者。此外肝癌細胞nm23、MDV、MMP-2、PCNA的表達水平與肝癌的轉移有關，可作為病程進展，治療方式選擇及預後判斷的參考指標。臨床表現：原發性肝癌的臨床病象極不典型，其癥狀一般多不明顯，特別是在病程早期。通常5cm以下小肝癌約70%左右無癥狀，無癥狀的亞臨床肝癌亦70%左右為小肝癌。癥狀一旦出現，說明腫瘤已經較大，其病勢的進展則一般多很迅速，通常在數周內即呈現惡病質，往往在幾個月至1年內即衰竭死亡。臨床病象主要是兩個方面的病變：①肝硬化的表現，如腹水、側支循環的發生，嘔血及肢體的水腫等；②腫瘤本身所產生的癥狀，如體重減輕、周身乏力、肝區疼痛及肝臟腫大等。肝癌發展到一定階段後，可能出現一些易與肝炎、肝硬化、胃腸道、胰腺和膽道系統疾病相混淆的臨床癥狀。1.主要的臨床癥狀有肝區疼痛、腹脹、乏力、納差、消瘦、發熱、黃疸以及肝臟進行性腫大或上腹腫塊等。(1)肝區疼痛：是最常見、最主要的臨床癥狀。疼痛多為持續性隱痛、鈍痛、脹痛或刺痛，以夜間或勞累後明顯。肝區疼痛是由於腫瘤迅速增大使肝包膜張力增加，或包膜下癌結節破裂，或肝癌結節破裂出血所致。肝區疼痛部位與病變部位有密切關係。病變位於肝右葉，可表現為右季肋區痛；位於肝左葉則表現為胃脘痛；位於膈頂後部，疼痛可放射到肩部和腰背部。如突然發生劇痛，且伴有休克等表現，多為癌結節破裂大出血所致。(2)納差、噁心、嘔吐：常因肝功能損害、腫瘤壓迫胃腸道所致，其中以納差為常見癥狀，病情越嚴重，癥狀越明顯。(3)腹脹：因腫瘤巨大，腹水以及肝功能障礙引起。腹脹以上腹部明顯，特別在進食後和下午，腹脹加重。患者常自行減食以圖減輕癥狀，也常被誤認為消化不良而未引起重視，延誤診治。(4)乏力、消瘦：由於惡性腫瘤的代謝、消耗過大和進食少等原因引起。早期可能不明顯，隨著病情的發展日益加重，體重也日漸下降，晚期極度消瘦、貧血、衰竭，呈惡病質。少數病情發展較慢的肝癌患者經休息和支持治療後，也可能出現暫時體重回升的情況。(5)腹瀉：主要因肝功能不同程度地損害導致消化吸收能力的減退引起，也可因肝癌細胞轉移形成門靜脈癌栓所致。雖然此癥狀並不十分常見，有時也可作為肝癌的首發癥狀，常被誤認為胃腸道感染而誤診。腹瀉可不伴腹痛，一般進食後即腹瀉，大便多為不消化的食物殘渣，常無膿血，消炎藥物不能控制。病情嚴重時，每天大便十餘次，可使病情迅速惡化。(6)發熱：因腫瘤組織壞死、代謝產物增多以及腫瘤壓迫膽管合併膽管炎引起。無感染者稱為癌熱，多不伴寒戰。不明原因低熱是肝癌的一個常見癥狀，體溫一般在37.5℃～38℃之間，但炎症性瀰漫性肝癌多有高熱，體溫可達39℃以上，易被誤診為肝膿腫，應用抗生素治療往往無效，而用吲哚美辛(消炎痛)可以退熱。(7)嘔血、黑便：以嘔血為主者，主要因為肝癌合併肝硬化，門靜脈高壓引起食管下段-胃底靜脈曲張破裂和急性胃黏膜病變所致。以黑便為主者則多由於門脈高壓性胃病或消化性潰瘍引起。由於肝功能損害，凝血功能下降導致的消化道出血少見。(8)轉移癥狀：肝癌可轉移至肺、骨、胸膜、胃腸及淋巴結等。根據轉移的部位可引起相應的癥狀，如肺轉移可出現胸痛、咯血等，骨轉移可出現局部疼痛和病理性骨折等。此外，臨床上可出現少數極易誤診的癥狀。部分病人肝臟不大，且肝癌包膜下癌結節破裂的臨床表現酷似膽囊炎，亦有因右肝癌結節破裂口較小，少量血液緩慢流至右下腹而誤診為闌尾炎。其他癥狀尚有出血傾向，如牙齦、鼻出血，均與肝功能受損，凝血機制障礙、脾功能亢進有關。2.體征 進行性肝大、脾大、黃疸、腹水、水腫以及肝掌、蜘蛛痣、腹壁靜脈曲張等常見體征，多在晚期出現。(1)進行性肝臟腫大：是肝癌最常見的體征，肝臟突出在右肋下或劍突下時，上腹部可呈局限性隆起或飽滿，肝臟質地硬，表面高低不平，有大小不等的結節或巨塊，邊緣鈍而不整齊，常有不同程度的壓痛。右葉肝癌可致肝上界上移，肋下肝大但無結節；右葉肝癌常可直接觸及腫塊，往往有結節感；左葉肝癌可表現為劍突下腫塊，如左外葉肝癌，則腫塊右側有較明顯的切跡。在肝區腫瘤部位可聞及吹風樣血管雜音，這也是肝癌的一個特徵性體征。其產生機制是由於肝癌動脈血管豐富而迂曲，粗大動脈突然變細和(或)由於肝癌結節壓迫肝動脈、腹主動脈而產生血流動力學變化所致。(2)黃疸：一般出現在晚期，多為阻塞性黃疸，少數為肝細胞性黃疸。阻塞性黃疸常因癌腫壓迫或侵入膽管，或肝門轉移性淋巴結腫大壓迫膽總管造成阻塞所致；肝細胞性黃疸可由於癌組織肝內廣泛浸潤或合併肝硬化或慢性活動性肝炎引起。(3)門脈高壓：由於肝癌常伴有肝硬化或癌腫侵犯門靜脈形成癌栓，兩者均可使門靜脈壓力增高，從而出現一系列門脈高壓的臨床表現，如腹水、脾大、側支循環開放，腹壁靜脈顯露等。腹水增長迅速，血性腹水常因癌腫侵犯肝包膜或癌結節破裂所致，偶因腹膜轉移所致。此外，還有蜘蛛痣、肝掌、皮下出血、男性乳房發育、下肢水腫等徵象。肝癌發生轉移的部位可以出現相應體征，如肺部呼吸音異常、胸腔積液等。上述癥狀和體征不是每例原發性肝癌患者都具有，相反有些病例常以某幾個徵象為其主要表現，因而於入院時往往被誤診為其他疾病。了解肝癌可以有不同類型的表現，當可減少診斷上的錯誤。3.伴癌綜合征 伴癌綜合征是指原發性肝癌患者由於癌腫本身代謝異常或癌組織對機體產生的各種影響而引起的一組症候群。臨床表現多種多樣，比較常見的有紅細胞增多症、低血糖症、高血鈣症、高纖維蛋白原血症、血小板增多症、高膽固醇血症等。伴癌綜合征僅見於少部分肝癌患者，這些癥狀有時先於肝癌局部癥狀出現，甚至成為首發癥狀，如能及早認識，可提供診斷線索，使肝癌獲得早期治療的機會。同時，對某些癥狀的及時處理，有助於減輕患者痛苦，延長患者生命，因此，應引起臨床醫師的重視。(1)紅細胞增多症：肝癌伴細胞增多症的發生率約2%～10%，外周血白細胞、血小板往往正常，骨髓象顯示紅系增生活躍，體內紅細胞生成素(EPO)水平往往增高。有實驗表明：在肝癌細胞漿內存在EPO，而癌旁肝細胞和非實質性細胞中則無；免疫電鏡發現肝癌細胞內質網腔內可見EPO反應產物，提示可能是由肝癌細胞生成的。有人認為：肝硬化患者出現紅細胞增多症是肝細胞趨於惡性轉化或已經發生肝癌的一項可靠指標。(2)低血糖症：低血糖症是肝癌常見的伴癌綜合征之一，國外報道其發生率達300%，往往在巨塊型肝癌患者中多見。發生機製為：①肝癌常伴有肝硬化，肝功能低下，調節糖代謝能力下降，可以出現低血糖症。②肝功能減退使胰島素滅活減緩。③肝癌及癌旁肝細胞可以自分泌胰島素樣生長因子(IGFs)，促進血糖的降低。(3)高血鈣症：高血鈣症的發生是由於肝癌組織分泌異位甲狀旁腺激素所致。臨床特徵為高血鈣、低血磷表現，此特點可與腫瘤骨轉移加以鑒別。肝癌伴高血鈣症需注意與原發性甲狀旁腺功能亢進鑒別。當出現高血鈣危象如嗜睡、精神異常、昏迷時，易被誤診為肝癌腦轉移或肝性腦病，應予高度重視。(4)高膽固醇血症：國外報道肝癌伴高膽固醇血症的發生率高達38%，發病機制目前尚不清楚。根據現有的研究資料分析，具有以下特點：①塊狀型肝癌多見；②患者血清AFP與膽固醇的改變相平行。經手術切除後血清中AFP和膽固醇水平呈一致性下降，複發時可再次重新一致性升高。因此，血清膽固醇水平可作為肝癌伴高膽固醇血症患者手術切除或肝動脈栓塞後腫瘤複發的參考指標。(5)血小板增多症：惡性腫瘤可以引起繼發性血小板增加，肝癌伴血小板增多的原因可能與血小板生成素的增加有關。經手術、肝動脈栓塞等有效治療後，血小板數目可降低。肝癌合併血小板增多症的特點有：①外周血小板數目增多，多數波動在400×10⁹/L～1000×10⁹/L之間。②少見血栓形成及出血。③骨髓象可見巨核細胞和血小板增多。(6)高纖維蛋白原血症：肝癌合併高纖維蛋白原血症僅見個案報道，可能與肝癌異常蛋白合成有關。經手術切除癌腫後纖維蛋白原水平可降至正常，而未能切除癌腫的患者其水平則高居不下，因此血中纖維蛋白原水平可以作為肝癌術後療效判斷的標誌之一。研究發現，28P陰性的肝癌患者可以出現高纖維蛋白原血症。因此，對原因不明的纖維蛋白原增高的患者，即使AFP陰性，亦應加強檢查和隨訪，以排除HCC存在的可能。肝癌伴癌綜合征尚有降鈣素增高、類癌綜合征、肥大性關節炎及性徵變化等表現，但較罕見。4.分型 根據患者的年齡不同、病變之類型各異，是否並有肝硬化等其他病變亦不一定，故總的臨床表現亦可以有甚大差別。一般患者可以分為4個類型：(1)肝硬化型：患者原有肝硬化癥狀，但近期出現肝區疼痛、肝臟腫大、肝功能衰退等現象；或者患者新近發生類似肝硬化的癥狀如食慾減退、貧血清瘦、腹水、黃疸等，而肝臟的腫大則不明顯。(2)肝膿腫型：患者有明顯的肝臟腫大，且有顯著的肝區疼痛，發展迅速和伴有發熱及繼發性貧血現象，極似肝臟的單發性膿腫。(3)肝腫瘤型：此型較典型，患者本屬健康而突然出現肝大及其他癥狀，無疑為一種惡性腫瘤。(4)癌轉移型：臨床上僅有癌腫遠處轉移之表現，而原發病灶不顯著，不能區別是肝癌或其他癌腫；即使肝臟腫大者亦往往不能鑒別是原發性還是繼發性的肝癌。上述幾種類型以肝腫瘤型最為多見，約半數患者是以上腹部腫塊為主訴，其次則為肝膿腫型，約1/3以上的病例有上腹部疼痛和肝臟腫大。肝癌的發生雖與肝硬化有密切關係，但臨床上肝癌患者有明顯肝硬化癥狀者卻不如想像中之多見。除上述幾種主要類型外，鍾學禮等(1956)曾描述肝癌尚有突出地表現為阻塞性黃疸、腹腔內出血、血糖過低、膽囊炎和膽石症、慢性肝炎及腹內囊腫等現象者，共計將肝癌分成10種類型。此外，林兆耆等(1962)尚觀察到肝癌患者有時周圍血中白細胞數和中性粒細胞的百分比顯著增加，骨髓檢查則顯示粒細胞顯著增生，類似白血病；亦有因原發性肝癌細胞轉移至腰椎引起損壞，表現為脊髓截癱者，其實即是癌腫轉移的一種表現而已。併發症：原發性肝癌的併發症可由肝癌本身或並存的肝硬化所引起。這些併發症往往也是導致或促進患者死亡的原因。1.肝癌結節破裂出血 肝癌自發性破裂出血是肝癌最常見的併發症之一，發生率約為5.46%～19.8%。肝癌破裂出血的臨床表現為上腹部疼痛。出血量較大者可在短時間內出現低血壓、休克、腹水等表現；如出血緩慢，臨床癥狀可不明顯，僅表現為貧血癥狀，直到影像學檢查或腹腔穿刺時才被發現。有相當一部分病人，以腹痛等類似急腹症的臨床表現作為首發癥狀，其中許多已發生肝癌結節破裂，所以，臨床上遇到既往有慢性肝病病史，無明顯原因的突發性腹痛、腹腔穿刺抽出不凝固血液，能夠排除其他內臟出血，應考慮到肝癌結節破裂出血的可能。對已明確診斷的肝癌患者，診斷自不困難。B超、CT等影像學檢查可以提供肝癌破裂出血的直接證據。肝癌破裂出血患者往往因凝血功能障礙，非手術治療難以止血，死亡率幾乎達100%，因此，只要患者一般情況能耐受手術，應積極爭取手術探查，止血治療。(1)手術適應證：①診斷明確的肝癌自發性破裂出血伴休克或短期內血紅蛋白迅速下降者。②估計能行肝癌切除或其他有效治療者。③不能排除其他原因的內臟出血。④肝功能代償良好，無肝性腦病、大量腹水或其他重要臟器功能障礙者。(2)手術方法有：①局部填塞縫合術。②肝動脈結紮術。③肝動脈栓塞術。④微波高溫固化止血法。⑤肝葉或段切除術。2.肝性腦病 肝性腦病是由於肝癌晚期肝功能嚴重損害而導致失代償表現，是肝癌常見的一種嚴重併發症，也是肝癌死亡的重要原因之一。肝性腦病的臨床表現主要包括兩大方面：一是肝病功能損害表現，二是腦病表現。腦病表現可歸納為兩類：一類是精神錯亂，如神志恍惚、沉默、情緒低沉、講話緩慢、口齒不清、定向能力和理解力下降，書寫錯誤，不能完成簡單運算和智力動作，睡眠改變，後期可出現木僵、嗜睡、最終發生昏迷，部分患者有欣快感和幼稚行為，酷似精神分裂症；第二類是動作行為異常，常出現運動、共濟一平衡失調錶現，以撲翼樣震顫最具特徵性。腦電圖檢查可見異常腦電波。根據患者臨床表現將肝性腦病分為四期。Ⅰ期為前驅期，患者出現輕度性格改變。Ⅱ期為昏迷前期，出現精神錯亂、意識模糊，肌張力增高，腱反射亢進，可出現撲翼樣震顫，腦電圖出現θ波。Ⅲ期為昏睡期，患者以昏睡為主，可有撲翼樣震顫，腦電圖出現明顯的θ波和三相慢波。Ⅳ期為昏迷期，患者處於昏迷狀態，反射消失，腦電圖出現δ波。根據其臨床過程分為3種類型，即急性型、慢性型和中間型。肝癌所致的腦病多屬中間型。肝性腦病是在肝功能衰竭的基礎上產生的，所以對肝癌患者，要注意護肝治療，避免使用損害肝臟的藥物，保持水、電解質平衡，防止感染和消化道出血的發生。在治療上應消除肝性腦病的誘因，控制感染，減少氨的攝入和體內形成，促進氨的排泄，改善肝功能，促進肝細胞再生，應用支鏈氨基酸、廣譜抗生素以及對症支持治療。3.消化道出血 大多數因肝硬化或癌栓導致門靜脈高壓，引起食管胃底靜脈曲張破裂而出血。患者常因出血性休克或誘發肝性腦病而死亡。此外晚期肝癌患者亦可因胃腸道黏膜糜爛、潰瘍加上凝血功能障礙而引起廣泛滲血等現象。肝癌病人合併消化道出血的原因有：(1)食管胃底靜脈曲張：肝癌患者常合併有肝硬化，肝硬化患者常因門脈高壓導致食管胃底靜脈曲張，而肝癌及門靜脈癌栓可以加重門靜脈高壓，使食管胃底靜脈曲張破裂出血。(2)門脈高壓性胃病：由於門靜脈高壓，導致胃黏膜血流減少，黏膜下層廣泛水腫，黏膜缺血、缺氧、代謝障礙、胃黏膜屏障受損功能降低。(3)凝血功能障礙：肝癌患者肝功能降低導致凝血因子合成減少，纖維蛋白溶解性增高及血小板質量異常，導致凝血障礙，一旦發生消化道出血，常常不易自行停止。(4)肝癌結節破裂出血，血液可自膽道系統流出，排入腸道。(5)肝癌轉移，直接浸潤胃腸道黏膜血管，引起消化道出血。肝癌合併消化道出血的治療主要為止血和抗休克，包括止血藥物、休息、輸注新鮮血液等。根據不同原因的出血可採用不同的止血措施。食管胃底靜脈曲張破裂出血可採用三腔二囊管壓迫止血，硬化劑多點注射或圈套套扎止血；門脈高壓性胃病口服或靜注質子泵抑製劑及黏膜保護劑等。保守治療無效時可考慮手術止血治療。由於這一類病人常不能耐受肝葉切除術，因此儘可能在手術中採取腫瘤局部治療。4.其他併發症 原發性肝癌因長期消耗，機體抵抗力減弱或長期卧床等而易並發各種感染，尤其在化療或放療所致白細胞降低的情況下，更易出現肺炎、敗血症、腸道及真菌感染等併發症。靠近膈面的肝癌可直接浸潤，或通過淋巴路、血路轉移引起血性胸腔積液。也可因癌破裂或直接向腹腔浸潤、播散而出現血性腹水。此外，也有人報道因肝靜脈癌栓而導致右心房癌栓阻塞經手術摘除成功的病例。Ehrich報道1例急性右心房癌栓阻塞，經手術摘除的癌栓大約8cm×6cm×10cm，病理報告為原發性肝細胞癌轉移性癌栓。實驗室檢查：肝癌的實驗室檢查指標主要包括肝癌標誌物、肝功能、肝炎病毒標誌物、免疫功能指標等。1.肝癌標誌物　理想的肝癌標誌物，應該是存在於患者血清中，具有高度的靈敏度和特異性，而且能正確反映其負荷程度，使之能用於輔助診斷、療效評估、預後判定、複發與否的標誌。①甲胎蛋白(AFP)：眾所周知，AFP是當前診斷肝癌最有特異性的標誌物，但仍存在30%～40%的假陰性和2%假陽性問題。目前文獻已報道的肝癌標誌物達數十種之多，主要為以下幾類：AFP、AFP單抗、AFP異質體。②血清酶：γ-谷氨醯轉肽酶(GGT)及其同工酶、岩藻糖苷酶(AFU)、α₁-抗胰蛋白酶(AAT)、醛縮酶同工酶A(ALD-A)、鹼性磷酸酶同工酶Ⅰ(ALP-Ⅰ)、5』-核苷磷酸二酯酶同工酶V(5-NPP-Ⅴ)、丙酮酸激酶同工酶(PyK)、胎盤型谷胱甘肽S-轉移酶(GST)等。③其他標記物如異常凝血酶原(DCP)、鐵蛋白和酸性鐵蛋白等。在尋找新的更有效的特異性肝癌標誌物同時，人們也對肝癌已有的多種標誌物進行優化篩選、擇優組合、綜合觀察，大大提高了肝癌診斷準確性。(1)AFP類標記物：①AFP已成為目前肝癌診斷最好的標記物：自從1956年發現AFP，1964年證實從肝癌病人血清中可以檢測出AFP，並在20世紀60年代末廣泛應用於臨床以來，AFP已成為目前肝癌診斷最好的標記物。AFP由Bergstrand和Czar於1956年在人胎兒血清中首次發現，為一種胚胎專一性甲種球蛋白，由胚肝實質細胞和卵黃囊細胞合成。胎兒從6周開始血中出現AFP，至12周時達最高峰，含量在4g/L以上。出生5周後血清中AFP用常規方法已不能測出。放射免疫法測定正常人為1～20μg/L。1963年，Abelev首先發現小鼠接種肝癌可合成AFP，隨後Tatarinov在原發性肝癌患者血清中檢測到AFP，並由此廣泛地應用於臨床和普查。此外，妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎性腫瘤、繼發性肝癌和消化道癌中的少數也可呈血清AFP陽性。1977年，全國第1屆肝癌協作會議提出單項AFP檢測診斷原發性肝癌的標準：AFP對流法陽性或定量≥400μg/L，持續2個月以上，並能排除妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎性腫瘤者。將AFP檢測用於自然人群和高危人群普查以來，經大量研究證明AFP能夠提高亞臨床期肝癌的檢出率，從而使肝癌患者獲得的早期診斷、早期治療的機會明顯提高，五年生存率以數倍上升，成為目前檢測肝癌最有特異性的腫瘤標記物。AFP是由590個氨基酸組成的糖蛋白，糖分佔4%，分子量為6.4萬～70萬，等電點4.75，沉降係數4.55，半衰期為3～7天。不同組織來源的AFP糖分及糖鏈結構存在異質性。分子結構大體相同，不同糖鏈或蛋白質等電點的AFP稱為AFP異質體(AFP variant)。AFP異質體可利用外源性植物凝集素和AFP糖鏈結合能力的差異進行分離。②AFP的檢測方法：有瓊脂擴散法、對流免疫電泳法、血凝法、放射免疫測定、火箭電泳自顯影、酶聯免疫法等。其中擴散法和對流法因不夠敏感而較少採用。③AFP的臨床應用價值：A.AFP為臨床診斷原發性肝癌高度專一性的指標：臨床發現約60%～70%的原發性肝癌AFP升高，如按標準診斷，假陽性率僅為2%。B.鑒別診斷原發性肝癌與其他肝病：原發性肝癌患者血清中AFP常持續500μg/L以上，ALT多正常或輕度升高。或AFP呈低濃度陽性，但多呈不斷上升或持續不變或呈馬鞍型改變，且與ALT動態變化不一致。而慢性活動肝病患者血清中AFP含量很少在400μg/L以上，AFP升高常為一過性的，不超過2個月，且與ALT變化相平行。檢測AFP異質體更有利於鑒別。扁豆凝集素(LCA)結合型AFP在慢性肝炎、肝硬化患者中只佔AFP總量的3%～6.3%，而在原發性肝癌中佔45%～47.8%。以LCA結合型AFP的百分含量≥25%作為肝癌診斷標準，敏感性為73.5%～84.3%，特異性為97%～98.6%。C.提高早期診斷率：能在肝癌臨床癥狀出現前6～12個月作出診斷，通過普查，早期發現肝癌。上海市197l～1976年普查196萬人，檢出300例，其中亞臨床肝癌134例，佔44.4%。D.評價手術或其他療法的療效，判斷預後：AFP陽性肝癌根治性切除的，AFP在術後1～2個月內轉陰。術後AFP不能降至正常或降而復升者，提示有癌細胞殘存。是反映病情動態變化和評估療效的敏感指標，觀察肝癌患者經其他療法後的AFP變化，亦可判斷療效和估計預後。E.早期發現術後複發與轉移：術後每月用AFP及B超監測隨訪，可早期發現複發癌以便及時治療。兩年後檢查的間隔時間可相對延長。能檢出根治性切除術後亞臨床期複發與轉移。④肝癌診斷標準：1977年制訂的肝癌診斷標準為如無其他肝病活動依據，排除妊娠和生殖腺胚胎性腫瘤，AFP≥500μg/L持續1個月或AFP≥200μg/L持續2個月者即可診斷肝癌。近年來，結合影像學檢查對肝癌診斷的標準又進行了補充。1990年全國腫瘤防治辦公室和中國抗癌協會合編的《中國常見惡性腫瘤診治規範原發性肝癌》補充如下：A.如無其他肝病依據，對流法或放射免疫法AFP＞400μg/L持續4周以上，並能排除妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤及轉移性肝癌者。B.影像學檢查有明顯肝實質性佔位病變，能排除肝血管瘤和轉移性肝癌，並具有下列條件之一者：a.AFP≥200μg/L；b.典型的原發性肝癌影像學表現；c.無黃疸而ALP或GGT明顯增高；d.遠處有明確的轉移性病灶或血性腹水，或在腹水中找到癌細胞；e.明確的乙型肝炎標誌陽性的肝硬化。⑤非癌性肝病AFP的增高：除了原發性肝癌以外，AFP在非癌性肝病，特別是病毒性肝炎及肝硬化，常存在一過性增高(見表2)。研究資料顯示：在非癌性肝病中，AFP濃度多在200μg/L以下，且為一過性，產生AFP升高的機制與肝細胞的再生有關。此外，肝炎病毒對AFP合成基因的去抑制作用也可能是AFP增高的機制之一。由於肝癌多數是在慢性肝病基礎上發生，所以對AFP水平較高的肝病患者需警惕合併肝癌的可能性。從上述資料來看，非癌性肝病AFP多在200μg/L之下，且多呈一過性，而肝癌多在200μg/L以上，呈持續性高峰或動態上升，所以動態觀察AFP濃度變化，結合影像學檢查，基本上能得到正確的診斷。在其他疾病如胚胎癌、胃癌等腫瘤中，有時AFP也明顯增高，給臨床診斷造成一定的困難。少數消化道癌，特別是繼發肝轉移的胃癌，其中約15%的患者AFP陽性，但絕大多數AFP水平在100μg/L以下，僅1%～2%的患者可高於200μg/L，最高者可達120000μg/L以上。如果切除了肝癌原發灶即使保留轉移灶，AFP也可以降至正常水平。

(2)AFP異質體：AFP是一組糖蛋白，在原發性肝癌、繼發性肝癌、胚胎細胞瘤和各種良性肝病中增高的AFP，其糖鏈結構有所不同。應用外源性凝集素結合的AFP分子，可以形成具有各種不均一性的分子異質體，部分異質體AFP與刀豆素A(ConA)有親和性，另一部分則與扁豆凝集素(LCA)有親和性。因此將AFP分為ConA親和型和不親和型，LCA親和型與不親和型。通過異質體分析，可以鑒別各種AFP增高性疾病。有資料表明，根據異質體不同含量能夠鑒別良惡性肝病，肝癌陽性檢出率高達85%以上，但應注意良性肝病約有30%假陽性。在肝癌和胚胎性腫瘤的研究中發現，肝癌AFP以ConA親和型為主，而畸胎瘤和胃癌肝轉移則以ConA不親和型為主。(3)異常凝血酶原(DCP)：凝血酶原前體在缺乏維生素K或服用維生素K拮抗劑後不能轉化為凝血酶原而釋放入血中，即為異常凝血酶原(abnormal prothrombin，AP)。其N端的谷氨酸殘基未經羧基化，故又稱脫羧基凝血酶原(descarboxy prothrombin，DCP)。它在一般凝血試驗中無活性。正常人血漿不存在異常凝血酶原。1984年發現肝癌病人可測得DCP，可能為肝癌標誌物。原發性肝癌患者血清中DCP升高與膽道梗阻或其他原因引起維生素K缺乏所致的DCP升高不同，兩者可通過維生素K治療試驗加以鑒別。與AFP比較而言，DCP作為單項肝癌標誌物，陽性率為67.3%，但異常凝血酶原由良性肝病引起的假陽性率則較AFP低，故在鑒別良性肝病時優於AFP，兩者合用可減少假陽性，因此可用於鑒別良、惡性肝病。在AFP陰性的肝癌中，DCP陽性率仍保持高水平，陽性率可達61.9%，所以它有助於AFP陰性肝癌的診斷。小肝癌患者血清DCP陽性率僅19%，直徑3～5cm肝癌患者陽性率約55.6%，大肝癌則達66.2%，而慢性肝病DCP陽性率僅為14.8%，所以DCP雖對肝癌的診斷與鑒別診斷有幫助，但對肝癌的早期診斷尚不夠理想。(4)α-L-岩藻糖苷酶(α-L-fucosidase，AFU)：AFU是一種廣泛存在於人和動物組織液中的溶酶體水解酶，參與糖蛋白、糖脂等多種生物活性物質的分解代謝。可用分光光度比色法或熒光比色法檢測其活性，正常值為450mmol/(ml·h)。肝細胞癌患者血清中AFU活性顯著高於肝硬化和繼發性肝癌，對原發性肝癌診斷的敏感性為75%，特異性90%，對AFP陰性肝癌的陽性檢出率為80.8%。但AFU高亦可見於病毒性肝炎、糖尿病、突眼性甲狀腺腫及胃腸道癌腫。(5)鹼性磷酸酶(ALP)同工酶：ALP在各種阻塞性黃疸患者血清中都可升高，肝癌患者80%～90%ALP升高，小肝癌約10%陽性，但缺乏特異性。ALP同工酶Ⅰ(ALP-Ⅰ)對肝癌診斷相對特異，但陽性率較低，僅為24.8%，由於其敏感性不高，不宜作為肝癌的篩選指標。由於原發性或轉移性肝癌均能引起梗阻性黃疸，ALP濃度與梗阻程度、持續時間呈正比，因此，在鑒別診斷中應綜合分析，加以判斷。(6)5』核苷酸磷酸二酯酶同工酶Ⅴ(5』-NPDV)：5』-NPDV可出現在肝癌患者血清中，在AFP陽性肝癌中陽性率達84.6%～85.7%，在AFP陰性肝癌中為56.4%～91.0%，但特異性不高，在肝臟良性病變和轉移性肝癌中均可出現，特別是後者，其陽性率可達83%。(7)GGT同工酶：肝癌患者GGT陽性率高達90%以上，但缺乏特異性，其中有三種腫瘤相關的同工酶(Ⅰ』、Ⅱ』、Ⅲ』)統稱為GGT-Ⅱ，肝癌患者陽性率為79%，AFP陰性肝癌和小肝癌的陽性率分別為84.0%和78.6%。近年開展的GGT-Ⅱ定量測定，陽性診斷率有一定提高。目前認為GGT-Ⅱ對肝癌仍有較大的診斷價值。(8)鐵蛋白與同工鐵蛋白：鐵蛋白經等電聚焦法和聚丙烯醯胺凝膠電泳可分為A、B、C三種，分別是鹼性、中性和酸性鐵蛋白。總鐵蛋白對肝癌診斷特異性不高，而酸性鐵蛋白多由肝癌細胞產生，特異性相對高，肝癌患者陽性率約為80%。(9)醛縮酶(ALD)同工酶：ALD是糖酵解過程中果糖分解的關鍵酶之一。A型來自肌肉，B型來自肝臟，C型來自腦組織，胎兒期主要是A型。原發性肝癌時ALD-A升高，陽性率為76%。轉移性肝癌及其他消化道惡性腫瘤，如腺癌等也見升高。ALD-A陽性率不高，且缺乏特異性。(10)丙酮酸激酶同工酶(M2-PyK)：丙酮酸激酶(PyK)是糖酵解過程中的關鍵酶。它有L、R、M1和M2四型同工酶。肝細胞癌患者M2-PyK陽性率可達93%，而良性肝病大多正常。其他消化道惡性腫瘤、肌肉疾病及溶血性疾病也可見M2-PyK升高。(11)谷胱甘肽S-轉移酶(GST)：肝癌患者血清中GST為正常人的25倍，肝癌診斷陽性率為89.5%。而在慢性肝病患者中較低，有助於肝癌與良性肝病的鑒別。(12)α_l-抗胰蛋白酶(α_l-AT)：α_l-AT為肝細胞合成的蛋白酶抑製劑。對原發性肝癌的診斷陽性率可達86.7%，但特異性僅為50%。在炎症性腸病、良性肝病均可增高，假陽性率較高。其他標誌物：其他肝癌標誌物有α₁-AAT、α₁-AAT異質體，假尿苷、CA19-9、CA50等。它們對肝癌的靈敏度和特異性均較高，但不能有效地、特異地區分原發性和繼發性肝癌。近年報道血清Ⅳ型膠原在肝臟良、惡性腫瘤中有鑒別診斷價值，準確率達90.8%，對肝癌的敏感性和特異性分別為91.48%和89.65%，與AFP聯合測定，敏感性可達95.74%。(13)AFP mRNA近年的研究揭示，肝癌患者血清中還可以檢出一些與轉移密切相關的物質，這些物質可以作為對肝癌轉移與否，病程進展與預後的判斷指標。AFP mRNA在肝癌組織中陽性表達率為76.9%。伴有慢性肝病，尤其是中、重度肝硬化的肝癌組織中，AFP mRNA表達的陽性率可達88.8%，癌旁為69.4%，無慢性肝病或肝硬化的肝癌組織中AFPm RNA陽性率為50%，癌旁組織中無AFP表達。由此可見，AFP蛋白是由肝癌細胞特異性表達。1994年日本Matsumura應用套式反轉錄聚合酶鏈反應(RT-PER)檢測33例肝癌外周血有核細胞成分發現，17例(52%)有AFP的mRNA存在，在15%的肝硬化患者和12%的慢性肝炎患者血清中均發現AFP mRNA表達，但正常人血清中則無表達。肝癌患者AFP mRNA的過量表達與HBV標誌無明顯關係，而與腫瘤大小、血清AFP水平相關。發生轉移的肝癌患者血清中AFP mRNA陽性表達率為100%，無轉移的肝癌患者AFP mRNA陽性率為41%。AFP mRNA陽性表達說明外周血中有散在的肝癌細胞存在。由於腫瘤的轉移取決於腫瘤細胞的選擇性和宿主反應性之間的平衡狀態，因此血液循環中可能僅僅出現腫瘤細胞而暫無轉移灶形成。但AFP mRNA可以作為肝癌有無微小轉移灶的指標，對肝癌的預後判斷及選擇肝移植受者有重要參考價值。分析AFP mRNA與肝癌分期、門靜脈癌栓、衛星結節、腫瘤大小、血清AFP濃度以及遠處轉移的關係發現，Ⅲ期肝癌患者血清AFP mRNA陽性達73.3%，而Ⅰ期為19.35%。對於肝內有衛星癌結節、門靜脈癌栓、癌灶直徑大於5cm、血清AFP大於400μg/L及有遠處轉移者陽性率分別為73.33%、91.67%、47.37%、50.91%和100%，明顯高於平均水平(44.87%)，證明隨著肝癌病程的惡性演化，AFP mRNA在血清中的陽性檢出率逐漸增高，在一定程度上可以反映術後肝癌複發或轉移的趨勢，能作為臨床判斷肝癌預後的客觀指標之一。(14)CD44v mRNA CD44v是存在於細胞表面的黏附分子，參與細胞-細胞和細胞-間質之間的反應。CD44v是指標準的CD分子被至少5個外顯子以不同的組合剪接而成。單個細胞可以表達2個或更多的CD44v，它們能使腫瘤細胞黏附在宿主細胞外間質或基底膜上，促使癌細胞發生侵襲轉移。肝癌細胞存在多種CD44v，通過特異性結合擴增腫瘤CD44v引物，檢測外周血清中的CD44v mRNA，可以判斷外周血中是否有肝癌細胞存在以及這些癌細胞侵襲能力的大小。所以CD_44v mRNA也可以作為判定肝癌預後和轉移的標誌。國內劉鵬飛等報道，在66.7%(10/15例)的肝癌血清中可以檢測到CD44v mRNA，經手術切除癌腫後，CD44v mRNA陽性組複發率達100%，而陰性組僅為25%。在AFP陰性肝癌患者中，CD44v仍有陽性表達，提示CD44v在肝癌的診斷及監測術後複發方面可作為AFP重要的互補指標。(15)細胞間黏附分子-Ⅰ：最近有學者發現肝癌細胞表面一種物質-細胞間黏附分子-Ⅰ在肝癌細胞中穩定表達，當肝癌細胞發生轉移時，其表達量可成倍增高。所以，細胞間黏附分子-Ⅰ有望成為新的肝癌轉移標誌物。由於肝細胞可以合成白蛋白，所以檢測外周血白蛋白mRNA亦可以作為預測肝癌轉移的參考指標。2.肝功能檢查 肝功能檢查對了解肝病背景資料、肝功能現況、指導肝癌治療和判斷預後有重要參考意義。在肝癌早期階段，膽紅素一般處於正常範圍，臨床上無黃疸。少數位於肝門等特殊部位的腫瘤因壓迫膽管可出現阻塞性黃疸。膽紅素呈進行性升高，多預示病情已屬晚期，主要是因腫大的癌塊壓迫或肝功能嚴重損害所致。白/球蛋白倒置是肝功能失代償的重要指標，由於肝癌多合併肝硬化等慢性肝損害，所以往往早期可以出現，隨著肝癌體積的增大、肝功能損害的加重而更顯著。血清丙氨酸氨基轉移酶(Alamine aminotransferase，ALT)或門冬氨酸氨基轉移酶(Aspartase aminotransferase，AST)因肝細胞受損而釋放入血，轉氨酶水平是衡量肝細胞受損程度的一項指標。由於肝功能的損害、凝血因子生成減少、凝血酶原時間延長，當其延長至正常值2倍以上時，提示患者難以耐受手術。GGT明顯升高多因為腫瘤巨大或門靜脈癌栓形成或合併活動性肝炎所致，GGT過高者預後差。3.肝炎病毒血清學 肝炎病毒特別是乙型肝炎病毒感染在我國與肝癌關係極為密切，HBV血清學標誌物是診斷肝癌的一項重要參考依據。肝癌患者HBsAg陽性率達89.5%(正常人群為12.5%)，抗HBcAb達96.5%。如HBV的五項血清學指標(HBsAg，HB-sAb，HBeAg，HBeAb，HBeAb)均陰性，而HBV-DNA亦陰性患者，患肝癌可能性極小，藉此可與繼發性肝癌相鑒別。4.免疫學指標 免疫指標是對機體免疫功能的檢測，有助於了解機體的抗病能力和治療效果。常用的指標有結核菌素試驗(OT試驗)、淋巴細胞轉化試驗、自然殺傷細胞(NK)、巨噬細胞活力等。5.微量元素 通過對肝炎、肝硬化、肝癌患者以及正常人血清中微量元素的檢測分析發現，肝癌患者血清Cu含量明顯高於肝硬化組和正常對照組，血清Cu的水平與AFP水平無關，但與患者的預後有一定的關係，在肝癌和肝硬化組明顯增高，血清Al、血清Mg及血硒含量明顯降低。6.肝穿刺活體組織檢查 肝穿刺活檢對確定診斷有一定幫助。但由於其陽性率不高，可能導致出血，癌腫破裂和針道轉移等，一般不作為常規方法。對無法確診的肝內小佔位，在B超下行細針穿刺活檢，可望獲得病理學證據。其他輔助檢查：1.肝癌的超聲影像學表現(1)B型超聲：B超檢查用於肝癌診斷具有無損傷、無放射損害、簡便、價廉、敏感度高、可重複性等優點。它可顯示腫瘤的大小、形狀、部位、腫瘤與血管的關係以及肝靜脈、門靜脈有無癌栓等，其診斷符合率可達90%。B超可檢出1～2cm的小肝癌，最小直徑為0.5～0.7cm。文獻報道高分辨力B超對0.5～2.0cm的肝內微小灶的發現率較高，但定性診斷的準確率僅為58%。近年國內外均有人採用超聲對比劑，如鐵或釓等行聲學造影，有助於定性診斷和確定病灶大小。原發性肝癌B超圖像常顯示肝體積增大，病變向肝表面隆起，周圍常有聲暈等。其回聲可表現為低回聲型、高回聲型和混合回聲型。小肝癌常呈低回聲型，大肝癌或呈高回聲，或高低回聲混合，並可見中心壞死液化的無回聲區。B超檢查可因肺、胃等器官遮蓋存在盲區，造成遺漏病變，如右膈下、左外葉上段等。微小病變位於肝實質深部並伴有嚴重肝硬化時，常難以辨認。另外與操作者的經驗和檢查是否細緻均有關。肝癌根據其回聲的高低分為高回聲型、低回聲型、等回聲型和混合回聲型。①高回聲型：佔30%～50%，腫瘤內部回聲較周圍組織高而且不均勻，呈結節狀或分葉狀，有時可見結節之間的纖維分隔，少數分布均勻。有人認為：高回聲區預示肝癌細胞脂肪變性，壞死等傾向。②低回聲型：佔總數的15%～35%，多見於瀰漫型肝癌，內部回聲較肝組織低，由密集的細小光點組成，分布多不均勻。較大的肝癌可因結節並相互融合呈鑲嵌狀，亦可顯示低回聲的瘤中隔。有時，在低回聲區的中央可見少許高回聲光點點綴。低回聲區常預示肝癌細胞存活，血供豐富，很少伴有脂肪變性和纖維化等改變。③等回聲型：較少見，佔2.2%，回聲與周圍肝組織類似，血管分布均勻，這類腫瘤多伴有較典型的暈圈，藉此可以識別。④混合回聲型：佔10%左右，此類腫瘤較大，因多結節融合所致，多數為高低回聲混合，可交織混合，亦可左右排列混合，使超聲波在某一切面呈高回聲區，另一切面可能呈低回聲區，腫瘤內部出現無回聲及強回聲，提示內部有不同程度出血、液化、壞死、纖維化及鈣化等改變。結節型肝癌內部回聲多不均勻或呈結節狀融合，邊界較清晰，呈暈圈或纖薄的高回聲帶圍繞。如肝癌出血、壞死可呈混合回聲。巨塊型肝癌內部多不均質，以高低回聲混合者居多，低回聲者很少。常見腫瘤結節條狀分隔，邊界不規則，如有包膜，則有暈圈而使邊界清晰。有些巨塊型肝癌無明確邊界，內部回聲較均勻，而周圍肝硬化回聲則呈不規則狀，可藉此鑒別。巨大腫瘤可因破裂出血呈無回聲區。瀰漫型肝癌回聲高低不等，分布零亂，呈斑片狀，無明確邊界，與肝硬化鑒別有一定困難，但此類病人往往伴有門靜脈癌栓形成，可為診斷提供佐證。小肝癌多呈低回聲型，佔50%～70%，小於2cm的小肝癌，內部回聲往往較均勻，邊界較清晰，在病灶周圍形成一低回聲暗環，與正常肝組織之間有一纖薄的高回聲光帶環繞，這是小肝癌的特徵性聲像，檢出率為50%～60%。微小肝癌，由於包膜未形成，在聲像圖中難以顯示清楚。在肝癌診斷中，除癌腫本身在超聲中的直接表現外，有時尚需結合間接徵象，以協助診斷。A.管道壓迫徵象：肝癌較大時，可壓迫肝靜脈、門靜脈、下腔靜脈，使其移位、變細乃至中斷。另外，膽管因受壓排泄膽汁受阻，不同程度的引起肝內膽管擴張。B.臟器擠壓徵象：肝癌壓迫膽囊使其移位、變小甚至消失；位於右葉臟面的巨大肝癌壓迫右腎，使其下移；因膈頂部腫瘤壓迫使膈肌抬高；左葉肝腫瘤壓迫可使脾臟移位。C.肝內衛星灶：在主瘤旁可出現多個低回聲不均質光團，直徑小於2cm，球體感強。D.門靜脈癌栓：40%～70%肝癌伴門靜脈癌栓，常見主瘤附近的門靜脈內徑常增寬，腔內充滿由中、低回聲密集光點組成的不均質光團，如門靜脈主幹被癌栓阻塞可見肝門周圍的網狀團樣結構，此為門靜脈側支形成和門脈海綿狀變所致。另外，部分肝癌患者在門脈內出現數毫米至數厘米局部瘤樣回聲。E.肝靜脈和下腔靜脈癌栓：檢出率較低，常在肝靜脈主幹內發現，內徑不一定增寬，呈低回聲光團，延伸至下腔靜脈，偶隨血液有浮動感。F.膽道癌栓：因肝內或肝外膽管受累，膽道內充滿實質性回聲，可見肝內膽管擴張。G.肝硬化徵象：國內80%以上肝癌合併肝硬化，所以聲像圖可出現肝實質光點增粗、分布不均等。H.肝外轉移徵象：在肝門、胰腺周圍出現大小不等低回聲光團，部分可融合成塊。應用自動圖像分析儀對肝穿刺或手術標本的肝癌細胞核DNA倍體型分析表明：異倍體(AN)發生率在大肝癌組與小肝癌組間有顯著性差異(P＜0.05)，但瀰漫性肝癌組與小肝癌組、大肝癌組間無顯著性差異(P＞0.05)。腫瘤的異倍體細胞數在無包膜組、高回聲組與有包膜組、低回聲組之間有顯著性差異(P＜0.01)；癌栓組與小肝癌組之間亦有顯著性差異(P＜0.05)，但與大肝癌組無顯著性差異。有無暈環、後方回聲衰減聲像與異倍體細胞數無顯著相關(P＞0.05)。(2)彩色多普勒：肝癌有較豐富的血管，所以彩色多普勒在診斷方面、尤其是對肝動脈栓塞後療效的判定上有較大價值。①在肝癌中血流信號的檢出率達95%，呈線條狀、分支狀、網籃狀、環狀、簇狀等彩色血流，其中98%為動脈血流信號，肝動脈明顯增寬。②有時可見彩色血流信號從腫瘤內部延伸到門靜脈。肝動脈平均血流呈高速型，提示肝癌的存在。有時可見高速低阻的動脈血流頻譜，表示肝癌存在動-靜脈瘺。③門脈癌栓形成時，可見門靜脈血流受阻信號。④經介入栓塞治療後，彩色多普勒可監測栓塞效果，但門脈血流信號可代償性增多。如血流消失的病灶再次出現血流信號時，往往提示腫瘤複發。(3)超聲造影：應用CO₂作為超聲造影劑，可見肝癌回聲增強，呈高回聲光團，而且延續時間較長。對小肝癌和微小肝癌的檢出率較普通灰階超聲高，可發現5～6mm的微小肝癌病灶。2.肝癌的CT影像表現 CT是一種安全、無創傷、高分辨力的檢查方法。對肝癌的定位診斷很有價值。CT能顯示腫瘤的大小、位置、數目及與周圍臟器和大血管的關係，可檢出1cm左右的早期肝癌。並有助於了解是否伴發肝外轉移，如肝門淋巴結，胰頭後淋巴結等。結合增強掃描可以判斷病變的性質，對肝癌與肝血管瘤的鑒別有較大的價值。平掃下肝癌多為低密度佔位，邊緣清晰或模糊，部分有包膜的肝癌可顯示暈圈征。較大的肝癌可見更低密度的壞死區，少數肝癌可見鈣化。增強掃描有滴注法、大劑量快速注射、快速注射加動態掃描等。肝癌在動脈期尤以注葯20s內強化最為明顯，癌灶密度高於周圍肝組織。30～40s後造影劑進入細胞間隙轉入實質期，病灶又恢復為低密度，顯示更為清晰。近將肝動脈造影與CT檢查相結合，開展CT動脈造影(CTA)和CT動脈門脈造影(CTAP)，對提高小肝癌的檢出率有一定價值。也有人在CT檢查前一周經肝動脈插管注入碘化油(lipiodol)，再做CT掃描，這種lipiodol-CT可檢出0.5cm的小肝癌。對於＜1cm的肝癌，Uchida報告US、CT、肝動脈造影和幾種CT檢查的分辨力為：US 63%、普通CT 12%、滴注法增強掃描65%、CTA 71%、CTAP 80%、lipiodol-CT 89%。(1)CT平掃：絕大多數肝癌在平掃時為低密度影，少數為等密度或高密度。肝癌細胞分化好，癌塊密度影與正常肝組織接近，表現為等密度影。肝臟脂肪變時，肝癌可表現為高密度影。當癌灶發生壞死、出血、鈣化或伴脂肪變性時，顯示不均勻密度。肝癌病灶多為圓形或卵圓形，根據肝癌在CT圖像上的形態可分為：結節型、巨塊型和瀰漫型三種類型，有些結節型和巨塊型的癌腫邊緣有假包膜形成。如包膜較厚，在平掃時表現為一圈透亮帶，即所謂暈圈征，它將正常組織與腫瘤隔開，可能為等密度影徵象的肝癌在CT平掃時的唯一表現。如包膜較薄，CT能顯示較清晰的病灶邊緣。肝癌呈浸潤性生長時，可顯示不規則或分葉狀，無包膜形成，分界不清，臨床上較易漏診。通過肝癌CT徵象與其病理學比較分析，發現肝癌密度減退的原因是因癌灶內組織壞死、陳舊性出血、癌細胞脂肪變性、膽色素沉著、膽管數目增多、擴張、淤膽和膽栓形成等綜合因素所致。癌灶邊界的清晰度與纖維包繞的完整性及癌灶大小關係密切；癌灶密度均勻性與灶內出血、壞死程度及癌灶大小關係密切；多數癌灶交界處的病理特點為不典型增生肝細胞較多，癌巢散在分布、血管增多和血管擴張。門脈癌栓的CT表現：①門脈癌栓與血液的密度無明顯差異，平掃不易肯定，但受累血管因癌栓形成表現為管徑增大，分支直徑大於主幹，或主幹與分支粗細不成比例。②CT增強掃描顯示，癌栓呈低密度充盈缺損影，根據癌栓大小和分布，有以下幾種形態：局部結節狀、條狀、分支狀、γ型以及新月形。③受累靜脈因滋養血管代償擴張可見管壁強化。④主幹及大的分支血管旁形成側支血管。⑤膽囊周圍側支血管建立，常呈網路狀。⑥門脈血管擴張。⑦癌栓的形成導致門脈壓力進一步增高，可見大量腹腔、甚至胸腔積液。(2)CT增強掃描：增強掃描是將造影劑注入血管內，利用造影劑在不同組織中的不同分布，增大肝癌組織與正常肝組織的掃描信號的差異程度，利於獲得清晰圖像，幫助診斷。目前常用的碘類造影劑，如維優顯、泛影葡胺等，通常採用靜脈推注法，一般在注入半量後開始掃描。CT增強掃描具有以下優點：①提高小病灶檢出率。②提高對病灶性質的鑒別能力。③較清楚地顯示肝內血管結構。④顯示血管受侵範圍和癌栓形成。但是增強掃描需要與平掃對照綜合分析，因為造影劑在正常肝組織和肝癌組織衰減速度不同，增強掃描在注入造影劑後的不同時相以及正常組織、癌組織被增強的程度也不同，少數平掃為高密度影的腫瘤，增強後則轉變成等密度影，不易被發現。在靜脈期注入造影劑後，肝臟CT值隨給葯的量和速度迅速上升，造影劑從血管進入細胞外間隙，2～3min內達到平衡。在達到平衡之前，肝實質增強略大於腫瘤增強這一短暫時刻，是增強掃描發現肝腫瘤的最佳時機。某些肝腫瘤，特別是少血管腫瘤，CT值明顯低於肝實質，因而容易被發現。如在平衡後掃描，一些腫瘤可能被造影劑所遮掩。理想的CT掃描是利用注射造影劑前後的比較，可以發現直徑1cm以內的腫瘤。根據強化前後的比較，將肝癌CT表現分為4類：①強化前後掃描，腫瘤均顯示清晰，約佔肝癌的40%，大部分為孤立性腫塊。②強化前未發現的病灶在強化後顯示，約佔肝癌30%。③強化前可見瘤灶，而強化後腫瘤分辨能力減弱，約佔肝癌的25%。④強化前後掃描均為陰性，約佔5%。(3)CT血管造影：經肝動脈或門靜脈注入造影劑後進行肝臟CT血管造影。由於正常肝臟血供大部分來自門靜脈，而肝癌的血供大多來自肝動脈，所以，將造影劑自肝動脈注入後連續掃描，腫瘤將呈現一個與正常肝實質相比明顯強化的高密度腫塊。此技術對發現肝癌病灶極為敏感，稱為CT動脈造影(Computed Tomography Arteriography CTA)。在肝癌手術前，要準確了解病灶數目、大小、位置與分布、腫瘤與門靜脈、肝靜脈及膽管系統的毗鄰關係，CT血管造影檢查是解決上述問題的有效方法。CT血管造影對直徑2cm以下的腫瘤分辨力強，而且可以根據血管結構改變和瘤灶增強情況鑒別腫瘤的性質。與其他影像學檢查比較，CTA能檢出直徑≤1cm的小肝癌(SHCC)，在肝動脈期主要表現為高密度類圓形結節狀影。由於直接由肝動脈注入造影劑從而使SHCC呈現明顯強化的高密度結節狀影而肝實質則無強化，在鮮明的對比下容易發現更多、更小的早期病灶，特別是≤1cm的病灶。SHCC表現為「快進快出」、中心部位首先減退的影像學特徵，可與肝內其他結節性病變相鑒別，有助於SHCC的早期診斷及早期治療。(4)門靜脈造影CT掃描(Computed Tomography Arterial Portography CTAP) 經門靜脈注入造影劑後進行CT掃描，使以門靜脈供血為主的正常肝組織被明顯強化而呈現高密度影，而缺少門靜脈供血的肝癌組織則密度減低，二者形成鮮明對比，使肝癌病灶易於顯示，利於檢出。CTAP在確定腫瘤的位置、大小、數目及其與周圍血管結構的關係方面，尤其對微小病灶的檢出，較CTA更具優勢，它可以發現直徑5mm的微小肝癌，是目前早期發現肝癌病灶最敏感的技術。CTAP存在一個缺陷，即肝動脈血管結構變異甚多，容易對結果的分析造成干擾；而CTAP檢查整個肝臟，不受肝動脈血管結構變異的影響。需注意的是，CTAP圖像上下腔靜脈常常不完全顯影。3.核素顯像 放射性核素顯像曾是20世紀60～70年代肝癌定位診斷的重要手段。核素顯像是利用核素在體內不同器官或組織中的不同分布，從而達到對疾病診斷的目的。應用Au、Tc、I、In等進行肝掃描常可顯示肝臟的形態及肝癌佔位，診斷陽性率為80%～90%。但對小於3cm的肝癌不易分辨，且有較高的假陽性率。故目前已被B超、CT、MRI等手段所取代。近年發展起來的單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)，以核素標記的AFP或抗人肝癌單抗行放射免疫顯像等新技術，使肝癌的檢出率有所提高，可檢出最小約2cm癌灶。此外肝血池掃描對肝血管瘤的鑒別有重要意義。目前應用於肝臟的核素顯像主要利用肝內的兩類細胞對核素的捕獲和排泌功能而實現。一類是肝血竇內的庫普弗細胞，利用其吞噬功能，使核素聚集而顯像，當肝組織被破壞時，如肝癌、肝膿腫、囊腫等，庫普弗細胞減少或消失，在顯像中呈放射性稀疏或缺損，形成「冷」區；另一類是利用肝細胞攝取和排泄核素的功能，動態觀察核素在肝臟中的分布情況，有助於肝臟疾病的診斷。常用的核素有^99mTc、¹¹³In、¹³¹I等，核素在不同物質中顯像效果不同。肝癌的核素顯像與病理分型大致相同，主要分為四種類型：巨塊型、結節型、瀰漫型和混合型。以^90mTc-RBC血管造影，肝癌顯示為「冷」區，藉此與海綿狀血管瘤相鑒別；^99mTc-PMT(吡哆醛甲基色氨酸)顯像時，初始肝癌結節呈「冷」區，由於肝癌細胞保留了部分肝細胞的攝取功能，但肝癌沒有完善的膽管排泄系統，所以核素的排泄受阻，在延遲顯像時呈現「熱」區；轉移性肝癌由於不具有肝細胞功能，不出現動態變化，一直表現為不顯像的「冷」區，因此可與原發性肝癌相鑒別。^99mTc-SC掃描時，肝癌多呈放射性缺損區，但由於肝硬化背景亦可表現為放射性稀疏區，如果是小肝癌則較難辨認。肝癌陽性顯像方法可以彌補陰性顯像對小肝癌解析度的不足，應用⁶⁷Ga-枸櫞酸鹽核素掃描，可以發現較深部位的小肝癌。由於單克隆抗體的製備和應用，抗體攜帶核素能特異性聚集在肝癌病灶中，因此可以提高肝癌的陽性解析度。4.磁共振成像(MRI) MRI在肝癌診斷中的作用日益受到重視，其診斷價值有超過CT的趨勢。與CT相比其優點為：無電離輻射，能獲得橫斷面、冠狀面、矢狀面3種圖像，對腫瘤與肝內血管的關係顯示更佳；對軟組織的分辨力高；對肝癌與肝血管瘤、囊腫及局灶性結節性增生等良性病變的鑒別價值優於CT。國外報道MRI對大於2cm的肝癌的檢出率為97.5%，小於2cm者為33.3%，檢出最小的肝癌為1.5cm。近年有採用釓離子螯合劑作對比增強劑成像，提高了MRI對微小病灶的檢出率，並有助於腫瘤性質的判斷。MRI檢測中肝癌分為結節型、巨塊型和瀰漫型三種類型，病灶在T₁加權圖像上多為低信號強度區，少部分為等信號、稍高信號或混合信號區。T₂加權圖像上，癌灶信號強度明顯升高，呈現「斑駁狀」之不均勻混合區，這是癌灶內不同程度的出血、壞死、脂類聚集及鈣化等病理改變所致。質子加權像上多數病例的腫瘤與周圍肝實質信號差別不大，或腫瘤部分表現為略高信號。巨塊型和結節型肝癌在MRI中能較好地顯示其部位、大小和範圍。在較大的肝癌病灶中，因癌灶中心壞死，在T₁加權像的低信號中混雜不同強度的高信號，在T₂加權像的高信號中亦可混雜不同強度低信號。肝癌患者因門靜脈、肝靜脈和下腔靜脈癌栓，使血液流動效應消失，在T₁加權像和質子加權像呈高信號，在T₂加權像上呈低信號。肝癌周圍的表現主要是環征和鄰近血管、膽管受壓變形、栓塞及膽汁淤積現象，在T₁加權像表現為癌周的低信號邊緣，顯示率為40%～43%，其病理基礎是肝癌的包膜所致，也是肝癌特殊的徵象之一。約有29%的肝癌患者出現癌周水腫，在T₂加權圖像上表現為高信號。MRI顯示腫瘤稍低/高信號，瘤徑≥5cm、瘤內壞死、邊緣浸潤等改變與癌細胞DNA含量明顯相關。通過對肝癌的MRI信號及形態分析，可大致反映肝癌細胞DNA含量的高低，從而推測其生物學特性，因此，對臨床治療及預後估計有重要參考價值。5.X線檢查(1)腹部平片：肝癌的表現有：①肝臟形態改變，以巨塊型肝癌明顯，右側橫膈抬高，腫瘤向肝臟膈面突出時，可引起右膈局限性隆起，這一徵象需與局限性膈膨出、膈下佔位性病變等鑒別。②肝癌發生肺、胸膜轉移時，可出現肺內轉移灶和右側胸腔積液。③癌灶內發生鈣化，表現為結構較粗的鈣化結節灶。(2)肝動脈造影：肝癌組織的血液供應主要來自肝動脈，經肝動脈注入造影劑後，造影劑相對濃集在肝癌癌灶中，這對肝癌的診斷包括腫塊的位置、大小、數目以及治療方案的選擇都有重要參考價值，尤其對直徑小於2cm的癌灶意義更大。肝動脈造影對小肝癌的定位診斷是目前各種方法中最優者。其診斷陽性率為90%以上，小於3cm的小肝癌的檢出率可達87.5%(91/104)。採用超選擇性肝動脈造影或滴注法肝動脈造影或數字減影肝血管造影(DSA)，可顯示0.5～1.0cm大小的微小腫瘤。但由於肝動脈造影為一侵入性檢查，故不列為首選。適應證：①臨床高度懷疑肝癌者。②各種影像學檢查(包括CT、超聲、核素掃描、MRI等)結果出現矛盾，不能做出正確結論者。③脂肪肝可使肝癌呈等密度或高密度影，癌灶容易遺漏，需進一步確診者。④B超或CT發現直徑小於2cm的肝臟佔位性病灶，性質不明者。⑤肝癌手術切除可能性的預測與評價。肝癌的造影表現：因肝癌癌灶血液供應豐富，造影顯示迂曲、成團的腫瘤血管影，可出現血管湖、動靜脈瘺、靜脈提早顯影和腫瘤染色等徵象。病灶較大時，常見肝內動脈推移和供血動脈增粗。造影劑通過無肌層和彈性纖維扭曲的腫瘤血管時，流速較慢，採用碘油造影可見造影劑長時間瀦留在腫瘤灶內。總之，原發性肝癌的診斷應結合患者的肝病背景、發病年齡、臨床表現、AFP等肝癌標誌物的檢測以及合理的影像學檢查，全面分析，綜合判斷，儘快作出定性和定位診斷，以指導治療。診斷：從20世紀60年代採用AFP檢測和80年代B超、CT、MR及肝血管造影等新的影像診斷技術問世以來，肝癌的診斷水平有了迅速提高，我國臨床診斷的準確率已達90%以上，可以發現很多無臨床癥狀的小肝癌。但由於肝癌早期癥狀不明顯，中、晚期癥狀又多樣化，AFP雖對原發性肝細胞癌有特異性，但在臨床上尚有20%～30%的肝癌患者AFP為陰性，因此，在肝癌的診斷過程中必須根據詳細的病史、體格檢查和各項檢驗數據以及某些特殊檢查結果(如影像學檢查)加以認真地分析，從而作出正確診斷。目前對原發性肝癌的診斷可以從以下幾個方面進行分析。原發性肝癌的診斷標準為：1.病理診斷 單憑發病史、癥狀和體征及各種化驗資料分析，最多僅能獲得本病的擬診，而確切的診斷則有賴於病理檢查和癌細胞的發現，臨床上大多通過①肝臟穿刺，②腹水或胸腔積液中找癌細胞，③鎖骨上或其他淋巴結或轉移性結節之活組織檢查，④腹腔鏡檢查，⑤剖腹探查等不同的方法來達到確定診斷的目的。2.臨床診斷 2001年9月在廣州召開的第8屆全國肝癌學術會議上正式通過了「原發性肝癌的臨床診斷標準」，介紹如下：診斷標準：①AFP≥400μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝癌，並能觸及腫大、堅硬及有大結節狀腫塊的肝臟或影像學檢查有肝癌特徵的佔位性病變者。②AFP＜400μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝癌，並有兩種影像學檢查有肝癌特徵的佔位性病變或有兩種肝癌標誌物(DCP、GGTⅡ、AFU及CA19-9等)陽性及一種影像學檢查有肝癌特徵的佔位性病變者。③有肝癌的臨床表現並有肯定的肝外轉移病灶(包括肉眼可見的血性腹水或在其中發現癌細胞)並能排除轉移性肝癌者。3.常見臨床類型 1977年全國肝癌協會根據臨床表現將肝癌分為三個型：(1)單純型：臨床和化驗無明顯肝硬化表現者。(2)硬化型：臨床有明顯肝硬化表現和/或化驗檢查符合肝硬化。(3)炎症型：病情進展迅速，伴有持續性癌性發熱或谷丙轉氨酶明顯升高者。4.臨床分期(1)Ⅰ期 無明顯肝癌體征，癌結節小於5cm。(2)Ⅱ期 癥狀較輕，一般情況尚好，癌腫局限一葉或半肝。(3)Ⅲ期 有惡病質，黃疸、腹水、肝外轉移、多為結節型或瀰漫型，癌腫超過半肝，預後差。鑒別診斷：在鑒別診斷方面，需要與肝癌相鑒別的疾病很多，從臨床角度看可以分為AFP陽性和AFP陰性兩大類進行鑒別。1.甲胎蛋白陽性肝癌的鑒別診斷 AFP＞500μg/L除原發性肝癌外，尚可見妊娠、新生兒、生殖腺胚胎性腫瘤、急慢性肝炎、肝硬化、肝內膽管結石、胃癌及胰腺癌肝轉移、前列腺癌等，因此在鑒別診斷中應該注意性別、年齡、地區、病史、體征及相應檢查資料綜合分析。(1)妊娠：妊娠期可以有AFP增高，但一般不超過400μg/L，妊娠16周以後濃度逐漸降低，分娩後1個月即恢復正常。如分娩後AFP仍持續保持高水平，應結合酶學、影像學等進一步檢查確定。(2)生殖腺胚胎瘤：因其為胚胎源性腫瘤，多含卵黃囊成分，故AFP增高，結合婦科或男科檢查體檢和影像學檢查，基本上可以肯定或排除來源於睾丸或卵巢的腫瘤。(3)胃癌、胰腺癌伴肝轉移：有肝轉移的胃癌常見AFP升高，個別可大於400μg/L，如肝內未發現佔位性病變，應注意胃腸道檢查。如肝內存在大小相似多個佔位性病變則提示轉移性肝癌，可以通過檢測AFP異質體、癌胚抗原(CEA)及影像學檢查加以判別，內鏡結合病理學診斷，可以確定腫瘤的原發灶來源。另外，肝病背景資料也是輔助診斷的重要參考依據。(4)良性肝病：慢性活動性肝炎、肝硬化伴活動性肝炎常見AFP升高，多在400μg/L以下。鑒別多不困難，即有明顯肝功能障礙而無肝內佔位病灶。對鑒別有困難者可結合超聲與CT等影像學檢查以進一步確診。如動態觀察AFP與ALT，曲線相隨者為肝病，分離者為肝癌。AFP異質體有助鑒別，異常凝血酶原在肝癌中80%＞6VGHu/L。有些病人需要長達數月甚或更長才能弄清，需要耐心隨訪。(5)前列腺癌：多見於老年男性，常無肝病病史，體檢和影像學檢查可以發現前列腺腫大，酸性磷酸酶和CEA水平常增高，前列腺液及前列腺穿刺細胞學檢查可以確診。2.AFP陰性肝癌的鑒別診斷 AFP陰性肝癌佔總數的30%～40%。近年隨著影像診斷的發展，該比例有增高的趨勢。需與AFP陰性肝癌鑒別的疾病甚多，現選擇主要的概述。(1)繼發性肝癌：①常可以發現原發病灶。常有原發癌史，常見原發癌為結直腸癌，胃癌及胰腺癌亦多見，再次為肺癌和乳腺癌。②多數無肝硬化背景，體檢時癌結節多較硬而肝臟較軟。③多數HBV標記物為陰性。多無肝病背景，如HBV、HCV均陰性，應多考慮繼發性肝癌。④影像學各種顯像常示肝內有大小相仿、散在的多發佔位。超聲有時可見「牛眼征」，且多無肝硬化表現。彩超示腫瘤動脈血供常不如原發性肝癌多。⑤^99mTc-PMT掃描為陰性。(2)肝膿腫：多有發熱，肝區叩痛。如超聲顯像為液平，不難鑒別；尚未液化者頗難鑒別，HBV或HCV多陰性，超聲顯像示邊界不清，無聲暈；必要時可行穿刺。①近期有感染病史。②無慢性肝病史。③有畏寒高熱、肝區疼痛或叩擊痛臨床表現。④影像學檢查可見病灶內液平。⑤肝動脈造影無腫瘤血管及染色。(3)肝囊腫：一般無癥狀及肝病背景。超聲檢查呈液性暗區，已能診斷，必要時可加作CT增強掃描，造影劑不進入病灶是其特點。①病程長，病情進展緩慢。②常無肝病背景。③一般情況良好。④超聲檢查可見囊性結構和液平。(4)肝臟血管瘤：肝海綿狀血管瘤是最常見需與AFP陰性肝癌鑒別的疾病。肝海綿狀血管瘤一般無癥狀，肝臟質軟，無肝病背景。直徑＜2cm的血管瘤在超聲檢查時呈高回聲，而小肝癌多呈低回聲。直徑＞2cm的血管瘤應作CT增強掃描。如見造影劑從病灶周邊向中心填充並滯留者，可診斷為血管瘤。MRI對血管瘤靈敏度很高，有其特徵性表現。在T1加權圖像中表現為低或等信號，T2加權則為均勻的高亮信號，即所謂的「亮燈征」。肝臟血管瘤表現特點：①病程長，進展緩慢。②常無慢性肝病史。③一般情況良好。④女性較多見。⑤^99mTc-RBC核素掃描呈「熱」區。⑥影像學檢查無包膜，注入造影劑後自周邊開始增強。⑦肝功能及酶譜學檢查正常。(5)局灶結節性增生(FNH)：為增生的肝實質構成的良性病變，其中纖維瘢痕含血管和放射狀間隔。多無肝病背景，但彩超常可見動脈血流，螺旋CT增強後動脈相可見明顯填充，頗難與小肝癌鑒別，如無法確診，仍宜手術。(6)肝腺瘤：女性多，常無肝病背景，有口服避孕藥史。各種定位診斷方法均難與肝癌區別，但如^99mTc-PMT延遲掃描呈強陽性顯像，則有較特異的診斷價值。因肝腺瘤細胞較接近正常肝細胞，能攝取PMT，但無正常排出道，故延遲相時呈強陽性顯像，其程度大於分化好的肝癌。(7)肝肉瘤：多無肝病背景。各種顯像多呈較均勻的實質佔位，但仍頗難與肝癌鑒別。(8)肝脂肪瘤：少見，多無肝病背景。超聲顯像酷似囊腫，但後方無增強。(9)肝硬化結節：大的肝硬化結節與小肝癌鑒別最困難。整個肝臟質地對判斷有一定幫助。MRI檢查能顯示肝癌的假包膜及纖維間隔，對鑒別有較大價值。腹腔鏡檢查能判斷位於肝臟表面的良惡性結節。近年來注意到在肝硬化的腺瘤樣增生結節中常已隱匿有小肝癌結節，故最好爭取做病理檢查以資鑒別。(10)炎性假瘤：為類似腫瘤的炎性病變，多無肝病背景。超聲顯像有時呈分葉狀、無聲暈，彩超多無動脈血流。由於臨床難以確診，故仍主張手術。(11)肝包蟲病：流行於牧區，發病與密切接觸犬類有關。一般無癥狀及肝病背景。超聲檢查呈現多囊性液性暗區，仔細觀察可見有子囊孕於母囊中的現象。包囊蟲病抗原皮試陽性。肝癌的診斷近年來得到了充分發展，影像學的發展不但使定位診斷十分清楚，亦使肝癌的鑒別診斷水準大為提高。目前除一些AFP陰性、直徑＜2cm、影像診斷表現不典型而又不易獲得組織學或細胞學檢查的少數病例外，肝癌的臨床診斷確已困難不多。治療：原發性肝癌的治療以根治性切除療效最佳；對不能切除的肝癌，可通過手術或非手術的綜合療法，使腫瘤縮小後再行2期或2步切除，抑或達到減緩腫瘤發展，延長生存期的目的；某些類型的小肝癌可以通過各種非手術方法的局部治療而達到治癒的目的；晚期患者無法耐受各種治療時，應以保肝、改善全身狀況及對症處理為主，以減輕痛苦，提高生活質量。對手術、化療、放療、中醫中藥、免疫治療和其他支持療法、對症處理等綜合措施，要從整體出發，針對病情合理選用，才能達到提高療效的目的。1.肝癌的化學治療(1)全身化療：全身化療是肝癌藥物治療最基本的方法，應用廣泛，可採用口服、靜脈注射、腹腔注射、腹腔動脈或肝動脈灌注以及灌腸等多種途徑給葯。為了減輕全身化療的毒副作用，提高肝癌的治療效果，臨床上進行了許多藥物應用研究發現，聯合化療較單一化療療效好且副作用輕。目前治療肝癌的常用化療藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物、多柔比星(阿黴素)、順鉑(DDP)、絲裂黴素(MMC)等。氟尿嘧啶(5-Fu)是治療消化系統腫瘤最常用的藥物，它在體內轉變為5-氟尿嘧啶脫氧核苷，可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷酸轉變為胸腺嘧啶脫氧核苷，干擾DNA的生物合成，主要為S期特異性藥物。但氟尿嘧啶(5-Fu)在體內轉化為5-氟尿嘧啶核苷酸後，能摻入RNA中干擾蛋白質的合成，對其他各期細胞也有一定的治療作用。單用氟尿嘧啶(5-Fu)對肝癌療效不確切，據報道，氟尿嘧啶(5-Fu)單葯治療肝癌的有效率多在20%以下，患者生存期為2～5個月。氟尿嘧啶(5-Fu)的衍生物替加氟(呋喃氟尿嘧啶)，自60年代應用臨床以來，發現其副作用為氟尿嘧啶(5-Fu)的1/7～1/4，化療指數為氟尿嘧啶(5-Fu)的2倍，對肝癌治療的有效率可達30%以上，患者生存期延長、腫塊明顯縮小、AFP水平下降，對原發性肝癌具有一定的療效。氟尿嘧啶(5-Fu)靜脈注射一般為10～12mg/(kg·d)，連用3～5天後，劑量可減半，隔日靜脈注射一次，總量可達6～8g。替加氟(FT207)為800～1200mg/d，分四次口服，靜脈給葯15～20mg/(kg·d)。多柔比星(阿黴素)具有一個蒽環平面，可以嵌入DNA鹼基對之間並緊密地與DNA結合，因而在核酸中含較高濃度。由於其嵌合導致DNA空間結構改變，抑制DNA及DNA依賴性RNA的合成，是一種細胞周期非特異性藥物。在多柔比星(阿黴素)蒽環中可能存在的電子還原成遊離基，具有高度活性，是殺死癌細胞的機制之一。目前認為多柔比星(阿黴素)是治療肝癌最有效的化療藥物之一，它進入體內後，在肝內聚集濃度最高，停留時間長，這一葯代動力學特點有利於對肝癌的治療。臨床應用多柔比星(ADM)治療肝癌較多，普遍認為它對肝癌具有較好的療效，顯效和有效率多在10%～30%，能使肝癌縮小或消退。多柔比星(ADM)治療肝癌的療效與地域有一定的關係，它對非洲肝癌療效優於歐美。另有報道認為多柔比星(ADM)療效與HBsAg有關，HBsAg陽性者療效較好，其機制不清。多柔比星(ADM)顯著的副作用是對心臟的毒性作用，這對多柔比星(阿黴素)的應用有一定的限制，長時間應用或一次性大劑量治療時，需注意監測患者心臟變化，如在治療過程中發現充血性心力衰竭的早期徵象或心電圖肢體導聯QRS波群電壓低於治療前的70%時，應立即停止用藥。多柔比星(ADM)衍生物表柔比星(表阿黴素)與多柔比星(ADM)相比，具有高化療指數、低毒性的特點，尤其是在心臟毒性方面，副作用小。多柔比星(ADM)應用累積量在550mg/m²以上較容易出現心臟毒性反應，而表柔比星(表阿黴素)累積量一般在1000 mg/m²以上才會出現心臟毒性的臨床表現。表柔比星(表阿黴素)和多柔比星(ADM)只用於血管內注射，單次用量為60～80 mg/m²，每三周重複一次。聯合用藥時應減量。絲裂黴素(MMC)是放線菌族的發酵產物，能與DNA共價結合交連，從而破壞細胞DNA結構，以達到對癌細胞的殺傷作用，屬於細胞周期非特異性抗癌藥。絲裂黴素對肝癌的治療效果尚不肯定。南非曾報道應用絲裂黴素治療肝癌無效，患者平均生存期僅34天；但來自日本的報道認為，絲裂黴素(MMC)治療肝癌能取得較好的效果，患者生存期超過一年，治療後可見癌灶壞死、纖維化。絲裂黴素(MMC)靜脈注射常用劑量4～6mg/次，2次/周。口服2～6mg，1次/d，80～120mg為一療程。目前對肝癌仍以聯合化療為主，聯合用藥有協同抗癌作用，主要的毒副作用不重疊，所以具有高效和低毒副作用的特點。目前臨床較常用的聯合化療方案有：①MAF方案：絲裂黴素(MMC)8mg/m²，靜滴，第1天，多柔比星(ADM)30 mg/m²，靜注，第7天，氟尿嘧啶(5-Fu)10mg/kg，靜滴，第1～8天。每3周為一周期，3個周期為一個療程。該方案對肝癌的完全緩解率(CR)和部分緩解率(PR)之和為27%。②FMeA方案：氟尿嘧啶(5-Fu)325mg/m²，靜滴，第1～5天，6周1次，多柔比星(ADM)40～60mg/m²靜注，3～4周一次，司莫司汀(Me-CCNU )150mg/m²，第1天口服。6周為一療程，PR為21.1%。國內報道應用亞葉酸鈣(醛氫葉酸)與氟尿嘧啶(5-Fu)治療肝癌，氟尿嘧啶(5-Fu)500mg/m²，靜滴1～5天，多柔比星(ADM)40～60mg/m²，靜注，第1天，絲裂黴素(MMC)6～8mg/m²，靜注，第1天，亞葉酸鈣(醛氫葉酸)100mg，在靜滴氟尿嘧啶(5-Fu)後約2h靜注，3～4周為一周期，四個周期為一療程。40例中晚期原發性肝癌患者應用小劑量亞葉酸鈣(醛氫葉酸)與FM或MAF方案靜脈化療，PR為30%，一年生存率為20%。(2)經肝動脈介入栓塞及化療栓塞：經肝動脈介入栓塞(Transhepatic Arterial Embolization，TAE)和經肝動脈介入化療栓塞(Transhepatic Arterial Chemotherapy and Embolization，TACE)。肝癌起病隱匿，一經發現往往是中、晚期，常失去手術時機。肝癌術後5年複發率在90%左右。對這些腫瘤近年採用經導管肝動脈化療栓塞治療，取得了令人鼓舞的療效。正常肝臟接受門靜脈和肝動脈的雙重血液供應，其中約75%營養來自門靜脈，25%來自肝動脈，血氧供應約各佔50%。肝癌組織的血液供應幾乎全部來自肝動脈，僅腫瘤周邊部分接受門靜脈的血液供應，阻斷肝動脈血流後，肝癌組織血液灌注量減少約90%～95%，而正常肝組織減少約35%，因此對正常肝組織損害不大。目前該法主要用於多發的或較大腫瘤不宜切除者，以及部分肝功能代償不良，不能耐受手術的肝癌和肝癌術後複發的治療。門靜脈分支癌栓不是絕對禁忌證，但重度黃疸、腹水等肝、腎功能嚴重損害時，則應避免使用該療法。插管以超過胃十二指腸動脈和胃右動脈為宜，最好能超選擇插至患側肝動脈。常用的化療藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星(阿黴素)、卡鉑、絲裂黴素、甲氨蝶呤等。栓塞劑常用碘油和吸收性明膠海綿，藥物微球也已大量用於臨床。方法有三明治法，雙動脈栓塞法，動脈、門靜脈聯合療法及動脈升壓化療等。治療1～2個月後可重複進行。第1次TAE目的是阻斷腫瘤的動脈血供，第2次則是阻斷已建立的側支循環。也有反覆進行，共3～10次，但反覆TAE治療會導致肝功能損害和加重門靜脈壓力，使病情惡化。根據病理研究的結果，術前和術後進行TAE治療，僅對主瘤有不同程度的壞死，並不能殺傷子瘤、包膜內以及門靜脈癌栓中有活力的癌細胞。故對能切除的肝癌不主張術前作TAE，也不宜以TAE作為預防腫瘤術後複發的常規方法。有報道反覆TAE治療原發性肝癌的生存率可達26.5%，但一般僅能暫時控制和使腫瘤縮小。因此，不能切除的肝癌經反覆TAE縮小後宜爭取切除。①TAE或TACE適應證：絕對適應證包括：A.肝癌只侵犯門脈的三級分支。B.肝功能為ChildA-B級的不適於手術切除者。C.對適合於手術切除者，可行TAE治療作為術前治療，可進一步提高手術切除率，減少術中出血，提高手術後生存期。D.肝癌破裂內出血。廣義而言，凡瘤體占肝體積70%以下而門脈主幹無癌栓者，皆可行TAE或TACE治療。合併有大量腹水、重度食管靜脈曲張者，可先行對症治療，減少腹水和注射硬化劑或套扎曲張靜脈後行TAE治療，這些屬於TAE治療的相對適應證。②TAE或TACE禁忌證：A.肝癌體積占肝臟總體積70%以上。B.碘過敏者。C.門靜脈主幹癌栓形成。D.伴有嚴重臟器功能不全，如心、肝、肺、腎功能嚴重損害者。E.凝血機制障礙，伴有嚴重出血傾向者。F.合併嚴重感染、糖尿病等併發症且未能有效控制者。③化療藥物：常用的化療藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星(ADM)、表柔比星(表阿黴素)、順鉑(DDP)、絲裂黴素(MMC)等，聯合應用方案與全身聯合化療一致，用藥劑量一般大於全身用藥。A.化療與栓塞療法：經肝動脈注入化療藥物，順鉑(DDP)80mg/m²或多柔比星(ADM)50mg/m²或多柔比星(ADM)40mg/m²＋順鉑(DDP)70mg/m²，與碘化油混合，緩慢灌注，使癌灶受到缺血和化療藥物的雙重打擊。目前，這種治療方法對不能手術切除的肝癌患者，是一種最佳的治療手段。B.化療與肝動脈結紮：對腫瘤治療的機制與化療栓塞相同，主要在開腹探查時用於治療已不能手術切除的肝癌患者。C.緩慢釋放型藥物：將化療藥物製成緩釋小顆粒或應用脂質體包裹，提高腫瘤灶內藥物濃度，延長持續時間，以提高治療效果。D.微型動脈泵給葯：通過埋置在皮下的微型動脈泵給葯，使肝癌組織內保持高濃度藥物，有利於腫瘤細胞的殺滅，具有方便、簡單、併發症少等優點。E.血管收縮劑：一些研究指出，肝動脈給葯的同時應用全身血管收縮劑，由於肝癌癌腫內新生的血管舒張和收縮調控能力差，所以應用血管收縮劑後癌組織血液量相對較正常肝組織多，抗癌藥進入癌組織的濃度更高。所以，血管收縮劑可作為動脈灌注化療的增效劑。有人應用血管緊張素Ⅱ介導的肝動脈升壓化療栓塞(IHCE)對原發性肝癌進行治療，結果顯示：IHCE治療後肝癌縮小50%以上者為57%，而TAE治療僅為33.4%(P＜0.01)。IHCE後二期手術切除及腫瘤壞死率達86%，而對照組僅為61%，兩者差異顯著(P＜0.01)；IHCE治療組未出現嚴重併發症。結果表明應用血管緊張素Ⅱ可提高TAE的療效。④栓塞物：理想的栓塞物應具有永久保持栓塞而不被吸收，無局部及全身反應；栓塞物質能達到腫瘤的末梢動脈；不透X線，易於觀察；操作簡便等特點。目前所用的栓塞物質尚不能全部滿足上述條件，臨床上最常用的栓塞劑為碘化油，碘化油對肝癌組織具有一定的導向作用，可選擇性地滯留於腫瘤組織內，並能栓塞腫瘤組織的末梢血管。它既可以作為栓塞劑單獨使用，又可與抗癌藥物混合成乳劑，作為抗癌藥物的載體，將抗癌藥物導入癌組織內，緩慢而持久地發揮效力。另外，它還可作為放射性核素的載體，其用量根據肝癌大小而定，一般劑量為5～20ml。其他尚有明膠海綿、肌肉組織、脂肪組織、液態硅膠、聚乙烯醇海綿、磁控金屬顆粒等。由於碘化油是一種末梢血管栓塞劑，當肝癌組織存在動-靜脈瘺時，碘化油可經動靜脈進入肺循環，引起肺栓塞，此時宜先注入明膠海綿等再注入碘化油。臨床研究表明，化療 碘化油栓塞治療中、晚期肝癌患者，腫瘤縮小率為55%，一年生存率達10%；化療 碘化油栓塞 明膠海綿栓塞治療組患者腫瘤縮小率79%，其中5%患者腫瘤基本消失，一年生存率45%。⑤TACE的治療：TACE治療可以將化療藥物與碘化油製成乳劑，灌注到瘤區內，這是一種較為簡單的TACE治療方法。目前應用較多的方法是採用夾心麵包法，即先用灌注少許碘油或含葯碘油乳劑，再灌注大劑量抗癌藥物，繼之再灌注含葯碘化油，最後注入明膠海綿。夾心麵包法可提高癌灶局部化療藥物濃度，作用持久，並能阻斷腫瘤血管側支循環的建立。如同時應用血管收縮劑如血管緊張素Ⅱ，療效更好。對多血供肝癌，應將多支供血動脈全部進行栓塞化療。治療次數和間隔時間要依具體情況而定，關鍵是TACE的質量。腫瘤形態、門脈癌栓及治療方法、次數和間隔時間對原發性肝癌的累積生存率影響很大，對這類病人應採用「個案化治療」。對巨塊型肝癌癌周部的供血主要由門靜脈系統提供，經TACE或TAE治療後門靜脈血供會出現代償性增加，因此，單純行TACE或TAE難以使腫瘤完全壞死。許多學者主張對肝癌同時行肝動脈和門靜脈雙重栓塞化療。雙重栓塞化療除TACE禁忌證外，對門靜脈-肝靜脈瘺、伴有結節性肝硬化或主瘤區超過半肝不宜採用。雙重栓塞範圍較大，可能損害部分肝實質，影響肝臟儲備功能。除肝功能酶譜變化外，血清cAMP可作為一項觀察指標，當cAMP低下時應加強採取保護肝功能措施。臨床和病理表明，雙重化療栓塞後主瘤體、子結節及侵犯包膜的腫瘤壞死率明顯增加，複發率下降，患者生存期延長。據國內報道，一年生存率達66.6%，較單純TACE治療有所提高。由於門靜脈血流壓力較低，且門靜脈系統缺乏瓣膜，在操作過程中要特別注意防止栓塞劑反流，造成非靶區血管栓塞，尤其要避免門靜脈主幹發生栓塞。⑥血流動力學變化：應用彩色多普勒診斷儀監測原發性肝癌患者介入治療前後血流動力學變化發現，肝癌患者大多數為高血供性，肝固有動脈內徑、血流速度和血流量均明顯高於正常人和其他肝病患者，血供是以肝固有動脈血流量驟增為特點。TAE治療後近期，肝臟的血流動力學發生明顯變化。以肝固有動脈血流量驟減和門靜脈血流量代償性增加為其特點。TAE治療後一個月左右，肝固有動脈血流進一步減少，代償性增加的門靜脈血流量也逐步降低。肝臟腫瘤的血供均明顯減少，表現正性治療作用。巨塊型肝癌癌灶內血流豐富，多數為動脈血流，部分為動靜脈混合血流。TAE治療後，腫瘤的血流也發生明顯變化，動脈血流減少或消失，轉變為靜脈血流甚或無血流。血流分級發生明顯變化，腫瘤血流中Ⅱ-Ⅲ級血供明顯減少或消失。但隨TAE治療後的時間推移，腫瘤血流又有不同程度增加，提示需再次行TAE治療。⑦介入療效的影響因素：A.對TAE或TACE治療後的原發性肝癌進行CT掃描研究，按其碘化油分布的範圍和沉積程度可將碘化油形態分為六型：即完全型、缺損型、環型、簇集型、消散型和稀疏型。二年生存率與碘化油形態密切相關，碘化油充盈愈完全，二年生存率則愈高。B.從病理角度觀察介入療效的影響因素，有以下特點：a.肝癌細胞分化程度高，療效好。分化低，療效差。b.肝癌的血供栓塞完全、持久，療效好。c.能阻斷腫瘤側支循環的建立，療效好。d.門靜脈系癌栓形成少且局限，較癌栓多、廣泛者療效好。e.癌組織內藥物濃度高、分布均勻，療效好。f.合併肝硬化者療效較非肝硬化者差。C.術後殘癌組織少，療效高。經CT、肝動脈造影和AFP檢測對54例肝癌合併門脈侵犯經TACE治療後長期隨訪資料分析認為：a.局限性肝癌的治療效果明顯。本組22例局限性肝癌合併門脈侵犯的中位生存期為31.36個月，3年存活率為27.27%；而瀰漫性肝癌中位生存期為7個月，3年存活率為3.13%(P＜0.001)。b.局限性肝癌且肝功能在Child B級或瀰漫性肝癌Child A級可行TACE，瀰漫性肝癌伴肝功能B級者須慎重。c.合併肝動-靜脈瘺或多血供肝癌應根據不同情況在碘化油乳劑栓塞前或後加用明膠海綿，可提高生存期。d.碘化油在腫瘤和門脈癌栓內沉積越多，效果越好。腫瘤區碘化油彙集良好、腫瘤縮小、血漿甲胎蛋白(AFP)轉陰是TACE有效的主要臨床表現。腫瘤壞死的程度主要與血管損傷有關，並與TACE治療次數呈正相關。儘管多次TACE後，腫瘤壞死率要達到100%者仍較少，一般能達到腫瘤總面積的20%左右。本組5年生存率為40.5%，5年無瘤生存率為28.9%。因此，TACE治療結合手術切除仍是積極的選擇方案。對於首次不能切除的肝癌經2～3次TACE治療後，距末次TACE治療二月左右是尋求二期切除可能性的較好時機。採用單因素和多因素方法對92例行介入治療的原發性肝癌進行了回顧性統計，單因素分析從19個變數中證明腫瘤類型、包膜、門脈瘤栓、Chld＇s分級、Okuda＇s分期、治療方式6個因素是影響介入治療預後的顯著因素。用Cox比例風險模型多因素分析顯示僅有Okuda＇s分期和治療方式是影響預後獨立的重要因素。根據Cox最終模型方程，得到預後指數：PI=0.0013×Okuda＇s分期－0.2496×治療方式，當病人PI＜－0.5為預後良好，PI＞－0.5預後差。D.臨床分期、乙型肝炎病程、腫瘤分型、肝外轉移、TAE次數、手術切除等因素對生存率的影響有顯著意義。亞臨床期、單髮結節型治療效果好，肝外轉移效果最差。⑧TACE療效的評價：經TACE治療後，能促進肝癌壞死和包膜形成，患者腹痛消失、腹脹緩解、體重增加，一般無嚴重併發症。TACE治療後注意以下幾個方面變化：A.影像學檢查可見腫瘤縮小，密度減低，出現液化壞死。B.生化指標：AFP三天內可下降50%。如AFP下降後又回升，或影像學發現腫瘤增大，多為TACE效果欠佳或血管栓塞後再通，需行再次TACE治療。C.生存期：國外報道患者一年生存期達40%～60%，但國內報道較低，約20%左右，這可能與國內TACE治療的患者多為晚期肝癌或多數僅採用一次TACE治療有關。採用肝動脈化療栓塞治療中、晚期肝癌428例，其中386例經2個月～50個月隨訪。結果表明腫瘤縮小率：單純化療(A組)14%，化療 碘油栓塞(B組)55%，化療 碘油 明膠海綿栓塞(C組)79%(三組間P＜0.01)。腫瘤基本消失：C組5%，A，B兩組無1例消失。生存時間：1年生存率A組0%，B組10%，C組45%，其中12例患者獲Ⅱ期手術切除，切除標本經病理檢查見腫瘤區癌細胞全部或部分凝固壞死，癌旁細胞稀疏。影響療效因素與腫瘤的病理類型、血供情況，門靜脈主幹瘺、癌栓形成、肝動脈插管治療方式有關。32例經TACE後二步手術的肝癌患者(二步手術組)的臨床資料和手術後的隨訪報道，TACE後腫瘤最大直徑平均下降3.56cm(36.6%)，4例降至5cm以下，AFP平均下降77.3%，5例轉為正常，無1例出現嚴重併發症。二步手術組隨訪2年，11例(34.4%)複發，與同期35例一步手術組(14例40.0%複發)比較，無明顯差異。但二步手術組的平均複發時間為7.09±3.27個月，較一步手術組的4.29±3.29個月顯著延長。以上結果表明，術前TACE能殺死腫瘤細胞，縮小腫瘤體積，延長手術後無瘤生存時間，是治療原發性肝癌的一種有效手段。採用選擇性肝動脈插管，造影證實靶血管存在後，先注入適量碘化油 抗癌藥乳化劑栓塞腫瘤血管，再注入適量三聯抗癌藥。根據肝癌侵犯門靜脈的大小，將其分為局限型和瀰漫型，並對這兩型肝癌經TACE治療後的初期(＜6個月)和長期療效及安全性進行隨訪。結果發現22例局限性肝癌的初期緩解率為77%，長期療效隨訪6個月的累計存活率為82%，1年存活率為62%，3年存活率為27%，平均生存期為23個月。32例瀰漫性肝癌的初期緩解率為18%，長期隨訪6個月的累計存活率為33%，1年存活率為14%，2年存活率為8%，3年存活率為2%，平均生存期為5個月，兩組差異非常顯著(P＜0.001)。肝功能為Child B級或C級者，行TACE治療後併發症多，因此被視為相對禁忌證。由此看出TACE對肝癌伴門靜脈侵犯的療效和安全性與癌灶的大小、侵犯門靜脈的程度密切相關，癌腫局限伴門靜脈侵犯較輕者，TACE治療療效較好而且較為安全。採用TAE結合B超引導下無水酒精注射(PEI)對23例不能手術切除、直徑＞3cm的HCC病人進行治療。結果表明TAE PEI組療效優於單純TAE治療組，一、二、三年累計生存率分別為100%，84.00k，和70.0%。TAE組一、二、三年累計生存率則為68.2%，42.9%和21.5%，兩組間有非常顯著性差異(P＜0.01)。TAE PEI組手術標本和細針穿刺組織病理顯示，大多數腫瘤組織完全壞死。因此對於不能手術切除的HCC亦可在TAE治療的同時，考慮結合PEI治療。目前對於中晚期肝癌仍然是最大可能進行綜合治療，所採用的措施有：TAE或TACE、B超引導下門靜脈栓塞化療、PEI、B超引導下門脈癌栓無水乙醇注射、碘化油及化療藥物肝內直接注射、免疫製劑及⁹⁰Y-玻璃微球肝內注射等序貫治療。3年隨訪，最長生存期34個月，半年生存率為87.5%，一年生存率為56.2%。單純TAE治療的最長生存期為29個月，半年生存率為60.0%，一年生存率為20.4%。因此可見，序貫性綜合治療的半年及一年生存率均較單純TAE治療顯著延長，對改善肝癌預後起重要作用。⑨TACE的併發症：A.異位栓塞：栓塞劑進入非靶動脈造成栓塞。發生原因與解剖變異、側支循環、栓塞技術有關。常見部位有膽囊、胃十二指腸、胰腺、脾、肺等。B.肝功能受損：TACE可導致SGFT、膽紅素一過性升高，多在1～2周內恢復正常。在肝硬化、門脈主幹癌栓者容易並發肝功能衰竭。C.栓塞後綜合征：TACE治療後，多數病人出現發熱、肝區疼痛、消化道癥狀、白細胞增多等不良反應，一般經對症處理可以緩解。D.消化道出血：主要是栓塞物質進入胃十二指腸動脈和胃右動脈，造成胃黏膜缺血所致。為避免此種併發症，應盡量超選插管和緩慢灌注栓塞物質。出血多見於應激性潰瘍(包括胃腸功能衰竭)，門脈高壓性胃病，胃壁異位栓塞和食管胃底靜脈曲張破裂。因此應採取有效措施預防中晚期肝癌治療後並發上消化道大出血，包括嚴格把握治療的適應證及禁忌證，規範TACE操作以及充分的術前準備和恰當的術後處理。E.肝硬化：對152例TAE治療後的HCC進行CT掃描追蹤觀察發現，70.39%(107/152)的患者術後可導致或加重肝硬化。其CT表現特點為：a.癌灶肝葉縮小，非癌肝葉增大，嚴重者整個肝臟縮小；b.肝臟表面凹凸不平，呈鋸齒狀；c.脾臟呈進行性增大；d.肝裂增寬；e.腹水。2.肝癌的放射治療 對腫瘤較局限尚無遠處轉移而不能手術切除者，可選用放射治療為主的綜合治療。肝臟對放射線較敏感，僅次於骨髓、淋巴結和腎臟，放射損傷多發生在照射後幾個月內。所以，在60年代以前，肝臟被認為是放射治療的禁區。自1960年Phillips等首次報道肝癌的放射治療以來，肝癌放療經歷了全肝照射—局部照射—全肝移動條照射—手術準確定位局部照射和超分割放射等發展過程。實踐證明，肝臟全肝放射耐受劑量為3～4周3000～3500cGy，150～200cGy/次。高於3500cGy者，放射性肝炎的發病率明顯上升。肝臟放射耐受量與每次的分割劑量大小有關，每次分割劑量越大，總的放射耐受量越低。此外，配合其他治療方法如化療、熱療等，也可以增加肝臟對放射治療的敏感性。(1)適應證：①由於肝臟以外原因不能耐受剖腹探查並證實無法手術切除者。②一般情況好，能耐受放射治療，無嚴重肝功能損害，無黃疸、腹水，腫瘤發展相對緩慢，癌塊局限，無遠處轉移者。③癌灶雖在肝內播散，但局限在肝臟，一般情況好，中等程度肝大，也可行全肝放療或移動條照射。④若腫瘤位於第一肝門區，壓迫肝門引起黃疸和腹水，可試行放療以緩解癥狀。放射治療經歷了全肝照射、局部照射、全肝移動條照射、手術定位局部照射和超分割照射等變遷。目前多要求放射野準確，能覆蓋整個腫瘤，並採用較小劑量、較長療程，積累總劑量足夠大。適當合併化療或TAE、無水酒精注射等可提高療效。肝癌的放射療法是一種局限姑息性治療，對巨塊型肝癌，主要行肝癌局部照射，若照射面積＞200cm²，可用移動條照射野技術。對巨塊型伴肝內播散者，先行局部照射，經照射後腫瘤縮小或消退，可再使用全肝照射。對瀰漫性病灶，一開始就可行全肝照射。因腫瘤壓迫肝門區而引起黃疸與腹水者，先照射肝門區，以緩解癥狀。在放射劑量方面，因腫瘤消退與放射劑量成正相關，應以病人肝功能能夠耐受劑量為限，儘可能給予適當的分割劑量，增加劑量不宜太快，通常1次/d，5 次/周，局部小野照射150～200cGy/次，全肝大野照射100～150cGy/次，全肝移動條照射150～200cGy/次。在治療期間，要密切觀察患者肝功能、AFP、局部腫瘤大小和病人一般情況的改變，如一般情況惡化、AFP升高、腫瘤變大，需要及時調整方案。近年採用放射治療合併化學治療、免疫治療、中醫中藥等，對肝癌治療取得較好的效果，而且部分病人獲得二期手術切除的機會。上海醫科大學腫瘤研究所報道採用超分割局部放療與肝動脈插管化療，治療30例不能手術的肝癌患者，其中11例(36.7%)放療後肝癌縮小並行二期手術切除，三年生存率達60.1%，療效明顯優於單獨放療或肝動脈插管化療。放射治療與中醫健脾理氣中藥、血府逐瘀湯等合用，療效明顯得到提高，一、三、五年生存率較對照組分別提高20%、23.4%和16.6%，放射性肝炎的發生率明顯下降，較對照組減少16.6%。由於放療對肝癌細胞的殺傷作用主要是作用於癌細胞的不同時相，M期細胞對放療敏感，S期細胞抗拒放療但對高熱敏感，同時加熱能抑制癌細胞對放射治療損傷的修復，所以，放療與熱療聯合應用療效顯著高於單一方法的治療。(2)從臨床資料分析，放療療效受以下因素影響：①放療劑量：一般來說，劑量越大，療效越好，＜20Gy者，五年生存率為13.7%，＞20Gy者為30.8%，＞35Gy者可提高68.4%。②腫瘤大小：對放療劑量＞20Gy的157例患者進行分析，發現腫瘤在8～13cm大小的患者，五年生存率為38.1%，而大於13cm的肝癌五年生存率為0。③輔助治療：綜合治療的患者生存率明顯提高。④照射面積與部位：半肝照射比全肝照射療效好，照射面積＜250cm²療效尤佳，故照射野以半肝以下為宜，單野照射面積不宜超過100cm²。如照射面積較大時，可採用分割小野照射。⑤肝炎病史：有肝炎病史的患者因肝功能不同程度受損，療效較差，有效率僅為12.5%，無肝炎病史的患者有效率為32.6%。其他尚有病程、性別等因素與放療療效有一定的關係。其副反應為肝功能損害和造血、免疫功能的抑制。配合扶正固本、健脾理氣、補血等中藥及免疫治療可減輕放療反應，提高耐受能力。常用照射源為⁶⁰CO、深部X線、直線加速器等。3.肝癌的導向治療 導向治療是以親腫瘤物質作為載體，以有細胞毒作用的物質為彈頭進行腫瘤治療的方法。後者能藉助前者的導向作用，濃集於肝癌的瘤區，從而達到有效地殺傷肝癌細胞作用而對正常肝細胞損傷較輕。20世紀50年代初期，已有實驗證實了抗體在體內的導向作用，由於當時抗體製備條件和技術尚不完善，大大影響了導向治療的發展。1975年應用雜交瘤技術製備單克隆抗體獲得成功以來，特別是80年代後，導向治療取得了突破性進展，並逐漸從實驗研究過渡到臨床應用。隨著分子免疫學和分子生物學的發展，目前已出現第三代抗體.基因工程抗體，包括單鏈抗體片段(Single chain Fv，ScFv)、嵌合抗體(Chimeric Antibodies)、人源化抗體(Humanized Antibodies)等，具有製備方便、抗原性弱、穿透能力強等優點，大大推動了導向治療的迅速發展。(1)載體的選擇：導向治療的載體目前分為抗體和非抗體兩大類。①抗體載體：在導向治療中，抗體載體是常用的一類載體，目前在肝癌治療中常用的抗體載體有：甲胎蛋白抗體、鐵蛋白抗體、抗人肝細胞癌抗體、抗乙型肝炎病毒表面抗原抗體。由於IGF-Ⅱ及其受體在肝癌細胞中高表達，其抗體既有阻斷肝癌細胞自分泌生長鏈的作用，又可以作為導向治療的靶點，目前應用IGF-Ⅱ、IGF-ⅡR抗體進行的導向治療正處於研究階段。A.AFP抗體：國內應用AFP抗體與¹³¹I交聯，經肝動脈灌注後觀察，患者平均生存期為9.5個月，而肝動脈化療患者平均生存期僅4.6個月。隨著治療劑量的加大、生存期相應延長，療效更好。在裸鼠體內研究發現，¹³¹I-AFP抗體在肝癌中放射免疫顯像呈陽性，癌/肝放射強度之比為2.0，而且交聯物毒性低於多柔比星(阿黴素)，動物生存期明顯延長。B.鐵蛋白抗體：採用¹³¹I-鐵蛋白抗體靜脈注射，62.5%的肝癌患者無需扣鍀技術即獲得腫瘤的陽性顯像，肝動脈注射，100%可以獲得肝腫瘤的陽性顯像，延續至20天腫瘤區仍有濃聚現象。42例不能手術切除的肝癌患者經肝動脈注入¹³¹I-鐵蛋白抗體交聯物後，治療組較對照組AFP明顯下降，腫瘤明顯縮小，為手術再切除肝癌提供了機會。動物實驗顯示經肝動脈注射交聯物，癌/肝放射強度之比為1.74±0.57。C.抗人肝癌抗體：應用抗肝癌細胞單抗K-PHCl與¹²⁵I交聯後，在動物肝癌陽性顯像，癌/肝放射強度比為4.4±0.93。對不能切除的肝癌患者，經肝動脈輸注¹²⁵I標記的抗人肝癌單抗聯合肝動脈結紮術後75%～78%的患者出現AFP下降，肝癌縮小。48%患者肝癌縮小後可行手術切除。將甲氨蝶呤(MTX)與抗人肝癌細胞單抗Habl8交聯，甲氨蝶呤(MTX)可特異性定位於肝癌細胞膜上，當甲氨蝶呤(MTX)量達13mg/kg時，裸鼠移植瘤生長完全抑制，主要臟器則無明顯受損。D.HBsAg單抗：由於HBsAg可在正常細胞中表達，所以針對HBsAg的導向治療存在一定的缺陷。目前動物試驗表明HBsAb的抑癌作用優於肝癌細胞單抗。應用多柔比星(阿黴素)交聯抗HBsAg單抗和抗AFP單抗治療裸鼠肝移植瘤，證實它們對肝癌細胞均有特異性抑制作用。②非抗體載體：A.碘化油：由於腫瘤新生血管較多，其管壁缺乏肌層細胞而不能收縮，通透性高，血流緩慢，使碘化油易在腫瘤血管內濃集。因此，利用碘化油自身的黏度和表面張力，一方面對腫瘤末梢血管起到栓塞作用，另一方面可以作為導彈攜帶細胞毒性物質濃集於瘤區。臨床應用研究證實，碘化油能對肝癌產生持久的非血管化治療作用。部分患者治療後腫塊縮小達50%以上，部分患者可獲得手術切除治療的機會。據統計，肝動脈栓塞治療HCC的5年生存率為約1.4%～5%，二期手術率為30%。B.親腫瘤化合物：親腫瘤化合物有肝膽顯影劑吡哆醛_5-甲基色氨酸(PMT)、膽醯甘氨酪氨酸(CGT)、熒光染料羅丹明、乙二胺二丁酸等。應用^99mTc-PMT對100例各類肝腫瘤顯像發現，肝腫瘤早期呈放射性減低或缺損區，在延遲顯像中61.7%為陽性。C.脂質體：應用脂質體包裹藥物注入體內後，絕大部分脂質體被網狀內皮系統如肝、脾、吞噬細胞等截獲，因此具有靶向性的生物學作用。脂質體本身無毒性、無抗原性，可以提高細胞膜穿透性，利於攜帶多種藥物如抗體、免疫調節劑、基因等，因此，在肝癌的治療具有較廣泛的臨床應用價值。D.肝細胞膜受體的配體：在肝細胞膜上存在一些特異性受體，如脫唾液酸糖蛋白受體、鐵蛋白受體。利用它們的配體作為導彈，可以通過配體與受體的特異性結合，將生物毒性物質轉導入肝細胞內。由於正常肝細胞膜上存在大量這類受體，所以目前採用受體介導基因轉移的策略，將目的基因與配體連接，通過配體與肝細胞膜上的特異性受體結合，以受體介導的內吞作用將目的基因導入細胞，該方法具有靶向、有效、安全、無毒的特點。我們採用脫唾液酸糖蛋白受體攜帶反義基因藥物，能對肝癌細胞的生長、分化起到明顯的抑制作用，而對正常肝細胞無毒性。(2)彈頭的選擇：導向治療目前所應用的彈頭有放射性核素、化學藥物、毒蛋白和生物調節劑，近年來隨基因治療的開展，已將基因作為一種新型彈頭。①放射性核素：以單克隆抗體(McAh)為載體，以核素為彈頭的治療方法叫放射免疫治療(RATT)。放射性核素所釋放的射線要求有一定的強度和殺傷直徑，能對周圍未結合核素的細胞具有殺傷作用，且不受癌細胞的異質性和不均勻性影響。目前常用於治療肝癌的核素有¹³¹I、¹²⁵I、⁹⁰Y、¹⁸⁸Re等，其中以¹³¹I最常用。¹³¹I半衰期為8天，能放射β線和γ射線，β射線具有較高的能量，可供電離治療，γ射線穿透力強，可用於體外掃描。⁹⁰Y釋放β射線，半衰期僅2.5天，能量和放射面積均較大，有良好的應用治療前景。實驗和臨床資料表明，儘管載體具有一定的靶向性，但給葯途徑對以核素為彈頭的導向治療療效有較大影響，肝動脈給葯可以提高療效，副反應主要為血小板、白細胞減少。②化學藥物：以化學藥物為彈頭，McAb為載體的導向治療稱為免疫化學治療(ICT)。與單純化療比較，化療藥物的導向治療具有以下優點：A.藥物濃集病灶且由於載體的導向功能，藥物在病灶內的濃度高於體內其他部位，能對腫瘤細胞發揮較大的殺傷作用，而對正常細胞損害較輕；B.釋放緩慢，延長作用時間，如脂質體攜帶的藥物，進入體內後代謝減緩，作用時間延長；C.載體自身的治療作用，如抗體介導的細胞毒作用、碘化油的栓塞作用等。常用藥物為多柔比星(阿黴素)、甲氨蝶呤(MTX)、絲裂黴素(MMC)、順鉑(DDP)等。據報道：經門靜脈和腹腔給葯如轉鐵蛋白單抗與表柔比星(表阿黴素)、順鉑(DDP)的耦聯物，從瘤體體積來看，有效率達82.6%，特別是門/腔靜脈癌栓2例消失，22例癌塊縮小，腹腔淋巴結均見明顯減少或縮小。近年來，隨著免疫學技術的發展，雙特異抗體的製備和應用，為導向治療的發展提供了一種新的手段。雙特異抗體具有兩個特異性抗原結合位點，其中一個位點可與細胞毒素類物質如酶類或腫瘤相關抗原(TCR)等結合，另一個位點可特異性地與肝癌細胞結合，更有利於提高對腫瘤細胞的殺傷效應。有研究將雙彈頭¹³¹I與藥物絲裂黴素(MMC)交聯到AFP抗體上，對肝癌的抑癌效率明顯增高，生存期明顯延長。4.免疫治療 肝癌的形成和發展過程中，可以通過干擾和抑制機體免疫功能逃避免疫系統殺傷作用。研究發現，肝癌患者淋巴細胞亞群，CD₄陽性細胞降低，CD₈陽性細胞增高，導致T₄/T₈下降，NK細胞、LAK細胞的活性亦明顯下降，外周血T細胞亞群及NK活性呈明顯抑制狀態，患者經過過繼免疫治療後，T細胞亞群及NK細胞活性明顯改善。臨床類型不同的肝癌，TIL浸潤程度亦不同，無TIL浸潤的患者，術後生存時間較TIL浸潤的短，肝癌複發率也明顯增高。在肝癌患者血清和肝癌細胞培養上清液可發現一些能抑制機體免疫功能的物質。通過調節和增強機體免疫力，達到對肝癌細胞抑制或殺傷效果的治療方法，稱為免疫治療。臨床常用凍干卡介苗、轉移因子、免疫核糖核酸、干擾素、阿地白介素(白細胞介素2)、腫瘤壞死因子等。近年應用IL-2/LAK和IL-2/TIL等過繼免疫療法治療肝癌，取得了一定的療效。採用合併化療免疫或過繼免疫化療，以及單克隆抗體為載體的導向治療，呈現了良好的趨勢。但確切的療效尚未肯定，有待進一步研究。可分為主動、被動和過繼免疫。根據特異性，又可以分為特異性和非特異性免疫(表3)。

(1)主動免疫治療：①特異性主動免疫治療：特異性主動免疫是將腫瘤細胞抗原加入完全或不完全佐劑，製成疫苗，對機體進行主動免疫，以提高機體對腫瘤的免疫力。Hanna等採用豚鼠荷瘤模型進行特異性主動免疫治療發現，將靜脈注射10⁶肝癌細胞的豚鼠作為治療組，90天以後，對照組動物全部死亡，而治療組動物存活率為66.7%，同時觀察到本方法與化療能起協同殺傷作用。目前，特異性主動免疫治療的方法有A.製備腫瘤多肽疫苗和基因工程疫苗：根據腫瘤相關抗原的結構，製備出相對特異的疫苗，使機體產生特異性免疫效應。B.抗獨特型抗體疫苗：抗腫瘤抗體高變區存在獨特型抗原，而抗特異抗原的抗體高變區與腫瘤抗原結構相似，從而可以模擬腫瘤疫苗觸發機體的抗腫瘤反應。但是，主動特異性免疫尚存在某些缺陷，近年來，已經加強某些相關的治療研究，如加強肝癌細胞MHC-I、B7等基因的表達，使得免疫細胞能更有效地識別和清除腫瘤抗原，達到更好的治療效果。②主動非特異性免疫治療：採用非特異性免疫製劑，增強網狀內皮系統功能，激活效應細胞，提高機體非特異性免疫能力，以發揮抗腫瘤效應的治療叫主動非特異性免疫治療。目前常用的免疫刺激劑和調節劑有四類：A.微生物及其製劑：凍干卡介苗、短小棒狀桿菌、鏈球菌及病毒等。B.生物製劑：如干擾素、腫瘤壞死因子、胸腺素等。C.化學製劑如左旋咪唑等。D.中藥。以下介紹幾種常用藥物。A.凍干卡介苗：凍干卡介苗能非特異性地激活巨噬細胞和T淋巴細胞、K細胞、NK細胞，這可能是其抗肝癌的主要作用機制。臨床試驗表明凍干卡介苗對肝癌具有一定的療效。單純應用凍干卡介苗治療143例Ⅱ期肝癌患者，一年生存率為25.8%，而對照組僅為13.4%。凍干卡介苗與腫瘤疫苗聯合使用，療效更好。如接種凍干卡介苗後，皮膚潰瘍數月才癒合，說明機體防禦能力良好，如對疫苗無反應，則提示預後不良。凍干卡介苗一般用量為6×10⁸個活菌，通常採用皮內接種、皮上劃痕、口服和瘤內注射、腹腔注射等給葯途徑。毒副反應主要有局部皮膚紅腫、潰爛，發熱、肌肉酸痛、畏寒等感冒癥狀群，體溫一般不超過39℃。B.短小棒狀桿菌：短小棒狀桿菌能刺激單核細胞和巨噬細胞，提高機體非特異性免疫功能。短小棒狀桿菌結合化學治療，使晚期腫瘤患者生存期較單純化療對照組延長2、倍。用短小棒狀桿菌加順鉑腔內灌注治療肝癌腹水患者，有效率遠高於單用順鉑的對照組。短小棒狀桿菌臨床常用劑量為4mg/次，1次/周。注射途徑有瘤內、皮下、肌肉、靜脈和腹腔等。C.鏈球菌製劑(OK₄₃₂)：OK₄₃₂是從溶血型鏈球菌中開發出來的一種生物調節劑，它可以刺激淋巴細胞對腫瘤組織的反應，具體機制尚不太清楚。將0K₄₃₂局部注射於腫瘤組織，能使腫瘤縮小，AFP水平下降。將0K₄₃₂與肝癌的其他治療方法如手術切除、動脈栓塞、化療等聯合使用，可以起到協同殺傷肝癌細胞的作用，患者生存期明顯延長。D.干擾素(IFN)：最初發現，人體在接觸病毒後會產生一種干擾病毒生長和增殖的蛋白質，稱之為干擾素，後來發現，干擾素對許多惡性腫瘤細胞的增殖具有抑制作用。目前認為干擾素的抗腫瘤機製為抑制腫瘤病毒的繁殖及癌細胞中癌基因的過表達，調節宿主的免疫活性，如激活單核.巨噬細胞、NK細胞活性，介導細胞毒效應，促使內源性干擾素的產生，促進腫瘤相關抗原、MHC-I類抗原的表達，提高效應細胞對腫瘤細胞的識別能力。根據抗原特異性和分子結構的不同，將干擾素分為α、β、γ三種。由白細胞(主要為淋巴細胞)生成的主要為IFN-α，由成纖維細胞生成的主要為IFN-β，由植物血凝素刺激正常淋巴細胞或經抗原致敏淋巴細胞接觸同種抗原後生成的主要為IFN-γ，現已可以通過生物工程技術，生產出生物學作用相同，活性更強的各種干擾素。IFN已大量應用於腫瘤的臨床治療，對血液系統腫瘤的療效良好，單獨應用實體瘤治療僅對腎癌、惡性黑色素瘤療效較可靠。但應用IFN與化療等聯合應用治療肝癌，癌腫縮小程度和患者生存時間均高於對照組。比較三種干擾素的抗肝癌作用發現，IFN-γ的抗腫瘤作用比.IFN-α、IFN-β療效強。IFN目前常用的給葯途徑為肌肉注射，一般劑量為3×10⁶/次，1次/d或隔日一次。常見的副反應有發熱、畏寒、肌肉酸痛等流感樣癥狀，少數患者可出現輕度骨髓抑制現象。副反應在用藥初期往往較明顯，以後逐漸減輕，停葯後癥狀消失。E.腫瘤壞死因子(TNF)：TNF是單核巨噬細胞受內毒素刺激後產生的一種非糖基化蛋白，由巨噬細胞產生的為TNF-α，由淋巴細胞產生的稱TNF-β，由NK細胞生成的稱為TNF-γ。其抗癌機製為：a.能特異性、選擇性抑制腫瘤細胞DNA合成；b.通過腫瘤細胞表面受體介導內化，進入溶酶體，發揮細胞毒作用；c.損傷或阻塞腫瘤血管，引起腫瘤組織出血性或缺血性壞死；d.增強免疫功能，活化淋巴細胞，激活NK細胞；e.可促進IFN-γ的生成；f.通過增強腫瘤血管內皮細胞MHC-I型抗原的表達，提高前凝血素的產生和降低血栓調節素的生成，促進血管內皮細胞轉變為表面促凝，引起腫瘤血管內血流凝固，介導腫瘤組織細胞的壞死。將TNF與化療藥物氟尿嘧啶(5-Fu)、順鉑(DDP)、多柔比星(ADM)或絲裂黴素(MMC)混合，加用碘化油和吸收性明膠海綿為栓塞劑治療中晚期肝癌，腫瘤縮小率、手術切除率及生存期均較單純化療栓塞組高。有研究將表達TNF的真核表達系統導入肝癌細胞，發現其體外的致瘤性較對照組明顯減弱。TNF可用於肌內注射、皮下注射、靜脈滴注、動脈灌注和腔內注射，由於其半衰期短，必須連續大劑量用藥方能奏效。目前臨床應用TNP治療肝癌的經驗尚不多，給藥方法、劑量有待進一步完善。常見的副作用有寒戰、高熱、乏力、肌痛、噁心、嘔吐，一過性ALT和肌酐升高，血小板和白細胞減少，嚴重者可出現毛細血管滲漏綜合征。F.阿地白介素(白細胞介素-2)：IL-2是由抗原活化輔助性T細胞分泌的一種細胞因子，主要誘導效應細胞的增殖和活化，增強細胞毒或溶細胞活性。阿地白介素(IL-2)可以誘導細胞毒性T細胞、NK細胞、淋巴因子激活的殺傷細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞、CD₃單抗激活的殺傷細胞(CD₃AK)等效應細胞，增強對腫瘤細胞的殺傷效應。江西醫學院採用阿地白介素(IL-2)加碘油-阿黴素乳劑肝動脈灌注治療Ⅱ、Ⅲ期HCC，總有效率為18.37%，明顯高於對照組。將阿地白介素(IL-2)聯合TNF或IL-6加碘油-阿黴素乳劑肝動脈灌注治療HCC，總有效率為27.27%，T細胞亞群中T3、T4、T4/Ts明顯升高。應用阿地白介素(IL-2)與化療藥物絲裂黴素(MMC)聯合治療肝癌所致的胸、腹腔積液，可取得一定的臨床療效。因此，阿地白介素(IL-2)聯合其他抗癌治療，有助於提高肝癌患者生存質量和調節機體免疫功能。阿地白介素(IL-2)給葯途徑有靜脈注射、腔內注射、肝動脈灌注等，常用劑量1×10⁶～1×10⁷/次。胸、腹腔癌性積液者，宜先抽出部分積液後再注入藥物，囑患者多改變體位，以便藥物均勻分布胸、腹膜。主要的毒副反應有寒戰、高熱、噁心、嘔吐、腹瀉、一過性肝、腎功能損害，嚴重者可出現全身毛細血管滲漏綜合征，表現為全身水腫、體重增加、血壓降低、少尿、心率增快等。(2)被動性免疫治療：被動性免疫治療是應用肝癌相關抗原的抗體，通過抗體介導的細胞毒作用達到殺滅肝癌細胞的作用。目前極少單獨應用抗體對肝癌進行被動免疫治療，多採用抗體為彈頭的導向治療，詳見導向治療。(3)過繼性免疫治療：①特異性過繼性免疫治療：應用特異性抗原致敏的淋巴細胞及其因子，如轉移因子、免疫核糖核酸對腫瘤的治療，稱之為特異性過繼免疫治療。轉移因子是一種小分子核酸肽，有免疫特異性，無抗原性，主要作用有A.特異性轉移細胞免疫反應。B.「抗原依賴」性增強淋巴細胞的反應性。C.非特異性刺激作用，提高細胞免疫功能，促進單核細胞吞噬功能，誘導干擾素生成。轉移因子配合化療和中藥治療肝癌，能提高機體免疫功能，減輕臨床癥狀，使腫塊縮小，AFP水平下降，轉移因子通常用於皮下注射，毒副作用較少見。②非特異性過繼性免疫治療：應用非特異性免疫因子/免疫效應細胞對惡性腫瘤進行治療的方法，叫非特異性過繼性免疫療法(AIT)。AIT自20世紀80年代以來，已進行了大量的基礎和臨床應用研究，它不受宿主免疫狀態的影響，也不引起免疫耐受，目前研究最多的是淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)、腫瘤浸潤淋巴細胞及白細胞介素-2。A.LAK細胞：將來自患者或異體的淋巴細胞，體外培養經IL-2誘導，轉變成非特異性殺傷淋巴細胞，然後回輸患者體內，利用被誘導激活的淋巴細胞，發揮對肝癌細胞的殺傷效應。LAK細胞的前體細胞可能是具有細胞毒活性作用的異質細胞群體，不受MHC-Ⅰ型抗原的限制，也不受腫瘤抑制因子的影響，具有廣譜的抗腫瘤作用，因此，對逃避NK細胞「捕獲」的腫瘤細胞也有廣泛的殺傷作用。最初LAK細胞是取自腫瘤患者外周血淋巴細胞，由於血液來源有限，使LAK細胞的應用受到一定程度的限制。繼之研究發現，來自同種異體的淋巴細胞，如取自臍帶血的淋巴細胞，經IL-2誘導活化後同樣具有相同的生物學功能，從而為LAK細胞拓寬了來源。人們曾嘗試能否應用大劑量阿地白介素(IL-2)在體內對淋巴細胞進行活化而達到LAK細胞的治療效果，實踐證明尚存較大的距離，可能的原因是阿地白介素(IL-2)半衰期短，不能維持足夠的高濃度，而過大劑量的阿地白介素(IL-2)對機體的毒副作用大，難以耐受，從而使體內環境不利於LAK細胞的激活和擴增。LAK細胞具有以下特點：a.單用LAK細胞或阿地白介素(IL-2)均無明顯療效，兩者聯合應用效果明顯；b.長期持續用藥效果好，短期用藥效果欠佳；c.活化的LAK細胞數與腫瘤細胞數之比與臨床療效有關；d.經肝動脈注入LAK細胞同時低劑量注入阿地白介素(IL-2)有利於減輕毒副反應，提高療效；e.術前使用LAK細胞，有助於預防肝癌的複發和轉移；f.肝動脈栓塞術後1～3周內，體內IL-2水平升高，IL-2受體陽性的淋巴細胞數目增多，此時是進行LAK細胞治療的良好時機；g.應用LAK/IL-2治療前，使用小劑量甲氨蝶呤(MTX)，有利於協同增效。目前傾向於經肝動脈途徑給葯，這樣可以增加局部有效細胞數量，減少LAK細胞用量，減輕毒副反應。有癌性胸腹水者可經胸、腹腔內給葯。阿地白介素(IL-2)與LAK細胞可以同時輸注，亦可經外周靜脈維持滴注。一般治療的LAK細胞數量應達到(1～10)×10⁹/次，8～10次為一療程，阿地白介素(IL-2)用量為(1～3)×10⁵U。LAK/IL-2的毒副作用主要為畏寒、發熱、皮疹等。LAK細胞進入體內後，初始四小時大約30%聚集於肺臟，而後聚集於肝、脾，尤以肝臟居多，這也為LAK細胞治療肝癌提供了優越的條件。標記LAK細胞追蹤實驗表明：癌灶部位LAK細胞數量是周圍正常組織的5～10倍，說明LAK細胞具有一定的靶向性。用來源於肝癌或正常人的LAK細胞治療自體或同種異體肝癌，均能顯示細胞殺傷活性。採用LAK/IL-2治療肝癌，能使AFP下降，腫瘤縮小，門靜脈癌栓消退。廣西醫科大學腫瘤醫院採用LAK/IL-2治療21例晚期肝癌，發現6例MR、6例SD、9例PD，其中4例AFP下降，淋巴細胞亞型無改變，未見明顯的毒副反應。也有人採用IAK和TAE聯合治療肝癌，取得了一定的臨床療效。B.腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)：分離肝癌組織或癌周淋巴結中的淋巴細胞，經體外IL-2誘導活化和擴增，然後回輸到患者體內，對肝癌細胞產生殺傷作用，即為TIL療法。與LAK細胞比較，TIL的細胞來源不同，TIL的前體細胞絕大部分是細胞毒T淋巴細胞，能表達T細胞抗原，多數CD₄、CD₈陽性。TIL細胞經IL-2誘導後，擴增能力強於LAK細胞，容易獲得所需要的效應細胞數。由於TIL細胞接受自體腫瘤抗原的持續性刺激，特異性高，殺傷活性比LAK細胞強50～100倍，因僅對自體來源的腫瘤細胞具有識別和殺傷作用。TIL細胞輸入體內後迅速分布在肺臟中，24h後聚集於肝、脾，48～72h在癌灶中達高峰，可維持5～9天。由於TIL主要是利用患者瘤內或癌旁淋巴結的前體細胞，所以臨床應用受到一定的限制。目前應用TIL細胞治療肝癌報道極少，國外報道TIL細胞用於經其他治療方法無效的肝癌，取得良好療效，3例肝癌中有2例癌灶縮小約50%，1例病情穩定達3個月以上。東方肝膽外科醫院採用CD₃單抗和IL-2誘導肝癌TIL細胞，其擴增能力顯著增高，體外殺瘤活性也明顯增強，體內試驗發現CD₃-TIL細胞有延長裸鼠成瘤期，縮小瘤體，提高荷瘤裸鼠生存期的生物學作用。肝癌的TIL細胞療法的方式和劑量目前尚處於探索之中。在非肝癌的其他實體瘤治療中，採用17天療法即：1～5天、8～12天、15～17天靜脈滴注IL-2(1～3×10⁵U/m²/天)，在1，3，5，8，10，12，15天輸注TIL細胞(1×10¹⁰)。對於肝癌的治療，可以採用肝動脈灌注，應用的TIL細胞數為(5～9.8)×l0¹⁰ U，IL-2總量為(3.2～5.3)×10⁶U。毒副反應主要與阿地白介素(IL-2)的劑量有關，劑量過大時可發生畏寒、發熱、皮疹等。5.基因治療 肝癌的發生、發展至少涉及兩種或兩種以上原癌基因激活和抑癌基因失活過程，部分自分泌生長因子或受體的過量表達與肝細胞癌變獨特的自分泌或鄰分泌機制有關。因此，針對性選擇肝癌癌變中發揮重要作用的相關癌基因、抑癌基因、生長因子和/或受體，通過反義核酸特異性封條作用或自殺基因治療策略，以達到治療肝癌的目的，這也是目前繼傳統的三大治療模式即化療、放療、手術之後的第四種治療模式。本文重點介紹肝癌的自殺基因治療和反義核酸技術。(1)肝癌的自殺基因治療：①自殺基因治療的機制：人們在早期的研究中發現，將一些具有特殊功能的病毒或細菌的基因，轉導至哺乳動物細胞後，它們的表達產物能使原先對細胞無毒或毒性極低的藥物轉變為毒性產物，導致這些細胞「自殺」的相關基因稱為「自殺基因」(Suicide gene)。將自殺基因作為目的基因應用於治療即稱為自殺基因治療。因自殺基因表達產物一般是能將無毒性藥物前體轉變為毒性產物的酶，自殺基因治療亦稱為病毒介導的酶/藥物前體療法(virus-directed enzyme-prodrug therapy，VDEPT)。目前，在肝癌基因治療研究中應用最多的自殺基因是TK(胸腺嘧啶脫氧核苷酸酶)基因和CD(胞嘧啶脫氨酶)基因，前者多來源於單純皰疹病毒(HSV)或水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)，後者一般來源於大腸桿菌。HSV-TK將無毒性的抗病毒藥如gancidovir(GCV)或acidovir(ACV)生成細胞毒的磷酸化複合物，這種複合物是一種DNA和RNA鏈合成的終止子，能特異性殺傷分裂期腫瘤細胞。VZV-TK則可將6-甲基嘌呤阿拉伯糖核苷(araM)轉變為毒性產物6-甲基嘌呤阿拉伯糖三磷酸核苷(ara ATP)，從而選擇性殺傷表達VZV-TK的細胞。CD是一種發現於細菌和真菌的酶類，真核細胞中缺乏此酶。它可使胞嘧啶和5-氟胞嘧啶(5FC)分別生成尿嘧啶和5-氟尿嘧啶(5-FU)。氟尿嘧啶(5-Fu)是對人體無害的抗真菌葯，氟尿嘧啶(5-Fu)則是常用的抗腫瘤藥物。通過基因轉移和使用組織特異性啟動子的方法使CD基因僅在肝癌細胞中表達，繼以氟尿嘧啶(5-Fu)治療，能特異性殺傷肝癌細胞，正常細胞則不受影響。自殺基因治療中除VDEPT發揮主要作用外，旁觀者效應也起著重要的作用。此外，還可能有抗腫瘤免疫機制的參與，因為腫瘤局部可見大量巨噬細胞和CD₄和CD₈淋巴細胞的浸潤現象。②自殺基因治療的設計策略：肝癌自殺基因治療大致包括以下幾步：A.構建攜帶自殺基因的重組病毒載體。B.目的基因的轉導，活體外通過將病毒與肝癌細胞株共同培養獲得，在活體內則是在注入癌細胞建立動物模型後，再直接在腫塊內注射相應的病毒載體。C.使用一定的方法檢測轉導效率，如用ELISA法檢測酶活性，PCR法測基因表達產物，免疫組化法計數轉導細胞等。D.轉導自殺基因後繼以GCV、ACV或氟尿嘧啶(5-Fu)等藥物治療，觀察肝癌細胞株或腫塊的生長情況、形態變化等。常用於肝癌自殺治療的病毒載體有兩類：反轉錄病毒和腺病毒，它們一般是複製缺陷型病毒，各有其優缺點。反轉錄病毒只感染分裂期癌細胞，其基因組整合入宿主染色體中，但滴度低，轉染效率不高，且可能產生有複製能力的病毒，存在潛在的致癌危險。腺病毒可感染非分裂細胞，其滴度和感染效率均較高，感染時不整合到宿主染色體中，故沒有致癌的潛在危險，因此腺病毒已日益廣泛地應用於肝癌的自殺基因治療中。眾所周知，大部分肝癌AFP水平增高，構建的病毒載體如果包含有AFP轉錄調控序列，則只有AFP陽性的癌細胞表達TK基因或CD基因，繼以GCV或5-FC治療後，可高度特異性地殺傷肝癌細胞，這種策略適合於腺病毒和反轉錄病毒，已被不少學者所採用。有一種值得注意的趨向是自殺基因聯合療法，它可能有利於充分發揮幾種基因療法的協同作用。Chen等分別以二聯法(HSV-TK＋IL-2)和三聯療法治療小鼠肝臟轉移性結腸癌，證實較單一療法為佳。IL-2局部濃度的升高可短暫促進腫瘤特異性T淋巴細胞-CD₈ 細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的增殖，CSF則激活抗原提呈細胞，延長CTL增殖反應，自殺基因與細胞因子的協同作用使抗腫瘤的反應持續存在。③自殺基因治療的旁觀者效應：不少學者在研究中觀察到一種有趣的現象，稱為「旁觀者效應」(bystander effect)，也有人稱為「代謝協同」，「相鄰細胞殺傷效應」等。當將轉導了自殺基因的腫瘤細胞與其未轉導的父系細胞共同培養時，不僅轉導細胞被殺死，相鄰的未轉導細胞也可被殺死，體外培養的轉導細胞僅占細胞總數的10%時，便可觀察到明顯的旁觀者效應，在活體內有同樣類似效應。該效應明顯擴大了自殺基因的殺傷作用，在相當程度上彌補了轉導效率低的問題，對惡性腫瘤的治療有著十分重要的意義。旁觀者效應的機制尚不十分清楚，Kuriyama等對此作了較深入的研究。他們證實細胞溶解物並無細胞毒性，旁觀者效應在細胞密切接觸時最明顯，提示由縫隙連接介導的代謝協同起了主要作用，縫隙連接為細胞間離子和小分子物質的雙向交換提供了一條通道，這樣GCV的毒性代謝產物和某些細胞毒因子便可以通過它進入未轉導細胞內，發揮殺傷效應，這已被放射性標記技術證實。活體內旁觀者效應的機制除前述因素外，可能還與HSV-TK和GCV誘導的抗腫瘤免疫反應有關。Freeman等觀察到轉導了HSV-TK基因的腫瘤細胞在形態上有細胞皺縮、染色質濃縮、囊泡形成等變化。因細胞膜不能通過GCV磷酸化複合物，可能是通過凋亡之囊泡傳遞毒性產物，也可能經縫隙連接轉移，或者凋亡觸發某些水解酶和其他類似功能的酶而轉移至未轉導細胞中。CD基因介導的旁觀者效應與TK基因有所不同，細胞間直接的密切接觸並非必需的。5-Fu可通過細胞膜進入鄰近肝癌細胞發揮殺傷作用。在活體內當轉導細胞只佔肝癌細胞總數的百分之幾時，腺病毒介導的CD基因治療便能有效地抑制裸鼠肝癌的生長。④自殺基因治療的療效評價：儘管肝癌自殺基因治療的研究僅有六年時間，但已取得了不少喜人的成果，顯示出良好的發展前景。Huber等構建了攜帶』VZV-TK基因的複製缺陷反轉錄病毒載體，TK基因由AFP或肝相關白蛋白轉錄調節序列所調控，結果發現表達TK的肝癌細胞系對araM很敏感，癌細胞生長受到明顯抑制。Kaneko等使用攜帶HSV-TK和AFP調控序列的腺病毒載體進行活體內外的研究結果表明，AFP陽性的肝癌細胞系HuH7比AFP陰性的SK-Hep-1對GCV更為敏感，裸鼠體內的腫塊完全消退。Kanai的結果與此相似，並觀察到明顯的旁觀者效應。Ido發現AFP陽性肝癌細胞表達TK的量以及對ACV的敏感性與產生AFP的量呈正相關，加入地塞米松後則增強了ACV對癌細胞的毒性，作者認為地塞米松能通過位於AFP啟動子區域的糖皮質激素受體刺激AFP基因的表達。Kanai構建了攜帶CD基因和AFP調控序列的腺病毒載體，肝癌細胞感染病毒後繼以5-FC治療，發現所有AFP陽性肝癌細胞系都對5-FC高度敏感，活體內也觀察到腫塊明顯消退。Caruso建立大鼠繼發性肝癌模型，繼以HSV-TK GCV療法，腫塊體積治療組較對照組縮小約60倍，病理分析顯示殘餘組織主要成分為纖維反應性團塊，有一些動物的殘餘瘤已不見腫瘤細胞。Chen等應用自殺基因聯合療法治療肝臟轉移性結腸癌，小鼠產生持續的全身性抗腫瘤免疫反應，癌腫明顯壞死、消退，動物壽命延長。自殺基因治療對乳腺癌肝臟轉移也有很好的效果。自殺基因治療在活體內外都取得較為理想的療效，它不僅適用於原發性和繼發性肝癌的治療，也適用於其他腫瘤的治療，如神經膠質瘤、黑色素瘤、肉瘤、鱗狀細胞癌等。⑤展望：肝癌自殺基因治療的研究取得了不少令人矚目的進展，展示了肝癌治療新的希望。但應當看到，目前的研究仍停留在動物實驗階段，尚未見臨床應用的報道，從動物實驗過渡到臨床尚需要相當一段時間。腫瘤基因治療的一些關鍵性問題，如目的基因在體內的持續穩定表達和有效調控，病毒載體安全性和靶向性的統一等，有待進一步解決。尋找更多更有效的自殺基因和聯合基因療法，是今後需努力的方向，充分利用聯合基因療法的協同作用，有利於取得最佳效果。AFP啟動子/增強子有助於特異性殺傷肝癌細胞，但並非所有肝癌患者AFP水平都增高，如何使自殺基因高度選擇性地表達於肝癌細胞而又不影響非肝癌細胞，也是有待解決的問題之一。通過進一步深入探索，下一世紀肝癌自殺基因治療將有望成為治療肝癌的常規療法。(2)反義核酸技術：①反義RNA技術的設計：反義分子是單鏈的核酸(RNA和DNA)或多肽，它們與靶基因或基因產物是互補的，因此反義RNA技術是利用反義分子針對性的設計與異常激活的癌基因及其mRNA互補的反義封條，特異性封閉這類基因，使之失活、不表達或低表達。其設計包括以下內容：A.反義RNA表達載體的構建：利用基因重組技術，在適宜的啟動子與終止密碼子之間反向插入一段靶基因，構建人工反義RNA表達載體後再轉化入致瘤的細胞內，反義RNA就能抑制或消除細胞內源性靶基因所編碼mRNA表達，使致瘤細胞喪失致瘤性。例如將反義IGF-1受體基因的表達載體轉入肝轉移癌細胞株中，可抑制癌細胞生長，提示反義基因具有下調被轉化細胞惡性表型的作用。為了增強反義RNA的表達效果，在構建人工反義RNA表達載體時應選擇適宜的溫度、激素及金屬離子等敏感條件。這種治療在運送基因系統方面日趨完善，相信在不遠的將來，能用於臨床是非常有價值的。B.反義RNA的體外微注射：利用純制的噬菌體RNA聚合酶來產生反義RNA再通過微注射入細胞中。該療法主要的優點是被轉入細胞能提供反義RNA合適的細胞環境，無需啟動子或載體，亦不存在細胞攝入障礙或降解、取代等問題。因此，將人工合成的反義寡核苷酸直接微注射人細胞中，可獲得類似反義RNA表達載體相同的效果。C.脂質體攜帶反義RNA：可用於體內、外系統，目前最有希望的三種製劑：抗體-定向脂質體，陽離子脂質體，中性脂質體，如將人工合成的反義寡核苷酸與親脂嵌合劑或載入脂質體相連接，既可增加穿透細胞膜的能力，提高歸巢性，亦可通過嵌入鹼基對之間提高反義RNA的穩定性和生物功能。D.核酶嵌合反義RNA：Ribozyme能在某些特異的鹼基序列GUC或CUC位點裂解與其雜交的RNA分子。因此將Ribozyme編碼基因插入反義RNA表達載體的適當位置，其轉錄產生的含Ribozyme的反義RNA能與靶mRNA結合，在GUC或CUC裂解，達到反義抑制或裂解靶mRNA的雙重功能，從而加強對靶細胞表達的抑制效果。Mohammed等合成互補ras癌基因的Ribozyme，使FEMX-1人黑色素細胞系DNA轉染的鼠NIH3T3細胞的腫瘤表型消失，細胞增殖能力和裸鼠致瘤性急劇下降。E.誘導細胞內反義RNA的產生：目前反義範疇主要集中在外源性反義核酸或人工表達的反義RNA方面，然而腫瘤則是一種多基因參與、存在複雜調節機制的分子病。因此，只有天然的反義RNA調控作用才有更大的價值。因此通過特異的基因調控藥物來誘導內源性反義RNA的生成，可避免外源性反義RNA可能因化學修飾或遺傳干擾所產生的毒性。國外現已發現一種細胞內活性酶稱為「dsRNA解鏈酶或變性酶」，能修飾或改變雙鏈RNA結構，受看家基因(housekeeping gene)所調控，目前國內外學者正致力於天然存在的反義RNA調節機制的研究。②反義RNA作用機制：反義核酸製劑包括兩大類，一類是需要經過修飾的質粒或病毒載體轉染入細胞，經過細胞機制轉錄產生與mRNA相互補的反義mRNA。但因其需質粒轉染或逆病毒感染才能在細胞內產生反義RNA，然而編碼反義RNA的質粒或逆病毒必須整合入宿主基因組才能獲得穩定表達，這種整合是隨機的，有可能造成宿主細胞內某種重要基因表達的改變。同時轉染亦需要較苛刻的條件，如加入CaCL，電擊穿孔等，以便使較大的環狀DNA進入細胞中。但目前常用技術仍不適於將質粒轉染給完整動物的細胞中，這也是不能馬上用於臨床人類疾病治療的原因之一。另一類是用能穿入細胞起直接作用的人工合成寡核苷酸，一旦進入細胞能識別並結合靶mRNA，使之失活，這種途徑有較大的順應性，能適應於變更要求設計和產生新的順序結構，更適合於臨床反義藥物的治療。反義RNA的作用機制包括：A.互補於特定的mRNA起始密碼上游的SD序列(Shine-Dalgarno Sequence)和/或編碼區，直接抑制翻譯或使靶mRNA易被核酸酶降解。B.互補於特定的mRNA非編碼區，如SD序列的上游區，干擾核糖體結合，間接抑制翻譯。C.阻抑特定的基因轉錄，如作用於mRNA 5』端編碼區的起始密碼子AUG，阻斷完整的RNA轉錄。D.作用於mRNA 5』端，阻止帽子結構形成。E.作用於外顯子和內含子連接區，阻止前mRNA剪接。F.作用於poly A尾部，阻止靶mRNA的成熟及胞漿轉運。③癌基因反義封條在肝癌治療中的作用：自1991年kuriymama等成功地構建了組織特異性表達系統，利用小鼠單向性反轉錄病毒將β-半乳糖苷酶基因作為選擇基因，為肝癌的基因治療提供了一個有效的基因轉移模式。繼之，有人將含N-ras cDNA反義密碼順序的反轉錄病毒轉入人肝癌細胞株PLC/PRF/5，發現肝癌細胞生長明顯受到抑制，同時ras基因表達產物降低，而對照組及表達正義RNA的肝癌細胞無影響。隨後又發現對接種裸鼠體內的人肝癌轉移瘤LTNM4有抑制作用，而不含N-ras cDNA反義密碼的反轉錄病毒則無此作用。通過PA317包裝表達c-ets-2，c-myc，N-ras反義RNA的逆病毒載體轉染入人肝癌SMMC-7721細胞中，表達的反義RNA具有明顯抑制肝癌細胞生長能力和軟瓊脂上形成克隆的能力。裸鼠體內實驗亦證明反義轉染肝癌SMMC-7721細胞的生長和致瘤性亦有明顯抑制作用。④抑癌基因反義封閉在肝癌治療中的作用：研究表明，多數肝癌細胞在11p，4q，6q和17p等位點出現基因缺失，提示肝癌中存在相對專一的多個抑癌基因失活。p53基因第249密碼子的突變與肝癌的轉移及侵襲性有關。目前認為p53基因在肝癌細胞中的表達是p53基因點突變後蛋白構型的改變，半衰期延長，穩定性增強以致細胞內堆積所致。因此利用抑癌基因反義治療已發生的腫瘤或防止腫瘤的轉移是目前研究的熱點之一。目前已有學者構建拮抗突變型p53外顯子10的反義核酸，用於治療頑固性急性粒細胞白血病，相信反義技術與野生型腫瘤抑癌基因替代突變型基因功能療法相結合定會在不遠的將來用於肝癌的臨床治療。⑤自分泌生長因子和/或受體反義技術在肝癌治療中的應用：轉化生長因子α(transforming growth factor-alpha，TGF-α)及其受體，表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)受體，胰島素樣生長因子(Insulin like growth factor，IGFs)及其受體，以及集落細胞刺激因子Ⅰ受體(Colony stimulating factor Ⅰ receptor，CSF-1R)與肝癌的發生髮展關係密切，可能與這類生長因子和/或受體獨特的自分泌或鄰分泌生長刺激機制有關。因此針對肝癌細胞自分泌生長因子設計特異性的反義RNA，以阻斷其轉錄或翻譯，達到治療肝癌的目的。許多肝癌細胞患者均可檢測到，TGF-α的高表達，過量表達的TGF-α使肝細胞發生異常增殖，從而導致癌變。Laird等將TGF-α反義表達載體導入自分泌TGF-α的肝癌細胞株LE2中，可使其致瘤性顯著下降。近來發現實體腫瘤可通過內生性IGF-Ⅰ的合成維持瘤細胞的生長，這種自泌過程也是肝癌細胞自主性生長生物學的特徵。Long等以反義IGF-IR為反義治療靶點，用定位表達IGF-IR cDNA反義分子的質粒載體轉染H59肝轉移癌細胞，體外觀察發現IGF-IR在被轉染的細胞中表達減少，並失去對IGF-Ⅰ的應答能力，再將此質粒直接注入體內，發現肝微循環系統、肺或局部生長的癌轉移灶形成率明顯降低。證明了IGF-IR在肝癌轉移形成中的重要作用，同時，亦證明反義RNA能阻斷其表達，可能有利於肝轉移癌的治療。大量研究證明IGF-Ⅱ及其受體的過量表達與肝細胞早期癌變關係密切，由此設想，如果選擇性阻斷或抑制過表達的IGF-Ⅱ或IGF-ⅡR，即可防止癌前肝細胞如不典型增生肝細胞，向肝癌細胞逐步轉變的環節，又可以遏制肝癌細胞無限制的自主性增殖，從而達到肝癌反義治療的目的。目前我們已成功地完成：IGF-Ⅱ反義RNA的化學合成與克隆，並在體內外實驗中證實了反義IGF-Ⅱ具有抑制或阻斷肝癌細胞惡性生物學行為的治療作用。將反義IGF-ⅡR導入肝癌細胞中，亦有顯著抑制IGF-ⅡR表達，降低其裸鼠體內致瘤性的作用。同時發現反義IGF-Ⅱ轉染的細胞喪失在軟瓊脂培養基生長的能力。我們曾在肝癌、癌旁肝組織及不典型增生肝細胞中發現IGF-Ⅱ與IGF-ⅡR呈一致性過量表達特徵，並在免疫電鏡超微結構的觀察中證實二者存在自分泌短路循環的證據，因此，選擇IGF-Ⅱ或IGF-ⅡR反義RNA，均可能特異性地封閉它們在肝癌細胞中的過量表達，阻斷其短路循環形成的「自產自銷」調節方式，減緩或抑制肝癌細胞持續性增殖、生長及異常分化。⑥反義RNA治療肝癌中存在的問題：反義RNA技術拓寬了肝癌治療的前景和方法，但仍存在亟待解決的問題：A.肝癌的發生涉及多基因或累積性基因損傷的過程，單個癌基因激活不足形成肝細胞癌變，因此，僅僅設計單一癌基因的反義RNA則不能完全阻斷或抑制肝癌細胞生長。如果能明確癌變的環節、調控機制和關鍵基因設計相應的反義核酸，一定能取得更好的抗癌效果。B.體內特異性靶向運轉問題，既是反義治療有效的基礎，也是尚在探索的問題，關鍵在解決好mRNA二級結構的相互反應性，避免錯配誤差。C.儘管在反義設計中可採用化學修飾的方法來降低反義寡核苷酸對核酸酶消化的敏感性，但立體選擇性的設計仍有難度，目前亦不能克服反義寡聚物在體內迅速失活的問題。D.反義投送載體實用化的問題，是反義治療的難點之一，雖然目前採用的質粒或逆病毒載體經過遺傳改變，但細胞產生所需要的蛋白難以進入血液系統或隨著時間減少，難以持久穩定性表達，同時還存在宿主細胞免疫系統產生的排斥反應。E.治療安全性及價格昂貴：由於寡核苷酸是化學合成藥物，通過對天然產物的修飾而成，可能會產生化學毒性，但通過體外多種方式的實驗將能得到解決。目前如Sigma，Syntyecell等提供20聚體的反義藥物每克價格達4000～10000美金不等，相信隨著更多更成熟的反義產品上市，肯定會有為多數患者所接受的合理價格。我們堅信通過國內外學者致力研究和不懈努力探索，下一世紀反義RNA技術將會為肝癌患者帶來福音。6.肝癌的局部治療 廣義而言，凡作用於肝癌局部為主的治療均屬局部治療範疇，包括冷凍、激光、微波、酒精注射，甚至於肝動脈結紮、栓塞、插管化療，局部外放射、內放射，導向治療等。(1)冷凍治療(cryotherapy)：冷凍治療是利用肝癌細胞較正常肝組織對冷凍損傷更敏感這一特點，採用製冷劑使肝癌局部組織降溫，達到對肝癌細胞殺傷的作用。目前多採用液氮(沸點－196℃)、氧化亞氮(－40℃)、氟里昂12(－30℃)、氟里昂22(－40℃)、高壓氧(－70℃)、固態二氧化碳(－79℃)等，其中液氮是最常用的冷凍劑，適用於肝表面的直徑小於5cm的肝癌。上海肝癌研究所報道5年生存率可達34.8%～64.2%，但這僅是小宗某些特定病例的研究結果。近年開始採用氬氦刀冷凍治療肝癌，使用不同直徑的穿刺針結合B超定位，也可在術中或經皮穿刺治療深部腫瘤，其療效和適應證有待進一步探討。①原理：冷凍對肝癌組織細胞破壞的主要原理有：A.細胞內外冰晶的形成造成直接的損害。B.細胞脫水和皺縮，使蛋白質發生沉澱。C.細胞內電解質紊亂及酸鹼平衡失調導致代謝障礙。D.細胞膜變性與破裂。E.冷凍休克對細胞產生直接破壞。F.組織間質中血流淤滯及微血管栓塞引起血液循環障礙，加重組織壞死。②方法：肝癌的冷凍治療方法有兩種，一是接觸冷凍，即將盤狀冷凍頭置於腫瘤表面施以冷凍，主要用於治療肝臟表淺性腫瘤。另一種是插入冷凍，即將針形冷凍頭，插入腫瘤內冷凍，適用於肝臟深部腫瘤。冷凍時間根據癌塊部位、大小而定，單次冷凍時間5～25min，重複冷凍每次約10min，凍融兩次。如癌塊過多，可同時應用2個或2個以上的冷凍探頭，同時進行冷凍治療，或用1個冷凍頭，先後分區進行冷凍。如能阻斷腫瘤區域供血肝動脈，冷凍治療效果更好。在實施冷凍治療特別是大面積冷凍治療時，必須注意監測體溫，全身保暖，以減輕術後肺炎和其他併發症的發生。插入冷凍實施完畢後必須使組織自然升溫，融化後方可拔出冷凍頭，否則可能導致大出血的發生。如在手術中採用冷凍治療，可在冷凍後用大網膜或明膠海綿覆蓋，以防出血。③適應證：A.腫瘤雖不大，但位於肝門等部位，難以手術切除。B.腫瘤不大，但肝硬化嚴重，難以耐受手術，或手術切除後肝功能代償不全。C.主癌灶切除後，肝斷面或余肝尚有殘癌灶。D.肝癌術後複發，再行切除術殘餘肝臟難以代償。④禁忌證：A.患者肝功能嚴重損害，有黃疸、腹水或心、肺、腎等重要臟器功能不全，一般情況差。B.癌塊大而深埋，冷凍治療效果差者。⑤療效：冷凍治療肝癌的優點有：A.能使肝癌細胞發生不可逆壞死。B.無需切除大量癌周肝組織，有利於肝功能代償，對多發性癌灶患者和已行肝切除術複發的肝癌患者有其優勢。C.腫瘤靠近大血管手術困難，仍可施冷凍治療。D.腫瘤細胞凝固壞死後，可刺激機體產生肝癌抗體，提高機體免疫力。但冷凍方法需開腹實施，特別是再次治療有一定困難，在壞死組織周邊可能殘留肝癌細胞，這些是冷凍治療的不足之處。以後對肝癌冷凍治療的研究須更好地解決冷凍與其他療法的結合，提高冷凍治療的精確性和療效。實施肝癌冷凍治療後，組織壞死的程度與冷凍探頭的直徑大小、溫度、凍融速度、持續時間、次數、組織血供及組織對冷凍的敏感性有關。冷凍區域的組織細胞呈凝固性壞死，胞膜破裂、胞內結構逐漸溶解，長期觀察可見壞死組織機化而被結締組織包裹。⑥併發症：最嚴重的併發症為肝破裂，繼發性出血和膽瘺，對於肝門附近的癌腫冷凍治療後尤須注意。此外，多數患者術後出現不同程度ALT升高，24小時可達高峰，一般在術後兩周可恢復正常。ALT升高，間接提示肝細胞受損的程度，所以，術後一定要加強對患者病情的監測，積極護肝，防止感染，糾正電解質、酸鹼平衡失調。上海醫科大學肝癌研究所冷凍治療原發性肝癌87例(部分合併手術、肝動脈化療和結紮)，1、3、5年生存率分別為60.5%、30%、20.2%；45例單純冷凍者1，3，5年生存率為50.6%、27.5%、16.1%；30例直徑＜5cm肝癌的1，3，5年生存率分別為92.6%、66.6%、50.8%，全部患者均無死亡、肝破裂、延遲性出血、膽漏和腹腔感染等併發症。(2)微波固化及射頻熱凝治療(microwave coagulative therapy or radiofrequency ablation)：應用各種加熱手段使肝癌局部溫度升高，以達到殺滅癌細胞的治療方法，稱為高溫治療。由於腫瘤血管結構異常，血管舒縮的調節能力低下，受熱後散熱能力差，腫瘤內部溫度高於正常組織而且持續時間長。因此肝癌細胞較正常細胞耐受高溫的能力差，易於死亡，這是高溫治療的基礎。體外實驗發現腫瘤細胞本身比正常細胞對熱損傷敏感。正常組織細胞可以長時間耐受42～43℃高溫，安全溫度界限為45℃，而多數腫瘤細胞致死溫度在42.5～43℃。採用本法在B超引導下經皮穿刺透熱治療，對於3cm以內的小肝癌，可以達到治癒的目的，經多點穿刺也可治療5cm內的肝癌。適用於肝硬化嚴重難以耐受手術或鄰近肝門區的小肝癌，對於術後複發的小癌灶也是一種很好的治療方法。但該法仍然存在導致針道轉移，穿刺所致周圍臟器損傷及誘發肝癌破裂等問題，此外也不適用於位於B超盲區的肝癌。①作用機制：A.抑制腫瘤細胞DNA的合成，促使染色體畸變，加速蛋白質變性，導致癌細胞增殖受阻。B.提高細胞溶酶體活性，破壞多種細胞器。C.干擾細胞內環境。D.影響生物膜能量轉換、物質傳遞和信息傳導等功能。E.提高機體免疫力。②適應證：主要用於：A.失去手術切除機會，作為姑息性治療的一個手段。B.與手術治療聯合使用，提高手術切除率。C.與放、化療聯合應用。③禁忌證：肝功能嚴重損害、合併心、腎功能不全、一般情況差的肝癌患者，禁用或慎用高溫治療。④方法：人工加熱是採用物理方法實施，分為局部加熱和全身加熱，肝癌治療常採用局部加熱。加熱的方式有：超短波、射頻、激光、微波等。局部高溫固化是採用插入式輻射器，利用輻射發出的微波使瘤體局部加熱，溫度可達65～120℃，從而使肝癌組織固化、壞死。但由於多針輻射器操作較煩瑣，而且插入腫瘤後容易造成鄰近主要血管的灼傷，加之微波非熱效應對正常肝細胞的損害，容易導致肝性腦病、腹水等嚴重併發症，所以近年來應用漸少。為了克服微波固化治療的缺陷，黃皎琳等應用射頻高溫固化機治療肝癌。射頻高溫固化治療是採用平板式電極接觸實體瘤表面而加熱，溫度45～95℃、深度1～10cm，在2～10min內，就能使腫瘤實體均勻固化滅活。目前已在多所醫院應用，取得較好的治療效果。將局部熱療與化療、放療、手術等聯合應用，能起到協同增效抗肝癌的作用(表4)。

A.熱療與化療：熱療能增強抗癌藥物對癌細胞的滲透濃度，加速化學反應，降低腫瘤細胞對化療藥物造成的亞致死損傷的修復能力。B.熱療與放療：熱療能延緩照射後癌細胞DNA損傷的修復過程，提高乏氧細胞和S期細胞對射線的敏感性。在熱療過程中，要注意觀察患者的生命體征，對巨大肝癌熱療時宜採用較低溫度，適當延長加溫時間。(3)經皮瘤內乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)：酒精局部注射治療肝癌是利用99.5%高濃度酒精的脫水和固定作用，直接作用於肝癌細胞使之變性壞死。經超聲介導或打開腹腔後局部注射無水酒精，使一定範圍內的肝癌組織細胞發生變性，脫水、蛋白凝固，腫瘤血管壁及內皮細胞變性壞死，血栓形成，血管閉塞，導致肝癌局部缺血性壞死。此法可合併瘤內注射碘化油或TAE，以提高對大於3cm肝癌的療效。除小肝癌外，即使對中、晚期肝癌也不失為一種取得姑息性療效的較好方法。如B超顯示腫瘤回聲增強或注射時有堅韌感，則可停止給葯。由於炎細胞浸潤和組織纖維化，在腫瘤壞死區與正常組織交界處出現散在出血和炎症反應。①適應證：適用於小肝癌及直徑在3cm以內的複發小肝癌的治療，可以替代手術切除。對3cm以上不適合手術的肝癌或複發灶也可採用。A.主要用於失去手術切除機會，癌腫大而邊界較清楚，包膜完整，一般情況尚好的中晚期肝癌患者。B.多個癌灶、位置特殊、術後複發、不宜採用放、化療的患者。C.作為中晚期肝癌綜合治療的輔助手段。②禁忌證：A.重度黃疸、腹水，一般情況差者。B.腫瘤巨大超過半肝，無明顯界線者。C.門脈癌栓廣泛形成或全身轉移者。D.酒精過敏者。E.凝血功能障礙者。③方法：在B超或CT引導下經皮經肝達癌灶，無水酒精的用量根據腫瘤大小而定，腫瘤直徑≤3cm，2～5ml/次；直徑≥3cm，10～20ml/次，1～2次/月，4～6次為一療程。由於酒精滲出可刺激被膜和腹膜引起腹部劇痛，因此在注射完酒精後應邊退針邊推注1%利多卡因2～3ml，迅速拔針後局部按壓片刻。部分病人術後體溫可升高至38℃左右，少數病人ALT一過性升高，這些併發症一般無須處理可自行消退，重者則採用對症治療。國內外應用酒精局部注射治療肝癌的報道較多，這是對中晚期肝癌綜合治療的一種有效方法。國內採用局部酒精注射、肝動脈結紮、門靜脈插管綜合治療18例中晚期肝癌，有效率達56.3%，一、二年生存率分別為59.4%和25%，其中3例生存期超過4年。(4)電化學治療：電化學治療是我國近十年發展起來的一種新型的肝癌局部治療方法。它是利用電流對肝癌細胞的損傷作用來達到治療目的，適用於不宜手術切除的中晚期肝癌，療效可靠，併發症少，可重複治療。①機制：A.通過電流促進質子和離子的運動，改變腫瘤細胞內環境的pH值。B.在電流作用下細胞膜通透性增強，癌細胞更易受外界因素損傷。C.破壞肝癌細胞酶活性，促進蛋白變性。D.隨著離子和水的移動，使肝癌中心(陽極)呈脫水狀態，而周邊(陰極)則呈水腫狀態。E.促進微血栓廣泛形成，導致肝癌組織微循環障礙。F.提高機體抗腫瘤免疫能力。②適應證：A.肝功能受損嚴重，不宜手術治療者。B.機體一般情況差不能耐受手術治療。C.癌灶巨大或已發生局部浸潤轉移。D.癌灶病變累及全肝，無法行根治術。E.腫瘤部位特殊，如位處肝門鄰近大血管，手術難度大。F.術後複發無法再次手術者。③禁忌證：A.全身衰竭，出現惡病質。B.瀰漫型肝癌。C.有嚴重出血傾向(Pt＜5×10⁹/L，凝血酶原時間＞20s)。D.有肝破裂出血史。E.門脈癌栓形成或大量腹水，黃疸嚴重者。F.腫瘤廣泛轉移者。G.穿刺部位感染者。④方法：可採用開腹和經皮穿刺兩種途徑，前者定位準確，後者對機體損傷少，且利於重複治療。經皮穿刺前，首先必須應用B超或CT準確定位或引導穿刺，穿刺針到達目標點後，根據腫瘤體積大小，放置相應數量的鉑金電極針，在腫瘤中心部位放置陽極針1～3根，腫瘤邊緣部位放置陰極針2～6根，針距以2cm為好，不宜超過3cm，電壓設置一般在4～10V，電流在30～90mA，治療時間為2～4h。療效好壞的關鍵在於電極插入瘤體的準確性、電極的數目、分布的合理性以及治療量的大小。近年來隨著電化療治療肝癌工作的開展，臨床上已觀察了數百例病例，取得了一定的療效，有效率為56.6%～75.7%。⑤併發症與處理：電化學治療肝癌可發生出血、發熱、局限性腹膜炎等併發症，腫瘤位置靠近膈肌穹隆部，有時會導致氣胸。在操作過程中應小心，輕微的反應可自行消失，嚴重者則需及時處理。(5)肝動脈血流阻斷 由於肝癌組織的血液供應90%以上來自肝動脈，所以結紮肝動脈後，阻斷了肝實質血液供應，可以使肝癌組織發生缺血性壞死，而對正常肝組織影響甚微。動物實驗和臨床實驗證明肝動脈血流阻斷可使腫瘤縮小，生存期延長。①適應證：A.肝癌腫塊巨大，手術不能切除。B.巨大肝癌，一期手術切除有一定的困難，可先行肝動脈結紮術，待癌塊縮小後再行二期切除術。C.癌腫未能完全徹底切除。D.晚期肝癌綜合治療。②禁忌證：A.門靜脈主幹有癌栓堵塞。B.肝功能嚴重損害，伴黃疸、腹水等。C.腫塊過大，超過肝臟3/4以上。D.門靜脈壓力過高，超過4.0kPa以上。E.合併重要臟器功能不全。自20世紀60年代開展肝動脈血流阻斷治療肝癌以來，起初採用肝動脈結紮的方法阻斷血供，隨著設備的改進和技術水平的提高，經股動脈穿刺選擇性肝動脈栓塞治療的應用越來越多，成為阻斷肝癌組織血供的主要方法。雖然肝動脈血供阻斷後，肝癌組織仍然可以通過側支循環來代償閉塞的肝動脈，以提供癌組織血供。肝癌周邊的癌組織細胞和衛星結節的血液供應接近於正常肝組織細胞，多數由門靜脈供血，所以，單純阻斷肝動脈血供僅能發揮短暫的作用。因此，在肝動脈血流阻斷術後，仍應積極爭取手術切除的可能。近年採用肝癌的綜合序貫治療策略，肝動脈栓塞聯合化學治療、生物治療、放療和中醫中藥治療已取得了顯著的臨床療效。肝癌局部治療方法多種多樣，機制也不盡相同，但具有的共同特點有：局部造成肝癌組織的破壞，而正常組織受損較輕；作為中晚期肝癌姑息治療的有效手段，為肝癌的二期切除奠定基礎。局部治療雖然取得明顯的臨床療效，但是遠期療效仍不甚理想，尚待進一步探索與完善。7.肝癌的手術治療 自從20世紀60年代國內開展手術切除方法治療肝癌以來，肝癌患者的生存期明顯延長，少數患者經切除術後無瘤生存幾十年，手術死亡率也由原來的30%以上降至5%以下，手術切除成功率達42.7%。近年隨著對原發性肝癌基礎和臨床研究的不斷深入，使肝癌手術治療的概念得到不斷更新，手術治療的手段更為豐富、安全、有效。包括有：①根治性切除；②去肝動脈療法；③術中局部治療；④不能切除肝癌的2期或2步切除；⑤術後複發與轉移的再手術；⑥肝移植；⑦肝癌併發症的手術等。對於巨大肝癌手術切除、姑息性治療和TAE三種方法治療，採用壽命表法比較分析，結果表明：一、二、三年生存率，手術切除組分別為60%、42.86%和33.34%；TAE組分別為53.62%、28.60%和4.77%；姑息性治療組分別為25.28%、8.43%和0%。由此看出手術切除療效優於TAE和姑息性治療。目前對於肝癌的治療，手術切除已被公認為最有效的方法，因此凡臨床確診的肝癌，只要能耐受手術，肝功能良好，無黃疸、腹水，白/球蛋白比值和凝血酶原時間正常或接近正常，瘤灶局限，無肝外轉移者，應首選手術治療。此外，肝癌切除術前，要注意腫瘤大小、生長部位，是否侵犯肝門以及病理類型等，應對患者手術的危險性作出評估。(1)適應證：凡臨床上診斷的原發性肝癌，符合以下條件者均應積極爭取手術探查或治療。①病人全身情況好，心、肺、腎功能無嚴重損害，能耐受手術，無明顯黃疸、腹水、下肢水腫或肝外轉移癌灶。②肝功能代償良好，血清總蛋白≥60g/L，白蛋白≥30g/L，凝血酶原時間經糾正後大致接近正常水平。③病變局限於肝葉或半肝，未侵犯肝門及下腔靜脈者。(2)禁忌證：①肝癌壓迫引起梗阻性黃疸而肝功能嚴重損害者。②GGT顯著大於正常值增高數倍以上宜慎手術。③糖尿病伴合併症者。④門靜脈主幹癌栓廣泛形成。但是近年來有臨床資料報道，門靜脈主幹癌栓的形成並非手術的絕對禁忌證，經手術切除肝癌並吸出或摘除門靜脈癌栓，可以解除或減輕肝癌臨床癥狀，提高機體免疫功能，延長患者生存期。Tanaka報道對62例肝癌手術切除並摘除門脈主幹或第一分支癌栓，中位生存期為305天，而保守治療者，中位生存期僅為90天。(3)術前準備：術前必須認真完成各項常規檢查，了解心、肺、肝、腎功能及凝血機能。不少肝癌患者合併糖尿病，應予控制。術前宜給予高蛋白、高碳水化合物、高維生素飲食，進食少者應予靜脈補充葡萄糖、白蛋白、維生素，適量預防性使用廣譜抗生素等。(4)肝功能評估：肝臟有豐富的血液供應和旺盛的再生能力，切除正常肝臟75%～80%，仍可迅速增生代償。肝癌不伴有肝硬化的患者進行手術切除，風險較小，死亡率低。311例肝癌伴肝硬化的肝癌行切除術後，死亡16例，其中14例是死於肝功能衰竭，89例肝癌不伴肝硬化患者僅死亡1例。所以肝癌手術切除的危險性，關鍵在於肝功能代償狀況，因此術前應對伴肝硬化肝癌患者的肝功能狀態進行評估，通常採用Child-Pugh分級方法(表5)。

A級表示肝臟儲備功能正常，可承受各類手術；B級損失50%以上的肝儲備功能，肝切除限制約15%；C級損失肝儲備功能約80%～90%，一般不宜手術。但此分級標準仍存在一些缺陷，指標較粗糙，難以準確評估肝臟功能。近年來增添了一些指標，作為Child-Pugh分級法的補充。靛青綠(ICG)在體內主要由肝臟攝取和清除，其清除率可以作為顯示肝臟血流量的一項指標。肝臟清除ICG是一個可飽和的過程，對ICG的最大清除率(ICGRmax)可以反映全肝的功能，也是肝功能的一項量化指標。正常人ICGR15，即靜脈注射ICG5mg/kg體重，15min後檢測ICG的瀦留率，一般低於10%，上限為12.1%。Yamanaka經多元回歸分析法得出以下公式以預測肝切除後肝功能衰竭發生的危險性。Y1=-84.6 0.933X1 1.11X2 0.99X3Y2=-110 0.94X1 1.136X2 1.17X3 5.94X4，其中X1為實質性肝切除百分率(PHRR)，X2為ICGR15(%)，X3為患者年齡，X4為IGGRmax(mg/kg·min)，Y1和Y2均代表預測得分值。Y1、Y2值大於50者患者手術危險性極大。1981～1985年曾有6例預測分值＞50患者，行肝切除後有4例(66.7%)死亡；81例預測分值＜50者，術後僅5例(6.1%)發生肝功能衰竭。其他補充參考指標尚有：①凝血酶原時間：延長1～3s、4～6s、＞6s相當於Child-Pugh分級中的A、B、C級。②葡萄糖耐量試驗：口服葡萄糖後，血糖曲線呈拋物線形，胰島素分泌正常或增加，預後較好；血糖呈拋物線形，胰島素分泌受抑制，預後較差；血糖呈線型則預後極差。③氨基酸清除率：肝功能狀況好，患者術後很快恢復氨基酸攝取和清除功能，而肝功能衰竭患者的氨基酸清除率持續降低。(5)手術切除範圍評估：肝體積測量及手術切除量的評估：在正常情況下肝臟體積與身體保持一定的比例，肝部分切除後，剩餘的肝細胞迅速增生，代償所損失的肝臟功能。如果肝功能損害，兼之手術切除部分肝臟，殘留的肝組織難以代償，可能導致肝功能衰竭。所以在肝臟部分切除術前，要測定肝臟體積，預算可切除的比例。從上述的預測公式中可以發現，肝臟切除比例與肝功能衰竭發生有重要關係。目前肝臟各葉體積比例粗略估計為左後葉(Ⅵ-Ⅶ段)佔35%；右前葉(Ⅴ、Ⅷ段)佔30%；左內葉(Ⅳ段)佔20%；左外葉(Ⅱ、Ⅲ段)佔15%。但各段、葉體積比尚存在個體差異，在病理情況下更是如此，所以需要做更精確的測量。自從CT問世以後，使肝臟體積的準確測量成為可能。CT測量肝臟體積的方法是將CT斷層的肝切面面積之和乘以斷層間的厚度，所得值為肝臟體積。肝臟體積與密度之乘積為肝臟容量。肝實質切除率(PHRR)=(將要切除的肝容量一肝癌容量)/(全肝容量一肝癌容量)×100%。局限於某一肝段者，可作肝葉切除，已累及一葉或波及鄰近肝葉者，亦可作半肝切除，如已累及半肝，不伴有肝硬化患者可考慮肝主葉切除術。位於肝邊緣區域的腫瘤，可根據肝硬化情況，選用肝部分切除或局部肝切除。肝切除手術中至少應保留正常肝組織30%或硬化肝組織50%，否則術後難以代償。通常要求距腫瘤邊緣2～5cm處切除癌灶。(6)切除術式選擇：我國的肝癌患者絕大多數伴有肝硬化、肝功能代償能力低下，因此，術式的選擇更為重要。位於肝左葉癌灶選擇左外葉、方葉甚至左半肝切除。位於肝右葉癌灶可採取右半肝切除、右三葉切除，但患者多數難以承受右肝全切除，所以局部切除是右葉肝癌切除的主要術式。癌灶位於肝緣周邊者可作楔形切除，位於右肝深部者可切開肝實質再做局部切除，位於肝中央表淺者亦可行梭形切除術，位於肝門區域者只能沿腫瘤包膜剜出癌灶，局部切除的範圍、距離視腫瘤大小、位置、有無包膜而定。通常1～3cm大小的肝癌切端應距癌灶外1～2cm即可，而較大腫塊尤其包膜不完整或有衛星結節者切端應距癌灶2～3cm為宜。肝臟腫塊切除後，門靜脈癌栓可用吸引器或手術鉗取出，癌栓取出後出現門靜脈噴血，有利於殘存癌栓的排出。如癌栓附著較緊，則需切開部分門靜脈以便取盡癌栓，當癌栓取出後，應儘早進行肝動脈化療灌注或化療栓塞。A．肝癌的根治性切除：手術切除適用於腫瘤局限於一葉或半肝以內未侵犯第一、二肝門及下腔靜脈，無嚴重肝硬化，肝功能代償良好(膽紅素正常，ALT無顯著異常，白蛋白大於30g/L，凝血酶原時間為正常值50%以上)，無嚴重心、肺、腎功能損害的患者。肝癌廣泛轉移或伴黃疸、腹水、下肢水腫以及有嚴重心、肺、腎疾患，全身情況不良者，應視為手術禁忌。上海第二軍醫大學東方肝膽外科醫院1243例原發性肝癌手術切除的術後5年生存率為28.4%，手術死亡率為1.8%，其中339例直徑≤5cm的肝癌術後5年生存率為75%，無一例手術死亡。48例≤3cm的小肝癌5年生存高達83.3%。充分說明根治性手術切除是提高肝癌預後的最有效措施。其中小肝癌的手術療效優於大肝癌，提示高危人群普查和早期發現的重要性。肝癌的規則性肝葉或半肝切除曾一度盛行，現已基本由局部切除所取代。我國肝癌多合併肝硬化，在根治切除的前提下，盡量保留正常肝組織，對保護肝功能、促進術後恢復、減少併發症的發生和降低病死率都非常重要。一般認為切緣以距腫瘤1～2cm為宜。為使切除徹底，可採用術中B超探測切緣周邊區，以發現可能殘存的子癌或衛星灶。對門靜脈癌栓採用特製的彎頭吸引管吸除後，再局部注入抗癌藥物或無水酒精。同時應注意術中操作，避免醫源性轉移。近年有人主張採用肝段切除，以提高切除的徹底性。腫瘤單發，相對較小，有完整包膜，無癌栓，分化較好者預後較好，部分可獲長期生存。B.肝去動脈療法：有手術探查指征，但因腫瘤侵犯主要血管或伴肝內播散或估計切除後剩餘肝臟難以代償而無法切除者，術中可行肝去動脈療法。肝去動脈療法包括單純肝動脈阻斷術以及肝動脈栓塞術(HAE)等。按阻斷時間不同分永久性和暫時性動脈阻斷；按阻斷的方式不同又分血管外阻斷和血管內阻斷。前者包括肝動脈結紮，用束帶縮緊或用氣囊壓迫血管等，後者有經動脈注入碘化油、吸收性明膠海綿、鋼圈或藥物微球以及插入帶氣囊的導管等。其理論基礎為肝癌主要由動脈供血，而正常肝組織則肝動脈、門靜脈雙重供血。結紮或栓塞肝動脈可導致肝癌組織大部分壞死而對正常肝組織影響不大。肝動脈結紮術(HAL)是最早採用的方法，可作肝固有動脈或患側肝動脈結紮。全肝去動脈術在結紮肝動脈的同時切斷所有的肝周韌帶以及腹壁、橫膈的血供。間歇性肝動脈阻斷術與全肝去動脈術不同之處在於保留肝動脈，用血管外或血管內的方法行反覆、間歇性阻斷，使腫瘤由於反覆缺血、再灌注致壞死，而又不足使側支循環建立。也可同時用全埋入式藥物輸注裝置(DDS)經胃十二指腸動脈、胃右動脈或胃網膜右動脈插管做肝動脈灌注化療(HAI)。術中肝動脈栓塞術(0HAE)方法為先結紮患側肝動脈支，再於結紮遠端插管注入栓塞劑和化療藥物，或不結紮肝而經胃十二指腸動脈或胃網膜右動脈插管栓塞。單純肝動脈結紮或肝動脈栓塞因側支循環很快建立，而療效不能持久；全肝去動脈術在合併較重肝硬化的患者可導致肝衰而少用。間歇性肝動脈阻斷術常合併動脈灌注化療，以提高療效，但有效的阻斷時間和間歇時間仍待進一步研究。目前多主張HAL、0HAE及HAI聯合應用。第二軍醫大學東方肝膽外科醫院445例不能切除的肝癌施行以去肝動脈療法為主的外科綜合治療，共有26例腫瘤明顯縮小，獲二期切除；其中40例HAL＋0HAE＋HAI(DDS)合併放射治療者，有8例獲二期切除，佔20%，治療後1、3、5年存活率分別為71.4%、42.0%及40.0%。療效明顯優於留有眼觀殘癌的姑息性切除和其他姑息性療法。C.術中局部治療：通過各種冷、熱的物理或化學療法直接作用於腫瘤局部，以殺滅腫瘤細胞，減輕機體的腫瘤負荷，阻抑腫瘤發展，延長患者存活期。目前包括有：射頻高溫療法，微波固化，高功率激光氣化，氬氦刀冷凍，液氮冷凍，術中無水酒精瘤內注射及腫瘤內照射等。多適用於表淺的腫瘤，結合術中B超和插入式裝置，亦可用於深部腫瘤。小的癌結節可完全壞死。大的肝癌則難以完全消滅腫瘤組織。但仍不失為一種根治性切除之外的手術治療方法，與去肝動脈療法及術後放療、化療配合使用，可望提高不能切除肝癌的治療效果。D.不能切除肝癌的二期或二步切除：二期切除是指在首次手術探查中由於肝癌巨大或累及肝門區而無法一期切除的病例，經去肝動脈療法和(或)術中間質治療為主的綜合治療，使腫瘤縮小，或余肝再生，使瘤體偏離肝門區，而再行切除。而未做手術探查，直接採用介入栓塞化療和(或)無水酒精注射等其他治療措施而致腫瘤縮小，獲再次切除者，則稱為二步切除或序貫切除。不能切除的肝癌能否經治療後獲二期或二步切除，與腫瘤的生物學特性，單發或多發，有無包膜，肝硬化程度，是否伴衛星結節及有無門靜脈癌栓有關，亦與所採用的治療方法有關。根據經驗，右肝單個的巨大腫瘤，包膜完整，無癌栓及衛星癌灶，經行HAL＋OHAE＋DDS化療或介入栓塞化療(THACE)合併無水酒精注射(PEI)者，有更多機會獲得二期或二步切除。國內文獻已有162例肝癌二期切除的報道：術後1、3、5年存活率可達到96.2%、85%、60%，其療效與小肝癌根治性切除相近。但不能切除肝癌總的二期切除率並不高，為8.4%～28.2%。應當指出，肝癌不能切除的標準受影像檢查和手術者主觀因素及技術水平的影響，因此不能切除肝癌的報道中可能有部分病例是「相對」不能切除。E.術後複發與轉移的再手術：原發性肝癌術後的遠期療效較差，主要與術後複發和轉移有關。如能根據複發的部位、大小以及全身情況給予適當的治療，確能達到緩解癥狀，延長生存期，甚或完全治癒的目的。近年由於AFP或B超已作為肝癌術後監測隨訪的常規手段，使一些早期複發與轉移的病例獲得再切除，提高了肝癌患者的術後生存率。第二軍醫大學1960年1月至1996年5月期間，因原發性肝癌術後複發行再次肝切除者共126例。其中兩次肝切除者111例，3次和4次肝切除者分別為12例和3例。本組術後1、3、5、10年生存率分別為99.2%、71.3%、46.6%和19.1%；2次術後1、3、5年存活率分別為83.5%、38.2%和19.6%；3次術後1、3、5年生存率分別94.7%、44.9%和25.O%。中位生存期為45個月，平均生存54個月，其中一例已生存17年9個月。說明再次肝切除對某些術後複發病例是值得引起重視的一項治療措施。F.肝移植：自1963年Starzl首次施行肝移植以來，進展迅速。1980年，環孢素A的問世，大大提高了肝移植的成功率和長期生存率。但是原發性肝癌並不是肝移植較好的適應證。主要問題是腫瘤複發，複發率約25%。國外研究資料表明，根治性肝切除與肝移植的治療效果相近。對切除難以徹底的大肝癌、肝硬化嚴重難耐受切除或多結節有肝內轉移的肝癌可試行肝移植，但療效不佳。就我國而言，每年有10餘萬新發病人，從供肝和經濟、療效方面考慮，不是較好的治療方法。G.肝癌併發症的手術：肝癌結節破裂出血與食管胃底曲張靜脈破裂出血經常規治療難以控制，而無黃疸、腹水、遠處廣泛轉移和門靜脈主支癌栓者可手術治療。肝癌結節破裂出血手術時有切除可能者，應爭取切除；對無法切除或不宜切除者可行肝動脈結紮和裂口縫合或紗布填塞壓迫出血。食管胃底曲張靜脈破裂出血經保守治療，包括三腔管壓迫、內鏡下硬化劑注射或套扎無效者，可酌情考慮手術止血，但有較高的死亡率。(7)影響手術切除預後的因素：①無肝硬化較有肝硬化預後好。②術後AFP降至＜20μg/L者，其預後優於AFP持續或無明顯下降者。③根治性切除遠期療效優於姑息性切除。④小肝癌預後優於大肝癌。⑤術前未出現癥狀者預後較有明顯癥狀者好。⑥左葉肝切除預後較右葉好。⑦手術切除腫塊及癌周組織越徹底，預後越好。⑧肝癌細胞分化程度越高，預後越好。⑨癌結節數目少、結節小預後優於數目多、結節大者。合併肝硬化的肝癌患者手術死亡率、術後併發症、中遠期療效及生存期明顯低於不伴肝硬化的肝癌患者。Kinani報道，小於5cm肝癌手術切除率為89%，大於5cm的肝癌僅為41%。Nagao證明小於5cm伴肝硬化的肝癌2年生存率為80%，大於5cm肝癌則為40%。多灶性肝癌較單灶性肝癌的術後存活率明顯低。另外尚包括腫瘤細胞分化程度、腫瘤包膜、腫瘤增殖細胞核抗原表達情況等對肝切除術的預後均有影響。(8)術後處理：充分給氧，補充足夠蛋白、葡萄糖、胰島素、維生素B、C、K，使用廣譜抗菌藥物，注意水電解質平衡，注意引流通暢，及時對症治療，輸入少量新鮮血液，以利肝臟功能的修復與肝細胞再生，必要時行胃腸減壓，防止腸脹氣。剖腹探查時決定肝腫瘤是否能夠切除，如何切除還應注意以下問題：①有明顯肝硬化，右半肝切除應慎重，如肝功能代償良好，左半肝代償增大時，可以考慮行右半肝切除，否則，應作腫瘤局部切除術。②肝門受侵犯時切除宜慎重。③在肝裸區或臟面區域的癌灶已超過下腔靜脈或侵及下腔靜脈時，切除需慎重考慮。④左外葉有較大的孤立腫瘤，而右肝有個別小腫瘤灶時，可切除左外葉，右葉小腫瘤採用局部切除或冷凍等治療。⑤左外葉有較大的孤立腫瘤，右葉有多個腫瘤結節，應考慮左外葉局部切除及右肝動脈結紮術。⑥右肝下緣有一較大腫瘤，瘤根部較小，易於局部切除時，雖然肝臟其他部分尚有散在小瘤灶時，也可考慮作右肝腫瘤局部切除，再結合其他治療。吳孟超等通過對2051例肝癌，其中515例小肝癌的手術治療分析認為，①早期診斷、早期切除仍然是提高肝癌療效的關鍵；②改進手術方法對降低手術死亡率、減少術後併發症、提高手術療效極為重要；③術後複發的及時處理也是提高療效的重要措施；④對不能切除的大肝癌經各種方法治療使腫瘤縮小後再行二期切除，是提高療效的積極措施；⑤術後綜合治療是提高患者的細胞免疫功能、防止複發和鞏固手術療效不容忽視的極為重要的因素。(9)併發症：降低手術死亡率的關鍵：①嚴格掌握手術切除指征，對肝功能代償差者宜慎重。②盡量減少術中大出血。③對伴肝硬化者，正確選擇術式，判斷好肝切除量。④作好術前準備和術後治療。8.肝癌的中西醫結合治療 中醫認為，肝癌是由七情、勞倦內傷、外感六淫所致的疾病，飲食失調，臟腑虛損，氣血不和，氣滯血瘀，痰氣凝聚日久而成，早期多表現濕阻、氣滯癥狀和脾虛體質；中期出現氣滯、血瘀、濕熱、熱毒的表現，晚期則常見陰虛、津虧之癥候。根據肝癌的病因、病機和臨床表現及轉歸規律，將肝癌分為氣滯血瘀型、脾虛濕困型、肝膽濕熱型和肝腎陰虛型四型。(1)氣滯血瘀型：主證：胸悶腹脹，納呆乏力，兩肋竄痛或脹痛，肚腹結塊，推之不移，舌淡紅或暗紅或邊有瘀斑，苔薄白或薄黃，脈弦或平。治則：疏肝理氣，活血化瘀、佐以健脾。主方：小柴胡湯合大黃zhe蟲丸加減。主葯：柴胡、黃芩、鬱金、莪術、陳皮、大黃、赤芍各10g，白朮、鱉甲各20g，廣蟲6g，白花蛇舌草、半枝蓮、石見穿各30g。(2)脾虛濕困型：主證：神疲乏力，納呆消瘦，腹脹腹瀉，肋痛肢楚，足腫臌脹，舌淡胖苔白膩，脈弦滑或濡。治則：益氣、健脾、化濕、佐以疏肝活血。主方：四君子湯合逍遙散加減。主葯：党參、大腹皮、石上柏各15g，白朮、苡仁、馬鞭草、白花蛇舌草各30g，茯苓、丹參各20g，陳皮、柴胡、當歸、半夏10g，生甘草5g，澤瀉12g。(3)肝膽濕熱型：主症：黃疸日深，經久不退，色晦暗，面黧黑，發熱脅痛，噁心納差，口苦幹，小便短赤，舌紅或絳，苔黃糙或焦黃，脈弦或滑數。治則：清利肝膽濕熱，佐以活血化瘀。主方：茵陳蒿湯合鱉甲煎丸加減。主葯：茵陳、金錢草、半枝蓮、半邊蓮、敗醬草、生苡仁、紅藤各30g，梔子、大黃、黃芩、鬱金、八月札、赤勺、金玲子各10g，鱉甲煎丸6g(分吞)。(4)肝腎陰虛型：主症：煩熱口乾，低熱盜汗，形體消瘦，肌肉酸痛，小便短赤，吐衄便血，或腹水經久不退，舌紅少苔或光滑有裂紋，脈弦數或細澀。治則：滋補肝腎、利水解毒。主方：一貫煎合知柏地黃丸加減。主葯：生熟地、丹皮、麥冬、何首烏、赤白芍各15g，鱉甲10g、青蒿15g，半枝蓮30g、白花蛇舌草30g，枸杞子12g。根據肝癌的常見臨床表現，以下為臨床辨證加減用藥參考：低熱加青蒿15g，地骨皮20g，白微10g，銀柴胡10g，丹皮10g，生地15g，鱉甲20g。高熱加生石膏30g，知母10g，寒水石15g，滑石15g，或加水牛角15g，羚羊角粉3g(分吞)。黃疸重用茵陳50g，加薑黃10g，虎杖30g，金錢草30g，龍膽草3g。齒衄及鼻出血加茅根30g，側柏炭10g，仙鶴草15g，血見愁20g，蜂房4.5g，生地15g，丹皮10g，水牛角15g，參三七粉3g(分吞)，雲南白藥0.5g(分吞)。嘔血，便血加生大黃15g，參三七粉3g(分吞)，雲南白藥0.5g(分吞)，白芨粉10g，花蕊石10g(煅)。疼痛加降香9g，元胡10g，鬱金10g，雲南白藥0.5g，(吞)乳香3g，沒藥3g，川楝子10g，蘇木10g，徐長卿20g，或外貼鎮痛消腫膏或蟾皮。腹脹加木香10g，厚朴10g，青陳皮10g，大腹皮12g，萊服子10g，花檳榔10g，枳實10g。腹水加澤瀉15g，澤漆5g，豬苓30g，車前子l0g，商陸10g，玉米須30g，二丑6g。噁心嘔吐加半夏10g，竹茹l0g，伏龍肝30g，旋覆花10g，代石30g。腹瀉便溏加炮姜5g，草蔻仁5g，蒼朮15g，炒扁豆30g，赤石脂12g。昏迷加安宮牛黃丸一粒(吞)或至寶丹一粒(吞)，亦可用醒腦注射液4ml以靜脈推注。有學者認為痰熱瘀互結僅僅體現了「陽氣先結，陰氣後亂」的癌前病變基礎。癌腫的發生是在此基礎上，機體受一種或多種因素影響改變了內在環境，使原有的痰、濕、氣、瘀等病理產物發生質變，凝聚為癌毒，留滯於肝，形成「惡肉」。癌結節的本質就是「惡肉」，它與痰瘀有質的區別。在肝癌病程中，與痰、濕、氣、瘀相比較，「惡肉」是最重要的中間病理產物，建議中醫學採用現代醫學「肝癌」病名，按現代醫學診斷標準進行診斷。肝癌的中醫治療，一方面辨證施治調整陰陽，早、中期應用疏肝健脾，晚期應用溫陽祛邪；另一方面辨病施治用溫葯，消除惡肉。中醫對肝癌的治療注重於扶正和祛邪，有能改善癥狀、副作用小的特點，但療效緩慢，對肝癌針對性較差等不足之處。西醫治療肝癌所採用的手術，放療，化療是極強的「祛邪」手段，但同時對機體本身也是一種損傷和打擊，產生一系列毒副作用。所以在臨床上可以應用中醫辨證原則，中西醫結合治療以減輕毒副作用，增強治療效果。(5)配合手術治療：肝癌患者術前給予當歸六黃湯(黃芪、當歸、地黃、黃柏、大黃、生苡仁、仙鶴草)等益氣健脾，通腑止血之劑，術後早期給予生脈散及調胃承氣湯(人蔘、當歸、麥冬、五味子、制大黃、枳殼、苡仁、仙鶴草)等益氣生津之方，病人復原後應用攻補兼施的消積軟堅湯(蛇舌草、當歸、党參、黃芪、白朮、枳實、三棱、莪術、鱉甲、地鱉蟲、紅棗)等方葯辨證加減，可減少併發症，提高療效。在術前兩天應用中藥清除腸熱，可減少術後血氨增高等症。術後用扶正固本、通腑清熱藥物，可改善術後創傷，消化失司，胃腸鬱熱之症。長海醫院採用術後胃管內導入承氣湯，術後胃腸功能恢復加快，有利於患者的恢復。在恢復期應用六君子湯加減(陳皮、半夏、党參、白朮、茯苓、甘草)，有助於肝葉切除患者的恢復。在術後恢復階段採用清熱解毒、益氣養陰、活血化瘀三方面用藥製成肝癌丸(麝香、人蔘、三七、銀耳、生薏仁、茯苓、牛黃、熊膽、乳香、沒藥)，對提高機體抗癌能力，改善癥狀，提高手術療效有一定的作用。(6)配合放射治療：山東腫瘤研究院採用血府逐瘀湯等中藥製劑，可以提高肝癌細胞的放射敏感性，增加正常肝組織的放射耐受性，減低放射治療的毒副作用，對肝癌放療有協同作用。資料顯示：中藥加放療治療肝癌，患者1、3、5年生存率較對照組分別提高20.0%、23.4%、16.6%，放射性肝炎的發生率比對照組減少16.6%。合理應用中藥對肝功能損害及機體免疫功能有一定的改善作用。如放療前ALT增高或伴黃疸時，輔以清熱解毒；如體質虛弱患者宜予健脾；在放射治療過程中以健脾理氣消導為主；放療結束後繼續應用健脾理氣並可加入軟堅散結藥物。(7)配合化學治療：化療藥物對肝癌細胞和機體來說是一種損傷性藥物，符合中醫治療中的「攻法」，如果中醫藥也採用攻法，則化療藥物宜適當減量。在以化療為主的肝癌治療中，輔以中醫「補法」效果好於「攻補兼施」，「攻補兼施」好於「攻法」。三組患者治療一年生存率分別為33.3%、14.8%、8.7%。有報道應用扶正抗癌湯(太子參、黃芪、生苡仁、當歸、白芍、紅花、佛手、白毛藤、柴胡、木香、紫草根、夏枯草、白花蛇舌草、七葉一枝花)加5-Fu化療治療肝癌，一年生存率達45.5%，且患者的生存質量良好。放射治療和化學治療對正常組織和細胞具有一定的損害作用，常見的毒副作用有骨髓抑制和消化道反應，應用中醫藥辨證診治，可以達到減輕毒副作用的目的。針對骨髓抑制，中藥一般用雞血藤、首烏、紅棗等養陰補血和菟絲子、枸杞子、紫河車等補腎生髓。氣虛可加用黃芪、黃精、党參；氣滯加用柴胡、制香附。目前常用健脾補腎方(党參、丹參、黃芪、肉桂、當歸、首烏、白芍、熟地、菟絲子、補骨脂、紫河車、大棗)。消化道反應是由於脾胃失和、升降失靈、濕濁內阻，治療原則為健脾和胃，降呃止嘔。應用二陳湯合旋覆代赭湯加減。預後：原發性肝癌是一種進展較快的惡性腫瘤，20世紀70年代以前，一般癥狀出現至死亡時間平均為3～6個月，少數病例在出現癥狀後不到3個月死亡，也有個別病例生存1年以上，生存5年以上者罕見。1971年Curutchet總結了1905～1970年全世界的文獻，僅有45例生存5年以上的肝癌病人。其預後與臨床類型和病理類型有直接關係。一般臨床病型中單純型預後最好，硬化型次之，炎症型最差。換言之，臨床有明顯肝硬化者預後較差，如肝功能有嚴重損害者預後更差。癌細胞分化程度越好其預後也較好，單結節、小肝癌、包膜完整、無癌栓或癌細胞周圍有大量淋巴細胞浸潤者，預後較好；行根治性切除、術後AFP降至正常值者，預後也好。總之，決定肝癌預後的主要因素是腫瘤的生物學特性和宿主的抗病能力，這兩方面均隨著病程的發展而有所變化。因此，如能對原發性肝癌進行早期發現、早期診斷和早期治療，一定會進一步改善肝癌的預後。近年，肝癌病人生存率明顯提高。上海醫科大學肝癌研究所1958～1990年間住院病人的1450例肝癌中已有125例生存5年以上。這一結果在很大程度上依賴於外科手術對肝癌的根治性切除、二期切除、手術後複發再切除。外科治療的進步也總是建立在診斷技術、綜合治療等基礎之上。甲胎蛋白的檢測、B超、CT的應用是早期發現小肝癌的前提，根治性切除小肝癌又是提高肝癌總的5年生存率的重要途徑。上海醫科大學肝癌研究所統計資料顯示：1958～1993年共有514例小肝癌，其中474例行手術切除，手術死亡率為1.7%(死因主要為肝性腦病、肝腎功能衰竭)，5年生存率63.8%，10年生存率46.8%，生存最長者達36年。小肝癌切除療效最好，不能切除肝癌縮小後再切除，可獲得60.8%5年生存率，可切除大肝癌病人手術死亡率低於5%，根治切除術後5年生存率為40%。影響預後的因素如病期的早晚、腫瘤位置、治療方式、病理類型和腫瘤的生物學特性等等。在此僅討論與切除相關的影響預後的因素。1.切除範圍 根治性切除術後顯著優於姑息性切除。癌細胞經過門靜脈系統造成肝內轉移，如果沿Glisson系統廣泛規則切除腫瘤，會減少複發，預後較好。實際上，大多數病人伴有肝硬化，切除範圍過大勢必引起肝功能難以代償，增加手術死亡率，因此，在此情況下外科醫生提出限量肝切除，即切除肝癌連同癌周1cm的無癌肝組織。但也有人認為肝切線離癌邊緣1～2cm則才算根治性切除。Yoashida發現切除無癌肝組織1cm或不到1cm即夠，術後複發與切緣距離無關；當癌腫大於4cm時即使離開癌緣1cm切肝，仍不能防止複發。2.門靜脈瘤栓 作為影響預後的重要因素是無可爭議的。伴癌栓病人切除術後複發率高於無癌栓者，預後差。3.圍術期輸血 一般認為對病人預後有不良影響。輸血組住院時間長，肝酶紊亂較嚴重，發熱率和併發症較高，這種影響可能是輸血的免疫抑制結果。Sitzmann研究認為輸血造成的不良影響與輸血的量有關，輸血4.0個單位的病人無併發症，輸血4.0個單位以上者才有併發症。Yamamoto隨訪252例肝癌切除病人發現，144例發生肝癌複發，其中74.3%(n=55)為輸血組病人，明顯高於未輸血組(50.5%，n=89)，故有人認為圍術期輸血易促進肝細胞癌術後複發，這一問題還待更多的研究證實。4.腫瘤部位 肝門區(中央型)肝癌切除術後較周圍型預後差。上海醫科大學肝癌研究所的資料顯示肝門區肝癌切除術後1，3年生存率分別為65.7%、45.3%、38.3%，明顯低於同期周圍型肝癌切除術1，3，5年生存率(93.8%、86.1%、80.1%)，可能因肝門區肝癌貼近大血管，癌細胞較早隨血循環而在肝內擴散，此外，因緊鄰大血管，切除範圍亦有限。5.腫瘤大小 大肝癌切除術後總的預後不如小肝癌。可能大肝癌在生長過程中常早已突破包膜，肝癌細胞亦早已向肝內擴散所致。對於合併嚴重肝硬化的小肝癌，採用局部根治性切除代替傳統的肝葉切除可有效地提高手術切除率、降低手術死亡率，取得較好的遠期療效。術後利用AFP和B超長期隨訪,以發現早期的肝癌複發灶，及時採取有效的治療措施，延長患者的生存期。動脈化療栓塞等治療,使腫瘤縮小後再行二期切除。手術治療、化療、放療、中醫治療、免疫生物治療相結合的綜合治療模式可以提高患者的生存期。儘管如此，但目前還存在很多問題，如原發性肝癌發病原因還不清楚。缺乏有效的預防措施；AFP陰性小肝癌的早期診斷還沒有完全解決；合併肝硬化和多中心發生肝癌尚沒有很好的治療辦法；術後複發率還很高，遠期療效仍不滿意；目前還沒有發現對患者全身反應小而對肝癌又有特效作用的藥物；綜合療法如何科學合理應用；肝癌侵犯血管導致肝內播散等等，這些問題都影響著肝癌的預後，有待儘快研究解決。預防：積極防治病毒性肝炎，對降低肝癌發病率有重要意義。乙肝病毒滅活疫苗預防注射不僅防治肝炎有效果，對肝癌預防也必將起一定作用。避免不必要的輸血和應用血製品。預防糧食霉變、改進飲水水質，戒除飲酒嗜好亦是預防肝癌的重要措施。在肝癌的一級預防尚未完善之際，肝癌的早期發現、早期診斷、早期治療在腫瘤學上被稱為「二級預防」則顯得十分重要。自實施肝癌篩查以來，原發性肝癌的診斷進入了亞臨床水平，早期肝癌比例不斷增高，5年生存率亦明顯提高。20世紀80年代以來對肝癌的高危對象(35歲以上有慢性肝炎史或HBsAg陽性者)採用檢測AFP與超聲進行篩查，檢出了許多早期肝癌，經過早期診斷、早期治療，有效地降低了肝癌的病死率。1.人群預防 肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，每年新發病例約11萬例，佔全世界病例40%左右。控制肝癌的發病率、降低死亡率，目前肝癌防治已列入我國預防重點。肝癌的人群預防以一級預防和人口普查或篩檢為重點。肝癌的一級預防是指以預防肝癌的發生為目標，是使人們避免或盡量少接觸已知的致癌因素和危險因素。根據肝癌的病因學方面的研究，我國在肝癌高發地區採取了「管水、管糧、防肝炎」的戰略措施，或者說實行了「防治肝炎、管糧防霉、適量補硒、改良飲水」的一級預防。具體如下：(1)治水管水、改善飲水衛生：飲水中有機物污染與肝癌發生有一定關聯。研究提示飲用高度污染的地面水，加氯水、高濃度三氯甲烷水使患癌症的危險性增加，這種危險性可能來自飲用水污染中具有相加和協同作用的多種致癌物。又有研究提示飲水和HBV攜帶狀態在肝癌發病上有明顯的協同作用。目前已查明肝癌高發區飲水中含有多種致癌劑，雖然這些污染水體中的各單個致癌含量甚微，但全部致癌物的濃度經長期少量攝入後可達到致癌的閾值，因此不少學者認為改水、管水、改善飲水衛生可能有助於降低肝癌的發病率。近年來，啟東縣居民加強飲水管理，大部分居民改飲深井水水質符合衛生標準，調查表明肝癌發病率已大幅度下降。扶綏縣結合農田水利建設，全縣大面積改良飲用水，絕大部分居民飲用深井水和水利水，收到良好效果。(2)加強糧油食品防霉去毒：減少黃曲霉毒素攝入量，阻斷或抑制黃曲霉毒素的致癌作用。在肝癌高發地區，肝癌的發生率與糧食霉變，特別是玉米的黃曲霉毒素污染呈正相關係。鑒於糧食霉變環節主要在於田間收穫期和收穫後的處理期以及儲存期，不少學者認為加強這些環節的防霉措施極為重要。另外改變種植習慣，以水稻代替玉米，提倡食用大米，也是減少黃曲霉毒素攝入的方法之一。對於已經霉變又不能拋棄的糧油食品也可用挑選霉粒及加工減除法除去一定的毒素。(3)阻斷HBV感染，積極防治肝炎：乙型肝炎病毒感染是目前嚴重的公共衛生問題。肝癌高發區，其乙肝病毒攜帶率也高，80%的肝癌病人均有乙肝病毒感染。在肝癌病人中，發現了乙肝病毒DNA整合到肝細胞的DNA中。因此阻斷HBV感染是預防原發肝癌的重要途徑，而接種乙肝疫苗是控制乙肝最根本和有效的措施。WHO指出在HBV低流行區應選擇性使用疫苗。而在中高流行區，所有嬰兒都應接種疫苗，應把乙肝疫苗的應用納入擴大的計劃免疫中去。實踐證明，對新生兒，特別是HBsAg陽性及(或)HBeAg陽性母親的新生兒進行乙肝疫苗接種，免疫效果可靠。在啟東市，至1990年底，已接種新生兒41717人，疫苗接種率達98.6%，5歲時抗HBS陽性率達82%，目前已觀察到慢性肝炎下降的趨勢。接種乙肝疫苗預防肝癌的遠期效果有待進一步觀察證實。(4)對肝癌高危人群進行藥物預防：國內外的研究提示，提高硒水平可能有助於降低肝癌的發病率。紐西蘭在低硒的農場使用亞硒酸鈉顆粒施田和丹麥對土地噴硒肥，結果改變了當地貧硒的現象。我國啟東縣在低硒地區38萬人群中進行了預防性試驗，通過向農作物噴霧硒肥，結果使玉米和大麥硒水平提高了6倍，居民血硒水平也大大提高。動物實驗提示，硒能顯著抑制肝炎及癌前病變。硒的防癌作用在早期主要表現為抑制增生灶的形成，在晚期抑制增生灶的癌變。近來中美合作在啟東縣現場居民中干預實驗表明，4年來服硒鹽(15mg/kg)和硒酵母製劑，人群肝癌標化發病率由原來的42/10萬降至30/10萬，對照組發病率未見下降，二者差異顯著。實踐證明在肝癌高發現場補硒安全可行。顯示了硒預防肝癌的價值和意義。國內外報道的對肝癌有預防作用的化學性藥物還有左旋咪唑、維生素A和維生素C等，我國中藥和天然食物豐富，開發這一寶庫預防肝癌值得探索，最近研究較多的是綠茶。研究表明：綠茶對黃曲霉毒素B1致大鼠肝癌有明顯抑制作用，同時也觀察到綠茶提取物可抑制二乙基亞硝胺誘發的大鼠肝癌前期病變。肝癌高發區的流行病學也提示，綠茶可能有一定的預防作用。此外尚發現一些治療肝炎的中藥，如丹參、五味子、香菇多糖、雲芝多糖等有拮抗黃曲霉毒素致大鼠肝癌形成的作用。(5)衛生宣傳教育和有關行政法規的實施：一級預防是針對大規模人群的社會工作，範圍廣、花費大、阻力大，又難以在短期內顯示出效果，執行難度大，因此有計劃、有組織、有針對性地實施衛生宣傳教育，增加公共的防癌意識，是保證肝癌一級預防措施實行的重要條件，必要時應採取有關行政手段及法規。肝癌的一級預防是重要的，在降低肝癌方面有很大的潛力，但當前仍應強調具有實際效果的Ⅱ級預防。在人群預防中，實施肝癌普查或篩檢，早期發現肝癌是二級預防的一個重要方面。①普查的對象：80年代以前，我國的肝癌普查工作曾出現一個很大的矛盾，即關於「耗費與效益」的矛盾。在自然人群中普查，即使是上海這樣的肝癌高發區，其檢出率也只有14.7/10萬，耗資甚巨，收效不高。80年代以來，根據流行病學的調查結果，對肝癌的高危人群作了劃分，因此肝癌普查從對自然人群普查轉為對高危人群普查，檢出率大大提高，很好地解決了耗資與效益的矛盾，這一概念也為廣大醫務工作者接受。一般認為高危人群指40歲以上，乙肝表面抗原陽性以及慢性肝炎病史5年以上(指5年前曾患肝炎者)，尤其是男性的及有家族史者。②普查的方法：作大規模人群的普查必須採用一個方法簡便，靈敏度高和準確可靠的檢測方法。甲胎蛋白(AFP)的血凝方法大致符合這一要求。AFP血凝法陽性低限為40μg/L，其假陽性率為30%，對每一例AFP血凝法陽性病例應作放射免疫法複核。AFP確實增高者應建議其到專科診查。我國原發性肝癌患者中AFP檢測的陽性率約為70%，即約有近1/3的患者難於以AFP檢測獲得早期發現。AFP以外的其他肝癌標誌物因種種原因皆不適於普查。B超的臨床應用已經證實是一種簡便易行、準確可靠的影像學診斷方法，近年來已被逐步列入肝癌普查工作中。B超與AFP聯合檢測確實解決了AFP陰性病例的肝癌早期發現問題。③普查的間隔時間：關於普查的間隔時間，各學者報告基本一致，一般認為對於高危人群，至少每6個月普查一次。④普查工作的組織：應通過各種渠道廣泛宣傳癌症的防治知識及癌症早期發現的重要性，對高危人群的宣傳工作尤應注意既能使其認真對待，定期接受檢查，又避免不必要的緊張。要做好普查工作必須調動廠礦企業等基層保健組織醫務人員的積極性，做好動員及檢查對象的組織工作，定期檢查對AFP增高病例督促密切隨訪工作。2.個人預防(1)一級預防：個人一級預防應在人群預防的基礎上進行，除了自覺接受人群預防的各項措施外，針對致病因素，採取適當的措施。(2)二級預防：肝癌的二級預防就是早期發現，早期診斷，早期治療，即預防肝癌的臨床發作。對於肝癌高危人群應定期作AFP與B超檢查，至少每半年一次，這樣可使許多肝癌病人得到早期診斷。早期診斷的目的在於早期治療，早期肝癌應盡量爭取作手術切除，以求根治。有學者指出肝癌二級預防的目的在於搶救病人的生命，而不應滿足於診斷後生存期延長，因為這種生存期的延長其中包括了在臨床癥狀出現前就因早期發現而帶來的一段生存期。(3)三級預防：除了早期發現以作根治性手術外，由於肝癌外科臨床的進步，複發性肝癌的二次手術以及「大肝癌變為小肝癌」後二期手術，使大批病人獲得根治。對於根治性手術後的病人，仍應定期密切隨訪，每1～3個月複查一次AFP和B超，早期發現複發性肝癌，用時可服用保肝及提高機體免疫力的藥物，預防肝癌複發，對於姑息性治療後的病人，應採用肝動脈插管栓塞化療，局部酒精注射，放射治療，免疫治療，中醫中藥治療等一系列綜合措施以延緩病人壽命，提高生活質量，對肝癌晚期出現的癥狀予以對症處理，減輕病人的痛苦。
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