骨質疏鬆的藥物治療監護

骨質疏鬆的藥物治療監護 骨骼有生命嗎？ 人體全身共有大小206塊骨頭，根據外形分為長骨、短骨、扁骨、不規則骨和含氣骨，既構成人體的支架，也在勞動與運動時發揮槓桿的作用。 骨是一種具有獨特結構的高密度結締組織，在結構上主要分為皮質骨、松質骨。其中松質骨占人體骨量的20%，但構成80%的骨表面，松質骨的骨密度低於皮質骨，但富有彈性；松質骨的腳手架結構有助於維持骨骼形態，抵抗壓力，其構成絕大部分的中軸骨、顱骨、肋骨、脊柱骨。皮質骨位於骨外層，組成骨的外側壁，骨密度大，單位骨量為松質骨的4倍，占人體骨量的80%。 骨骼是有強度的，同時又是一個有生命的結構，伴隨著身體的生長不斷地更新，在兒童和青春期一直在增加，30多歲時達到峰骨量(Peak bone mass，PBM)，但到中年後，男、女兩性約在40歲時便開始出現與年齡相關的骨丟失，且為持續性丟失，尤其處於絕經期的婦女丟失的速度會更快，導致骨質量降低，骨質變輕，強度變弱，失去應有的強度，常伴有骨質脆性增加，易發生骨折，導致骨質疏鬆症。此外，骨骼有重建的周期性過程，骨重建是指一種循環，即已形成的骨被消除，而新生骨又在這一部位生成。先由前體細胞分化稱為破骨細胞，在骨表面侵蝕為一個小孔，爾後破骨細胞消失，吸引成骨細胞參與填補缺口並分泌膠原和基質。骨破壞多於骨新建，形成骨量負平衡，即可導致骨質疏鬆症；反之，則可修復骨骼的破壞和吸收。 何謂骨質疏鬆？ 骨質疏鬆症(Osteoporosis)的概念是緊密地與骨的機械和鈣代謝兩個基本功能而相互聯繫的，由於生理(年齡、絕經)和病理(運動損傷、炎症、藥物不良反應、代謝和內分泌疾病)等原因使骨組織中的鈣含量丟失、骨空隙增加、機械性能下降，誘發病理性骨折。 骨質疏鬆系骨代謝障礙的一種全身性骨骼疾病，依據病因可分為原發性骨質疏鬆、繼發性骨質疏鬆、特發性骨質疏鬆。其中原發性骨質疏鬆與自然衰老過程中人體組織器官系統退行性改變在骨骼系統出現的癥狀，包括婦女絕經後骨質疏鬆和老年性骨質疏鬆，前者主要與絕經後雌激素不足有關；後者主要與增齡衰老有關。兩類骨質疏鬆的主要特點如下(見表1)： 表1. 婦女絕經後骨質疏鬆與老年性骨質疏鬆的主要特點 繼發性骨質疏鬆症是由於疾病或藥物損害骨代謝所誘發的骨質疏鬆，如代謝性、內分泌、結締組織疾病、營養因素(維生素C、維生素D缺乏，鈣、蛋白質缺乏，微量元素缺乏)，以及藥物因素如腎上腺皮質激素、抗腫瘤葯(甲氨蝶呤)、抗凝血葯(肝素)、抗癲癇葯(苯妥英鈉)、胰島素增敏劑(羅格列酮)、抗驚厥葯、免疫抑製劑、性腺功能抑製劑引起的骨質疏鬆。 骨質疏鬆症者早期可有腰背酸痛或不適，後期可遍布全身，時輕時重，活動量大或勞累時疼痛加重，但休息後緩解。腰背後伸受限，嚴重者可駝背，身高變矮。另易引發骨折，或活動受限，甚至持拐。一些典型的骨質疏鬆症癥狀為： 胸、背、腰、膝等部位疼痛，其中胸背疼痛約佔57%，背痛佔15%，胸背疼加下肢痛佔18%，四肢無力佔10%。 身體姿勢出現圓背或凹圓背，因骨質疏鬆可引起骨結構鬆散，強度減弱，原有呈立柱狀的椎體，每個約高2cm，受壓變扁後每個椎體可減少1～3mm，因此由於24節的椎體縮短可使身高縮短或駝背，易出現椎體變形，椎體縮短，身體縮短3～4cm。 下肢肌肉痙攣，指(趾)甲變軟、變脆和易裂。 X線攝片和CT攝片作骨密度檢查可能低於同性別骨峰均值；早期進行雌、雄激素水平可能低於同性別均值。 易發生病理性骨折，其特點為：外傷史不明顯；骨折發生的部位相對地比較固定；胸腰椎壓縮骨折，如發生於胸10、胸11可以無明顯癥狀，患者不感覺疼痛，但從胸12到腰椎1～3因為是脊柱活動較多的部位，可出現疼痛。 需要注意的是，骨質疏鬆症的癥狀輕潛，病程發展緩慢而常被忽視，直到發生骨折。骨折發生後將有80%致殘，其中5%～50%於1年內死亡。(一) 內容 婦女絕經後骨質疏鬆 老年性骨質疏鬆 ----------------------------------------------------- 年齡 50～70歲 70歲以上 男女性別之比例 1∶6 1∶2 骨量丟失 主要為松質骨 松質骨、皮質骨 骨丟失率 早期加速 較緩慢 骨折 椎體為主 椎體、股骨上端 甲狀旁腺激素(PTH) 正常或稍低 增加 1，25(OH)2D3 繼發性減少 原發性減少 骨礦化不良 基本沒有 常伴有 骨質為什麼會出現疏鬆？ 誘發骨質疏鬆症的病因大致有：膳食結構不合理，飲食中長期缺鈣、磷或維生素D。婦女在停經或切除卵巢後，體內一種能保持骨質強硬的激素——雌激素的分泌減弱；妊娠及哺乳期婦女會大量流失鈣；活動量小，戶外運動少；大量和長期的飲酒、喝咖啡、吸煙；長期服用藥物，如糖皮質激素、避孕藥、抗癲癇葯、胰島素增敏劑羅格列酮等。 骨質疏鬆症主要危險因素有兒童期和青少年期骨密度儲備不足和低骨礦含量、年齡、妊娠期缺鈣、經絕期女性、缺乏體育活動、膳食營養不良和吸煙等。 骨質疏鬆病因和病理機制較複雜，目前認為與下列因素有關： 激素因素：雌激素，人工或自然原因絕經期婦女，由於內源性雌性激素分泌不足使骨代謝失去激素的支持破骨和成骨耦聯調節遭到破壞。同時還抑制甲狀亮度腺分泌甲狀旁腺素，抑制維生素D的肝和腎的羥化功能使骨化三醇(1，25-(OH)2D3)合成減少導致多方面骨代謝紊亂。甲狀旁腺素(PTH)，甲狀旁腺素是具有調節體液鈣濃度，維持成骨細胞和破骨細胞數量相對平衡並保障其功能耦聯的激素。甲狀旁腺素和其他一些骨吸收刺激因子增多，使破骨細胞分化發育加速，數量增多，溶骨活性亢進，激活的破骨細胞在骨表面移行侵蝕，形成多而深的吸收腔隙。維生素D，維生素D為骨代謝重要調節激素之一，與甲狀旁腺協同維持血鈣的穩定，維生素D吸收後在肝臟經羥化為骨化二醇後代謝活化於腎臟，繼續羥化為骨化三醇。且成骨細胞內富含骨化三醇受體，受刺激可促進膠原分泌，促進類骨質礦化和骨形成。此外，骨化三醇亦是青春期骨加速生長的刺激因子，是骨峰值形成的關鍵。因此，骨質疏鬆患者一般均合併維生素D降低情況。降鈣素：降鈣素合成與分泌減少，對破骨細胞的抑制作用明顯減弱，使骨吸收功能增加，骨轉換率增加。 營養因素：鈣、磷代謝紊亂是骨質疏鬆的重要原因。其他微量元素和蛋白質等營養素也可影響鈣的代謝。 運動因素：已證實缺乏運動尤其是青少年時期缺乏運動將嚴重影響到骨密度和骨礦含量的儲備。生命中後期儘管不能增加骨密度，但至少保持已有的骨密度並且增加骨礦含量，即便是生命的晚期，輕微的運動也有利於保持骨密度和骨礦含量。 免疫因素：免疫系統對骨重建是通過調節成骨和破骨細胞數量和機能分化以及功能活化程度實現的。 骨質疏鬆症「欺女怕男」嗎？ 骨質疏鬆症有點「欺女怕男」，尤其是瘦小的婦女。疏鬆在早期是個「寂靜的殺手」，可到了晚期卻不安寧了，帶來了骨痛、骨折、駝背、矮小等問題。其對女性有兩道門檻，一是婦女的經絕期，二是步入70歲後的老年期，分別經歷著雌激素分泌減退和成骨細胞活動減弱，比男性有更多的鈣流失。 骨質疏鬆症屬於中、老年人一種退行性病變，其具有3個特點：一是發病率高，在各種代謝性疾病中發病率排序居於首位，絕經期婦女佔50%，男性佔20%左右；二是骨質疏鬆症「欺女怕男」；三是發病機制、基礎或臨床表現、治療方法呈多樣性，鑒於其發病的多因素，因而很難以一種藥物或一種治療方法取得同一效果。 骨質疏鬆症的發病與年齡密切相關，原發性骨質疏鬆症常發生於45歲以上年齡組。美國估計約有患者2000萬人，我國調查結果證實其發病率為18.9%，其中男性8.7%，女性24.5%。1997年我國骨科研究結果表明：我國60歲以上老年人群中約80%患有不同程度的骨質疏鬆，女性是男性的6倍，目前估計患病人數約有1.1億人，到2050年將超過2億人。 骨質疏鬆症的藥物治療 骨質疏鬆症的治療一般多採用聯合用藥的方案，其藥物包括： 促進骨礦化劑：鈣劑、維生素D； 骨吸收抑製劑：雙磷酸鹽、依普黃酮、雌激素或選擇性雌激素受體調節劑、降鈣素； 骨形成刺激劑：甲狀旁腺、氟製劑； 中成藥：骨仙片、骨刺片、附桂骨痛片、頸復康沖劑等。 治療老年性骨質疏鬆症的藥物 可選擇鈣劑、維生素D或一種骨吸收抑製劑(雙磷酸鹽尤其是阿倫膦酸鈉)的「三聯藥物」治療，為目前較為公認的治療方案。聯合應用的療效協同或加強，對老年人能夠降低甚至逆轉骨丟失，增加骨密度，降低骨折的危險性。 降鈣素是由32個氨基酸組成多肽，通過抑制骨吸收、減少骨鈣釋入血，起到保護骨骼的作用。同時降鈣素能促進骨細胞生成，增強成骨活動，促使血鈣進入骨骼中。由於降鈣素對骨骼的特殊作用，療效迅速，因而被譽為「修復骨骼的工程師」，在國際上作為防治老年性骨質疏鬆和老年性腰腿痛的首選葯。 治療婦女絕經後骨質疏鬆的藥物 在基礎治療即鈣劑+維生素D的基礎上，聯合雌激素或選擇性雌激素受體調節劑治療，又稱激素替代治療(Hormone replacement therapy，HRT)，其理論基礎在於：無論男性、女性，性激素均明顯影響終生的骨健康，包括青春期分泌的性激素，能充分增加骨密度和峰值骨量；女性青春期及其後的青年期，能夠持續地分泌雌激素，對峰值骨量的維持至關重要；絕經期雌激素分泌減少，是隨後骨密度丟失的重要原因；男性兒童和成人產生的睾丸酮，對達到和維持峰骨量同樣重要，雌激素也參與重要的作用；比其他葯如雙磷酸鹽、氟化物對髖骨骨密度的增加比腰椎明顯。 HRT治療可有下列益處：減輕絕經期婦女血管運動失常的癥狀和泌尿生殖器的萎縮；減少脊柱和髖關節發生骨折的危險性；維持絕經期婦女脊椎骨密度；提高絕經期婦女的生活質量，減輕疼痛和緩解癥狀。 HRT聯合應用孕激素可預防子宮內膜癌，但不宜應用HRT預防心臟病。 此外，降鈣素可用於婦女絕經後骨質疏鬆的治療，一般一日100IU皮下注射，或200IU鼻吸入。或以降鈣素肌肉注射用於骨質疏鬆症所引起的疼痛，一次10IU，一周2次，或一次20IU，一周1次。 治療原發或繼發性骨質疏鬆的藥物 原發性骨質疏鬆常發生於女性絕經期之後，男性生命後期。而繼發性骨質疏鬆具有特定的原因，尤其應注意原發性甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進、多發性骨髓瘤、腎小管酸中毒等疾病的治療。對高尿鈣所繼發性甲狀腺亢進，可應用氫氯噻嗪一日12.5mg～25mg治療，可明顯減輕尿鈣的丟失。降鈣素有止痛作用，可用於骨折或骨骼畸形所引起的慢性疼痛。 治療腎上腺皮質激素所致骨質疏鬆的藥物 腎上腺皮質激素可刺激破骨細胞的骨吸收和抑製成骨細胞的骨骼形成。在治療上可應用雙磷酸鹽，如氯曲膦酸鈉、丙氨磷酸二鈉(帕米磷酸鈉)、阿倫膦酸鈉等，其中阿倫膦酸鈉一日5mg。一旦發生骨丟失，惟有抗骨吸收葯能明顯增加骨密度，減少骨折危險性。而補鈣和口服維生素D400～800IU，僅可減少骨丟失量，但不能增加骨量。 治療抗癲癇葯所致的骨質疏鬆藥物 原發性骨質疏鬆曾經有多年應用抗癲癇葯的歷史，表現為骨質疏鬆和骨軟化的混合型。治療時需長期口服維生素D，推薦每日攝取維生素D400～800IU，有時最高可達4000IU，才能恢復血清25羥維生素D的水平。 (二) 骨質疏鬆症治療葯的作用與分類 骨質疏鬆症治療葯亦稱為鈣、磷代謝調節葯，依據骨質疏鬆症的發病機制分為3類：前者為促骨礦化劑,包括鈣劑和維生素D；其次為骨吸收抑製劑，包括雙膦酸鹽、依普黃酮、雌激素或選擇性雌激素受體調節劑、降鈣素；後者為骨形成促進劑，如氟化物、甲狀旁腺激素。近年來，伴隨在分子水平上對多肽生長因子與骨代謝關係研究的深入，已顯示出多肽因子在治療骨質疏鬆症上的價值，如類胰島素生長因子、轉化生長因子、骨形態發生蛋白、成纖維生長因子等。 雌激素(Estrogens)：雌激素是治療骨質疏鬆症的一線葯，包括雌二醇、尼爾雌醇、雌三醇等。其療效確切，尤其適用於婦女絕經後骨質疏鬆。補充適量的人工合成的雌激素，可延緩絕經期後骨丟失，緩解骨關節疼痛，改善更年期癥狀，是保護更年期婦女健康的重要措施。 依普黃酮(Ipriflavone)：依普黃酮作用機制與雌激素類似，能抑制骨吸收，具有以下藥理作用： 促進成骨細胞的增殖，促進骨膠原形成和礦化，增加骨量。 減少破骨細胞前體細胞的增殖和分化，抑制破骨細胞活性，降低骨吸收。 通過雌激素樣作用增加降鈣素的分泌，間接產生抗骨吸收作用。同時可減少50%絕經期婦女的骨折發生率。 降鈣素(Calcitonins)：體外骨培養證明，降鈣素既能抑制骨的吸收，又能抑制骨自溶作用，使骨骼釋放鈣減少，同時骨骼不斷攝取血漿中的鈣，導致血鈣降低，對絕經期婦女可預防脊柱的骨丟失。降鈣素還可抑制骨鹽的溶解與轉移，抑制骨基質分解，提高骨的更新率，增加尿鈣、尿磷排泄。 雙膦酸鹽(Biphosphonate)：雙膦酸鹽分子由兩個磷酸根與一個中心碳原子(偕位)接連，基本的P-C-P結構可取代骨內的P-O-P結構，成為在體內不易被酶分解的化合物，不發生生物降解，從而提高骨組織的抗吸收能力，主要指破骨細胞的再吸收能力。目前臨床應用的藥品有羥乙膦酸鈉(依替膦酸鈉)、氯屈膦酸鈉、帕屈磷酸鈉、替魯膦酸鈉、阿倫膦酸鈉、利塞膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、斯孟膦酸鈉、唑來膦酸鈉、依拜膦酸鈉。 雙膦酸鹽對抗骨吸收的作用機制包括5個方面： 一是直接改變破骨細胞的形態學，從而抑制其功能，首先阻止破骨細胞的前體細胞黏附於骨組織，進而對破骨細胞的數量和活性產生直接的影響。 二是與骨基質理化結合，直接干擾骨吸收，降低骨折發生風險。 三是直接抑制骨細胞介導的細胞因子如IL-6、TNF的產生。 四是通過抑製成骨細胞對骨溶解的過程發揮作用，其可抑製成骨細胞產生的細胞因子而阻止破骨細胞的修復，或誘導破骨細胞的凋亡。 五是抑制異位鈣化，還能抑制異位骨化，如劑量充足，某些雙膦酸鹽如羥乙膦酸鈉也能損傷正常鈣化組織(如骨)的礦化。 雌激素受體調節劑(Selective estrogen receptor modulator，SERM)：雌激素受體拮抗劑可與雌激素受體結合，選擇性地作用於不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織分別產生類雌激素或抗雌激素作用。代表葯有他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬。其中雷洛昔芬是第一個被批准用於防治絕經後骨質疏鬆症的藥品。雷洛昔芬多重預後評價臨床研究的對象是絕經後骨質疏鬆症婦女，為期3年。受試者分別應用安慰劑或雷洛昔芬(一日60mg或120mg)，結果顯示：雖股骨頸和椎體骨密度提高2.1%～2.7%，但腰椎骨折的危險性降低30%～50%。與雌激素替代治療(HRT)相比，雷洛昔芬不增加子宮內膜的厚度，不引起陰道出血，可顯著降低浸潤性乳腺癌的危險性(72%)。 氟化物(Fluoride)：氟化物為骨形成刺激劑，作用強大，氟離子可取代骨鹽羥磷灰石中的羥基，形成氟磷灰石，增加結晶性，降低骨鹽溶解度。氟化物可直接作用於成骨細胞，使松骨骨量增加，尤其是脊柱的骨量，但對皮質骨無影響。因此，氟化物對不同部位的骨折也有不同的影響，小劑量對骨量有益，降低骨折的發生率，大劑量可使骨形成異常，反而增加骨脆性，尤其是增加皮質骨骨折。代表葯有氟化鈉、一氟磷酸二鈉、一氟磷酸谷氨基醯胺等。 鈣劑(Calcium Preparation)：鈣是體內最活躍的元素之一，在組成人體結構的諸元素中排序僅次於氧、碳、氫、氮元素，約佔體重的2%。足量鈣的攝入對骨生長發育起著重要的作用，鈣製劑對維持與老齡化有關的皮質骨骨量，相對減少其丟失有一定作用，但作用不及雙膦酸鹽、雌激素，但優於不補充鈣劑者。 維生素D及其衍生物(Vitamine D and its Derivative)：維生素D與PTH和降鈣素一起，共同調節體內鈣和磷的平衡；此外，尚具抗佝僂病的作用。維生素D僅通過其代謝物發揮作用，最終產物骨化三醇是活性最強亦是腎臟分泌最少的一個激素。 維生素D由小腸吸收，維生素D2和維生素D3的代謝和活化，首先通過肝臟，其次為腎臟。維生素D2 和維生素D3 進入體內先在肝臟經肝細胞線粒體中的25-羥化酶系統催化，轉化為骨化二醇(25-(OH)-D3)，再進入腎臟經近側小管上皮細胞線粒體中的25-(OH)-D3-羥化酶催化，轉化為骨化三醇(1，25-(OH)2-D3)，骨化三醇作用於靶細胞的維生素D受體，與腸黏膜細胞漿內的特殊受體結合後，進至核內，作用於RNA，刺激轉運蛋白生成，而形成鈣結合蛋白，促進鈣離子進入細胞與鈉離子交換，從而促使身體增加鈣的吸收。 骨化三醇也是青春期骨加速生長的一個重要刺激因素，是骨峰值形成的關鍵。國外報道，對健康絕經期婦女每日補充維生素D400IU，為期1年後，用雙能X線骨密度儀檢測，補充組的骨密度比對照組有明顯的改善。 (三) 骨質疏鬆症治療葯的作用與分類 其他治療骨質疏鬆葯(Others osteoprosis treatment drugs)： 生長激素(Growth hormones,GH)和胰島素樣生長因子(Insulin-like growth factor,IGF)及骨生長因子(Bone growth factor)：在動物試驗中，GH可促進骨細胞樣細胞增殖和分化，同時促進破骨細胞樣細胞更新。應用GH可促進骨形成，增加皮骨質量和機械強度。 羥甲戊二醯輔酶A還原酶抑製劑(HMG-CoA reductase inhibitor)：最新研究結果顯示，他汀類葯可促進新骨的形成，穩定骨骼質量，通過對骨的重建，使丟失的骨質再生，具有抗骨質疏鬆的潛在價值，有效地治療骨質疏鬆，尤其對絕經期婦女和老年人。此結論已被正在服用他汀類葯以降低血脂的老年婦女所證實，該類葯可使髖關節的骨密度增加和骨折的危險性降低。 維生素K(Vitamin K)：維生素K是激活維生素K依賴蛋白質(骨鈣素-骨內最豐富的非膠原蛋白，血清濃度增加是病態骨更新增加的標誌)的重要物質，骨鈣素不僅參與凝血，還影響骨代謝。研究顯示維生素K2與維生素D聯合應用可減少骨丟失，對骨質疏鬆的防治有效。 瘦素(Leptin)：瘦素可維持成骨細胞和破骨細胞的平衡作用，在體內參與多種代謝的調節，其參與骨代謝，作用於人骨髓間質細胞，使其向成骨細胞分化；另外，瘦素作用於交感神經，形成具有PTH樣成骨細胞活性，甚至起到介導PTH的作用。 治療骨質疏鬆葯的合理應用 雌激素： 嚴格掌握適應證，適用HRT的婦女僅是少數，劑量應個體化，初始劑量宜小，並視癥狀和不良反應適當調節到有效應的最低量，初始期1～3個月應認真找出適宜維持量。 定期監測血漿雌激素水平，使血漿中雌二醇達到濾泡早期水平，雌二醇與雌醇之比大於1。從預防骨質疏鬆的角度考慮，雌激素替代療法至少要應用5～10年，甚至終生，若癥狀緩解後立即停葯則易複發。 盡量採用聯合用藥，雌激素與鈣劑、維生素D、孕激素、雄激素聯用的預防或治療效果會優於單一用藥。如與維生素D 和鈣劑並用，可減少尼爾雌醇的用量，而療效相同；雌激素與雄激素聯用，對乳房腫脹疼痛、性慾減退和抑鬱癥狀者效果良好，可考慮一日加服甲睾素5mg。國外報道，雌激素聯合孕激素治療，能減少雌激素所致子宮內膜細胞分裂活躍。美國醫學中心在1974年統計，單獨應用雌激素者子宮內膜癌的發生率為0.249%，改用聯合治療後子宮內膜癌的發生率為0.029%。所以，當預防骨質疏鬆需長期口服雌激素時，每月應加服孕激素10～14日。 給葯途徑常見為口服、局部塗敷、皮下植入和經皮給葯。但各種給藥方法優劣並存，口服方法簡單方便，對血脂改善明顯，但藥物血漿濃度波動較大，不符合生理規律；局部塗敷給藥方便，適用於泌尿生殖器官的疾患，但藥物吸收不穩定；皮下植入可避免肝臟的首過效應，直接到達靶器官，並能穩定地釋放，但需手術，且雌二醇的劑量也不能隨意控制；經皮給葯的劑型常為凝膠和皮膚貼片，藥物吸收較均勻，但長期給葯需口服孕激素。 注意監測雌激素不良反應，定期檢查盆腔、乳房、血脂、骨密度等指標。子宮內膜是雌激素的靶器官，長期應用雌激素可致內膜的癌變，且與服法、劑量、時間長短、停葯間隔和並用孕激素與雄激素有關。單用雌激素會增加患子宮內膜癌的危險性，所以加用孕激素可預防內膜病變，且孕激素對骨密度可能也有益處。 嚴格控制雌激素的禁忌證，對患有雌激素的絕對禁忌證的雌激素性高血壓病、乳腺癌、進展性乳腺纖維囊性病、子宮肌瘤者禁用；對患有雌激素相對禁忌證的肥胖症、糖尿病、胰腺炎、膽石症、膠原纖維病、乳腺癌、高脂血、心肌梗死、肺栓塞、深部血栓靜脈炎者慎用。 雌激素受體調節劑： 妊娠期婦女禁用；正在或既往患有血栓、靜脈血栓栓塞性疾病者，包括深靜脈血栓、肺栓塞、視網膜靜脈血栓者禁用；對過敏者禁用；肝功能不全、膽汁鬱積、嚴重腎臟功能不全、難以解釋的子宮出血、子宮內膜癌患者禁用。 對絕經期超過兩年以上的婦女方可應用。本品不致引起子宮內膜增生，治療期間如出現任何子宮出血，應及時做婦科檢查。 對飲食中鈣攝入不足者建議同時補充鈣劑和維生素D。 降鈣素： 對蛋白質過敏者可能對降鈣素過敏，用前宜作皮膚敏感試驗。對懷疑過敏者，可先用1：100降鈣素稀釋液做皮試，當出現有過敏、喘息、眩暈、便意、耳鳴等癥狀時應即停葯。 大劑量作短期治療時，少數患者易引起繼發性甲狀腺機能低下。降鈣素對高鈣血症者禁用；妊娠期婦女慎用；對有皮疹、氣管哮喘者慎用。 在骨質疏鬆症治療時，宜同時補充鈣劑。 皮下或肌內注射或靜滴後的不良反應為面部、手部潮紅，見於20%～30%患者。常於注入後幾分鐘內發生，歷時約1小時。少數患者有寒意，偶見有腹瀉、嘔吐、尿意頻繁。非人類降鈣素可發生抗體和過敏性皮疹，尤以肌內注射者較多於皮下注入者，鮭降鈣素作用最強而應用最廣，有57%發生抗體，23%因此發生耐藥性。故出現繼發性治療失敗，可能與抗體產生有關，宜更換人降鈣素。 肌內注射時應避開神經走向，左右兩側交替變換注射部位；注射時，若有劇痛或血液逆流，應迅速拔針換位注射。
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