【國際罕見病日】許怡民教授：如何預防胎兒出生缺陷

「

▲ 罕見病與遺傳的關係

從專業角度來看，罕見病其實並不罕見，且各國並無統一標準。罕見病家族十分龐大，多數是由於遺傳物質異常造成的，人類遺傳基因，可以達到2-3萬個結構基因，其中任何一個基因發生變異，都有可能造成某種特定的遺傳病，所以儘管每一種遺傳病發生概率低，幾千種遺傳病累計下來，就是龐大的數目。罕見病85%左右是屬於遺傳病，而遺傳病大部分是包括在出生缺陷當中的，中國出生缺陷率能達到5.6%，目前胎兒醫學對胎兒進行的產前診斷，很多工作是進行對罕見病的診斷。

▲ 最高境界的一級預防

預防胎兒出生缺陷，遵循三級預防的機制，那三級預防的最高境界是什麼呢？在夫婦受孕之前，採取相應措施，杜絕疾病發生，就是一級預防。一級預防所能採取的措施很多，最常見的是補充葉酸、調理生活方式、避免接觸環境致畸物等，此外也包括有效的遺傳致病基因攜帶篩查等等。事實上，幾乎每個人都會攜帶一定的遺傳致病基因，但是當夫婦兩個人攜帶了相同的致病基因，孩子先天遺傳病、出生缺陷的發生率就非常高，所以在精卵結合之前進行遺傳基因的攜帶篩查，是我們現在所做的一項重要工作，也是胎兒醫學努力的方向。舉例來說，先天性耳聾的發病率相對較高，提倡對正常夫婦的耳聾基因進行篩查，這也屬於一級預防。

▲ 二級預防把握有限的時間窗

在妊娠過程中進行胎兒出生缺陷的診斷篩查，也是目前廣泛開展的，比如說，醫學影像檢查如B超、核磁；血生化篩查有唐氏篩查，孕婦外周血遊離DNA篩查胎兒染色體病，另外羊水穿刺、臍帶血穿刺、絨毛細胞檢測等，都屬於二級預防範疇。在胎兒出生之前，如果發現嚴重致死性或者影響生活的疾病，根據家屬意願，只能選擇終止妊娠。在有限的時間窗，做到最有效的篩查。現在國內產前篩查、產前診斷，主要是在不同的孕周進行不同疾病的篩查。從傳統意義上講，很多人都認為染色體畸變具有家族遺傳性，實際上95%以上都是生物界自然發生的自然現象，大家都知道基因突變，卻沒聽說過染色體畸變，其實都是遺傳物質發生的突變。胎兒出生的染色體病種佔比例最高的是21—三體綜合征患兒，因為這種孩子出生後能夠存活，但會表現嚴重的缺陷，所以篩查這一步也是很有必要的。大家都知道唐氏兒智力低下，多發畸形，甚至於後期還容易患白血病，腫瘤……對於家庭和社會都會造成很大負擔，針對健康孕婦，進行唐氏篩查的目標主要是篩查21號染色體，這是非常重要的一項篩查。此外整個孕期超聲篩查非常重要，檢查的時間段如下：

孕12周：B超重點核對胎兒發育和孕周是否相符合，其中重要的一個指標就是頸項透明層厚度（NT）值， NT值增厚往往提示胎兒有可能發育異常如21三體、18三體，性染色體異常等都與之可能相關。

孕20-24周：B超大排畸，通過影像學，選擇一個最合適的時機進行胎兒全身器官、骨骼、臟器的測量，從中發現胎兒的結構異常。

孕28-32周：補漏排畸，有一些骨骼異常的代謝病，比如說先天軟骨發育不良，成骨細胞發育不良，或者是骨骼疾病，往往在妊娠的中晚期才能夠從影像學上表現出來。

上述幾個時間點，一定要抓住，儘管都是影像學B超檢查，但是不同時期查的重點不一樣。再根據發現的特殊情況，有針對性地處理：比如心臟發現異常，20周以後就可以做胎兒超聲心動檢查，觀察胎兒心臟細緻結構。比如腦室增寬，或者脈絡從囊腫，或者腦部結構異常，通過腦部的核磁檢查，也基本能夠查清。

▲ 三級預防抓住最後一線機會

因為絕大多數遺傳病是沒有治療方法的，只能改善癥狀，或者任其發展，目前的醫學可以說束手無策。所以說三級預防是一種被動的預防，但是由於種種原因，這最後一線機會也需要抓住，儘早給予處理。例如對新生兒進行普查，國內多年所做的苯丙酮尿症篩查，一旦發現苯丙酮尿症，可以進行特殊飲食的治療，那麼這孩子今後可以是一個健康孩子。可是像這一類能治療、改善的遺傳病是鳳毛麟角。

▲ DNA、基因與染色體的關係

控制生物遺傳的基本物質是DNA，而基因則是指控制某一性狀的DNA片段，基因位於染色體上，每一條染色體上都有許多不同的基因，它們分別控制不同的性狀。遺傳病就是人類遺傳物質發生了異常改變，其實從DNA到基因到染色體，這都是遺傳物質，只不過是以不同形式存在，基因病和染色體病是兩個不同的概念。

基因病：通俗的說是由於基因引起的疾病，分單基因病、多基因病和基因組病。經典的單基因病如苯丙酮尿症，由於苯丙氨酸羥化酶的異常；白化病是由於酪氨酸羥化酶的異常，都是因一個基因異常所致，故稱單基因遺傳病。總而言之，人體的各個性狀，包括頭髮、皮膚顏色、眼睛，或者身體內部各種各樣的酶、神經，都是由相應基因決定的，一個基因的缺陷，就會導致一種組織或酶的缺陷，稱單基因病。

染色體病：人類23對染色體，多一條、少一條，或者結構發生異常，就會涉及成百上千個基因表達異常，而且基因之間的作用是不協調的，所以說染色體病會造成人體各個器官的異常，一般都稱之為綜合征。比如21三體綜合征，除了智力低下，還有骨骼異常、肌肉異常、心臟異常等等，都是由21號染色體異常所致。臨床上醫生需要明確這些基本概念。

▲ 醫生不學習已經跟不上技術的進步

近年來，胎兒醫學，發展迅猛，全都是源於人類基因組計劃的巨大成功。十幾年前，不管就醫還是行醫，對人類基因組這事並不清楚，有很多遺傳病是檢測不出來的，只能告訴患者可能是什麼病，最終很多有家族遺傳病病史的家庭，由於不能進行目標精確的產前診斷，失去生育的機會。通過現代技術的篩選，能夠生出更多正常孩子，也是醫學巨大的進步。罕見病不僅僅是產科醫生一個科的醫生能完成的任務，這需要整個社會的努力。另外科普是一個很重要的事情，科普知識不普及，大眾不認識、不知道如何去做，也不會主動來花錢進行篩查，一級預防目前做起來有一定的難度，重任就落在了二級預防上。隨著分子遺傳學的進步，社會宣傳，我們非常欣喜的看到，大眾更深入認識這個問題了，要求也越來越高了，反過來推著醫生往前走。有的夫婦問的問題非常專業，作為醫生，如果基本功不夠，甚至答不出來。選擇恰到好處的宮內診斷方法，進行遺傳學的檢測，是目前需要各大基因公司、產科醫生等來共同努力完成的，所以需要醫生不斷去學習和提高。

▲ 有的放矢的選擇遺傳診斷技術

一種疾病來了，你是選擇染色體病的篩查，單基因病的篩查，還是選擇基因組的篩查？遺傳學的檢測方法非常多，而且每一種檢查方法又特別昂貴。現在有很多相同癥狀，卻不是一個基因引起的。比如很多人會問：「大夫我就想查我孩子是不是智力低下？」這個問題太寬泛了，造成智力低下的病種成千種，如何診斷？選擇什麼方法？非常難。遺傳學檢測方法，對於我們來講是一個考驗、一個挑戰。讓病人少花錢，又能準確找到致病基因，提高檢查的命中率並不容易。

▲ 患者的高度參與也是成功必備要素

遺傳諮詢，在這當中起到了非常大的作用。因為很多患者，拿到一張遺傳學檢測報告，就想得到一個明確答案，這是不現實的。專業的遺傳諮詢醫生並給不了患者一個很快的答案。遺傳諮詢是一個系統工程，需要詳細的詢問病史，了解癥狀、生育史、夫婦健康狀況，甚至工作、生活、整個家族的情況，才能大致理出一個思路，然後再給選擇。患者一定要認認真真和醫生做面對面的遺傳諮詢，包括家屬一塊參與遺傳諮詢，這樣的檢查準確性高，診斷更精準。

編後語：

對於遺傳諮詢很多醫生不太認識，因為遺傳諮詢是一個基本功，很多不是輕易就能做到的。因此，希望通過此次機會呼籲大家提高對於產前諮詢、產前診斷的學習熱情，更好的服務於大眾，讓我們將產前篩查、產前診斷做到極致，讓我們的罕見病患者多一份希望。

【專家簡介】

許怡民，北京和美婦兒醫院主任醫師。20世紀80年代初，畢業於首都醫科大學。曾就職於首醫大附屬復興醫院從事婦產科臨床工作三十餘年，臨床經驗豐富。專業擅長除婦科內分泌疾病、不孕症診療之外，多年來潛心研究婦產科遺傳理論與實踐，三十多年來不間斷地從事產前出生缺陷篩查與診斷、預防出生缺陷及遺傳優生諮詢工作。對細胞遺傳及分子遺傳學技術的婦產科臨床應用及分析頗有成就，曾於婦科遺傳室致力於人類染色體培養及核型分析，在世界上首報5例新核型。近年來，在無創DNA技術的產前應用、基因測序及胎兒先天缺陷的宮內篩查諮詢方面積累了豐富的經驗。已對20000多例孕婦或不良孕產史孕婦進行了無創DNA產前篩查諮詢指導，對不良生育史夫婦進行了孕前優生指導及基因檢測。工作亦得到業界內的認可。相關論文《9791例NIPT臨床經驗及遺傳諮詢》《9791例無創DNA產前篩查分析》已在發表於《中國產前診斷》雜誌。

掃描下方二維碼對接張岩教授轉會診服務：

推薦閱讀：