深度解析！中國科學家將進行世界首個人類CRISPR基因編輯臨床試驗

如今，中國科學家即將利用CRISPR–Cas9基因編輯技術將修飾後的細胞注入人體進行人類臨床試驗，這將是世界上首個在人類機體中進行的CRISPR試驗。

進行這項研究的是來自四川大學華西醫院（West China Hospital）的研究者Lu You（盧鈾），他計划下個月在肺癌患者機體中檢測利用CRISPR–Cas9修飾後的細胞的性能，這項臨床試驗已於7月6日獲得了醫院倫理審查委員會的批准審核。研究者盧鈾，畢業於華西醫科大學，長期從事肺癌和食管癌等胸部腫瘤放化療和分子靶向治療的臨床與基礎研究，腫瘤綜合治療及抗腫瘤新葯臨床試驗研究。

來自賓夕法尼亞大學從事免疫療法的研究人員Carl June表示，這或許是一項讓我們很多人都非常激動的研究，同時也是一項將CRISPR–Cas9基因編輯技術推向人類臨床試驗的巨大進步。目前科學家們利用許多基因編輯技術來進行人類臨床試驗，其中包括研究者June進行的一項研究，他們當時利用基因編輯技術來幫助患者抵禦HIV，June同時也是一項臨床試驗的科學顧問，這項研究計劃利用CRISPR–Cas9修飾的細胞來用於癌症治療。上個月，由美國國立衛生研究院相關專家組成的顧問小組已經批准了這項研究計劃，但該臨床試驗還需要得到FDA及大學倫理審查委員會的批准，美國的研究人員表示，他們將在今年年底開始這項研究計劃。

無效的化療

這項在中國進行的人類臨床試驗將會招募轉移性的非小細胞肺癌患者和化療、放療及其它療法相繼失敗的肺癌患者，研究者Lu表示，目前針對癌症的療法選擇非常有限，而基於CRISPR的技術或將為多種疾病的患者帶來光明，尤其是那些每天需要治療的癌症患者。研究者Lu的研究團隊將從招募的患者機體提取免疫細胞-T細胞，隨後利用CRISPR–Cas9基因編輯技術敲除細胞中的特殊基因，該基因所編碼的蛋白PD-1可以扮演細胞檢查點的角色，其可以對細胞發起的特殊免疫反應進行檢查，從而抑制健康細胞被攻擊。CRISPR–Cas9技術可以同分子嚮導配對來識別出攜帶特殊酶類的染色體上的特殊遺傳序列。隨後研究者在實驗室中擴增被基因編輯的細胞，並將這些修飾後的細胞重新注入到患者的血液中，這些工程化的細胞就可以在患者機體中進行循環並且「游入」癌症組織中；即將在美國進行的臨床試驗也利用了類似的方法來敲除編碼PD-1的基因，同時研究者還計劃敲除第二個基因，並在細胞重新注入患者體內之前插入第三個基因。去年，FDA批准就已經批准了利用抵禦肺癌的基於兩種抗體的療法來阻斷PD-1，但研究者很難預測這些抗體療法能夠阻斷PD-1以及激活機體免疫反應的程度。相比較而言，以較大的把握來剔除關鍵基因阻斷PD-1，同時通過擴大細胞的培養來增加反應的機會，這樣或許比基於抗體的療法效果要強很多，」來自紐約市斯隆凱特林癌症紀念中心的研究者Timothy Chan這樣說道。

驗證細胞

如今我們都知道，CRISPR技術可以對基因組中錯誤位點的基因進行編輯，但同時也會帶來有害的副作用，來自華西醫院的研究者Lei Deng表示，這項臨床試驗所使用的細胞將會由合作者之一的一家成都的生物技術公司進行檢驗和鑒定，從而確保修飾後的細胞在被注入患者機體之前其糾正的基因已經被敲除了。由於這項技術可以靶向作用T細胞，而T細胞可以以多種非特異性的方式來介導多種免疫反應，因此研究者Timothy Chan擔心，這種方法或許有可能誘導過度的自體免疫反應，從而使得細胞開始攻擊機體腸道組織或者腎上腺及其它正常組織。如今研究人員從腫瘤特殊位點提取出了特殊的T細胞，因為這些T細胞可以特異性地攻擊癌細胞；研究者Deng說道，該臨床試驗中靶向作用的肺癌腫瘤組織或許並不容易接近，如今我們將再次確保FDA批准的抗體療法的作用，以使其不會產生較高比率的自體免疫反應。研究者指出，目前進行的I期臨床試驗將會檢測這種方法的安全性，Deng表示，我們將檢測三種不同的劑量體系對10名患者的作用效果，同時我們計劃逐漸增加患者的作用劑量，並且從一名患者開始進行研究，同時監測患者是否會出現副作用，並且密切關注患者血液中的標誌物的水平，以此來揭示療法是否在患者機體中發揮作用。

快速的聲譽

研究者Lu說道，進行審核的過程花費了半年時間，同時我們還需要投資大量的時間和人力，其中包括同醫院內部的審查委員會密切溝通，而且NIH對其它CRISPR試驗的批准同時也加強了醫院內部審查委員會對這項臨床試驗的自信。來自北海道大學的研究者Tetsuya Ishii說道，如今中國在CRISPR技術上發展迅速，已經獲得了相當大的聲譽；據研究者Lu介紹，他們也將會快速推進這項臨床試驗，因為他們經歷過對癌症患者進行的臨床試驗療法。研究者June並不驚訝為何中國的研究隊伍可以在CRISPR臨床實驗上走在世界前列，如今中國對生物醫藥研究領域高度關注。Ishii指出，如果臨床試驗一開始就被納入研究計劃的話，那麼在CRISPR基因編輯領域中國或許會將進行一系列臨床試驗 ，比如對人類胚胎進行首個CRISPR基因編輯試驗，以及開發出首個CRISPR編輯的猴子。2015年我國中山大學黃軍就教授同中山大學附屬第一醫院的周燦權教授就在Protein&Cell發表了他們的援救成果，文章中他們利用CRISPR/Cas9系統對人類胚胎基因組改造的研究結果，該研究一度引發了新一輪的倫理學爭論。今年4月份，刊登於國際雜誌the Journal of Assisted Reproduction and Genetics上的一項研究論文中，來自廣州醫科大學的研究人員利用基因編輯技術CRISPR/Cas9對人類胚胎進行了遺傳性修飾用來抵禦HIV，該研究也遭到一度熱議。最後研究者Lu說道，我希望我們是第一個進行這項臨床試驗的人，更重要的是，我們希望可以通過這項臨床試驗獲得足夠多的積極性證據。參考資料：Chinese scientists to pioneer first human CRISPR trial我國科學家基因編輯人類胚胎引爭議JARG：重磅！我國科學家基因編輯人類胚胎抵禦HIV！爭議或將再度升溫！

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