雷孟德︱止痛的代價：奧施康定的成功與隱憂

文︱雷孟德

換藥不換湯

早在「第五生命體征」出現以前，普渡似乎就開始了準備。七十年代初，倫敦聖克里斯朵夫安養院的一個醫生，接洽了賽克勒家族開設在英國的納普製藥廠，建議合作研發一種可代替靜脈滴注的口服長效緩釋型嗎啡，用來治療癌患的痛症。1981年，納普藥廠成功開發出了這樣的葯，取名MS Contin，在英國首先上市。MS是硫酸化嗎啡的縮寫，Contin則是指納普獨家的緩釋配方，它可以讓藥片里的高劑量嗎啡緩慢地被身體吸收，延長藥效。六年後，普渡又把這個葯推向美國市場，用於癌症和手術後止痛。MSContin取得了巨大成功，迅速成為癌症患者口服止痛劑的黃金標準。

當痛症治療革新在九十年代初全面推開，MS Contin在美國市場享有的專利即將到期，普渡必須開發出後續產品，方能立於不敗之地。當年，產品研發和市場營銷都由雷蒙的大兒子理查德一人掌管。理查德秉承家傳，也是行醫出身，和大伯阿瑟一樣，他更熱衷於醫藥產品的商業運作。精明的理查德和他的團隊很快意識到，雖然MS Contin在癌症領域是個極成功產品，但是嗎啡和癌症聯繫在一起的負面形象太深入人心，所以新產品必須擯棄嗎啡這個有效成分，才能把市場拓寬到原來嗎啡所不能及的廣闊領域——非癌症類慢性痛症。

最終，他們把目標鎖定在了羥考酮（oxycodone)，一個在化學結構上接近海洛因的半合成阿片類藥物。羥考酮本身不是新化合物，早在第一次世界大戰期間（1916年）就被德國科學家人工合成，也被用在許多口服止痛藥中，故而原料生產成本很低。當時市場上的口服羥考酮都是即釋劑型，藥片的有效成分在消化道被迅速吸收，見效快，但是藥效持續很短，一般只在四到六小時左右。如果新葯必須含羥考酮，那就要在劑型，劑量和適用症上做文章。

解決方法是去掉MS Contin里的嗎啡，以羥考酮代之，保留Contin這個緩釋劑型。於是，「換藥不換湯「的口服緩釋羥考酮——奧施康定（OxyContin）誕生了。普渡聲稱，奧施康定的藥效可長達十二小時，每天只用早晚各服一次就可以起到止痛作用，比起其他產品是一大進步。雖然這個葯的劑型和有效成分都是現有的，但是兩者的組合卻是新的，符合美國食物藥品管理局（FDA）對新葯的定義，可以擁有專利和獨家經銷權。

羥考酮被選中的一個重要原因是它的藥效和嗎啡一樣強，卻沒有象嗎啡那樣廣為人知的「黑歷史」。 在奧施康定出現前，口服羥考酮的劑量都很低，每片從二點五毫克到十毫克不等，還常和非阿片類鎮痛葯做成復方片劑，即使是單一成分的羥考酮藥片，最高也不過三十毫克，所以給人以藥效比嗎啡弱的錯覺——那是一個普渡樂見的錯覺。而奧施康定每片最少就是十毫克，最高則有八十毫克，且一度出現過一百六十毫克的劑量。當劑量如此之高，羥考酮的實際藥效其實已大大超過嗎啡。有人曾打了個比方，如果把藥效比作武器的殺傷力，那奧施康定就是阿片藥物里的核彈頭。

本來，實際藥效比嗎啡還強的產品，一定會引起對上癮的極大顧慮，醫生會警惕，但理查德真趕上了好時機：普渡醞釀推出奧施康定之時，醫療界正如火如荼顛覆傳統，迎接痛症治療的新時代。波頓諾伊把阿片類藥物推廣到慢性痛症患者的努力，完全契合了普渡為奧施康定定下的市場目標。波頓諾伊和他的支持者的研究和講學活動，很快得到了普渡的資助。

1995年，當「阿片恐懼症」幾乎成為歷史，「第五生命體征」呼之欲出時，FDA批准了奧施康定於次年在美國上市，用於治療中度到重度痛症。新葯說明書里的警告欄里出現了這樣一句話：「奧施康定藥片所提供的延遲吸收機制，被認為能減少藥物濫用的風險。」 在此之前，類似陳述從未出現在麻醉類管製藥品的說明書中。FDA沒有要求普渡對此提供任何支持數據和研究報告，就批准了這個不同尋常的標示。

支持這個說法的，只有普渡和阿片藥物支持者的一個理論：緩釋劑型可以讓藥物在較長時間裡維持平穩的體內濃度，因此可大大降低「即釋型羥考酮」因濃度在體內劇烈波動而導致上癮的危險。況且緩釋藥物見效慢，被用來滿足毒癮的可能很小。

當年FDA審批奧施康定申請書的主管柯蒂斯·萊特（Curtis Wright)，在2017年接受《紳士》雜誌採訪時說，那時人們普遍相信，緩釋配方本身就具有較小的濫用可能，而防止濫用的措施必須與確保慢性痛症得到緩解相平衡。他回憶道，在九十年代中期，所有頂尖痛症專家都在告訴醫療界：阿片藥物沒有被充分用來治療疼痛——這不是普渡的首先倡導的，也並非出於什麼秘密的商業計劃或市場策略。

在隨後呈送FDA的有關報告中，萊特寫道：「必須注意限制競爭性的營銷。」 不幸，這項注意只停留在了紙面上。奧施康定上市後第二年，萊特離開了FDA，在另一家藥廠工作一段時間後， 他加入了普渡。

普渡的侵略性營銷

普渡利用現有藥物的分子或配方稍作修改後申請新專利，是原創葯製造商的慣常做法。對產品本來就不多的普渡，專利可謂生死攸關。旨在保護知識產權和促進創新專利，很多時候卻被葯企當作搶佔市場的利器。

法律賦予FDA的對任何藥物的准入標準只有兩個：安全和有效。至於新葯是否優於現有產品，是否具有醫學的必要性等問題，都交給市場檢驗。FDA的角色通常只是把關，而不是裁判。葯企出於商業利益，把每種新產品都宣傳成重大的醫療進步，然而實際並非如此。就奧施康定而言，FDA在審批中就指出，它雖然在給葯時間上顯得有優勢，但在有效性上並沒有超過現有產品。

許多所謂新葯的推出，和蘋果公司每隔一段時間就要更新iPhone沒有根本區別。新手機是否要買，消費者有足夠的信息可以自己決定，而對於用哪種處方葯，病人必須經過醫生這個專業中介（learned intermediary）。二十世紀末，在商業營銷的潛移默化中，一些醫生正拱手將自己的專業判斷交給製藥公司。可悲的是，許多人仍舊自以為是不受商業宣傳左右的獨立專業人士。新葯一旦獲取醫生背書，病人就是製藥公司的囊中之物了。一如既往，普渡正是這方面的高手。

慢性痛症對阿片藥物的市場需求雖不是普渡一手促成，但是普渡顯然試圖讓公眾健康為自己的利益代言：奧施康定就是那個在療效和風險之間達到完美平衡的產品，只要遵照醫囑正常服藥，奧施康定非但不會成癮，而且是全美慢性疼痛大流行的一大福音。

為了把「福音」傳開，普渡發起了一場規模空前的市場營銷戰，具體操盤手正是當年阿瑟買下的麥克亞當斯公司。阿瑟雖在1987年就已去世，但他那些高超營銷手段都被一一用上。

奧施康定的市場最先限定在癌症患者中，但不出幾年，營銷對象就擴大到了所有醫生——全科，內外科，婦產科，牙科，助理醫生和住院醫師均被囊括在內。普渡的醫藥代表隊伍從1996年的三百一十八人增至2000年的劉百七十一人，最高時曾超過一千人。他們帶著印著產品商標的各種小禮品和宣傳光碟，穿梭於各大醫院和診所，向醫生們介紹這個「突破性新葯」，一個可以用來緩解幾乎任何疼痛的藥物：不單是癌症和術後疼痛，腰痛、關節痛、牙痛、頭痛、纖維性肌肉痛、還有各種內外傷痛等，只要是持續好幾天的，奧施康定都是最佳選擇。

關於對成癮性的質疑，醫藥代表自然是有備而來，應對自如。他們拿出花花綠綠的圖表和數據告訴醫生，由於普渡獨家的緩釋配方能讓藥物保持穩定的血濃度，奧施康定幾乎沒有上癮可能。一些銷售人員不久就發現這種說法不靠譜。一名當年的銷售經理威廉?哥革利在2003年的一次採訪中，對《南佛羅里達太陽衛報》的記者說：「他們要我們說諸如它『實際上』是不會上癮之類的話。這是我們被命令去做的。這是不對的，但這就是我們被告知要說的……你告訴醫生，有一個相關的研究報告，可是你不會給他看……」 在培訓時，普渡告訴銷售人員，對於上癮的風險，正確答案是「小於百分之一」——那個出自吉克和波特的誤導數據。

注重與醫生的面對面接觸，是當年阿瑟營銷模式的特色之一，這次也不例外。一大法寶是細緻的數據分析。阿瑟多年前參與創辦了一家醫療信息諮詢公司I.M.S.，和普渡長期合作。通過他們搜集的信息，普渡能準確地掌握全國大量醫生的處方模式，銷售人員能迅速鎖定已在大量開阿片葯的醫生。處方量和病人成正比，掌握了醫生，就等於拿下了背後的病人。普渡在內部把「目標醫生」列成名單，從最初的三萬三千多，增加到2000年的七萬多名。

普渡最先攻下的是家庭醫生和全科醫生。他們大都缺乏專門的痛症治療訓練，卻是大多數病人首先去看的醫生，也是最容易被說動的一群。醫藥代表們照著腳本，盡量把「情感因素和非癌症疼痛聯繫在一起，以促進醫生對其進行更激進和認真的治療。」 情感因素的主要內容倒不是對病人的同理心，而是醫生的職業心理——對以救死扶傷為天職的醫生，最能使他們有滿足感的，就是成功地治療疾病和撫慰傷痛。在這一點上，現代醫生和一個世紀前帶著嗎啡針的同行們是一樣的。

只是現在，嗎啡換成了奧施康定。

九十年代，在管理式醫療的大環境下，醫生收費標準被保險公司不斷壓低，門診病人卻持續增加，結果看診時間被大大壓縮。如果說病人權利運動無意中使病人變得象顧客，那麼管理式醫療則把他們送上了流水線。醫生看到的，不再是不同的病人，而是一個個需要對付的病理和異常指標。首當其衝的，就是那些去看全科大夫的病人。醫生沒功夫慢條斯理去聽各種有關疼痛的「糟心事」。結束談話的最有效方法，就是亮出處方箋開藥——這是醫生式的端茶送客。短短几分鐘，病人就被一張奧施康定的處方打發了，而且葯通常有效，醫生病人皆大歡喜。可是，一切對複雜病情的仔細詢問，和對濫用風險的小心篩檢，也在大筆一揮之間付之闕如。波頓諾伊對醫生建議過的那種醫患溝通，看似鄭重其事，然而對於掐著表看診的醫生，不過是些漂亮空話。

醫藥代表從外部的強勢推銷，再加上發動醫療界的同行從中配合，普渡把市場營銷做到了極致。奧施康定上市後的最初五年，普渡開辦了四十多場全國痛症管理和演說培訓講座。前後有五千多名醫生、護士、藥劑師參加了這樣費用全包的活動。業內專家以研發和醫學顧問的名義，被延攬加入普渡設立的全國講員部，然後，他們就出現在由普渡資助的醫學會議上，向同行們不指名地推廣緩釋型羥考酮的優點。

醫生們的持續教育課程當然也被從中利用了。普渡拿出數億的市場預算投入到醫生的教育需求中，資助了兩萬多場的CME講座。講座通常在旅遊勝地舉辦，為醫生們準備的，不單有普渡推薦的專家傳授新知識新技能，還有公司埋單的各種消遣和享受：晚宴，溫泉浴，高爾夫球場等等，不一而足。

當然，近乎行賄式的兜售是不會讓多數醫生買賬的，正經上課仍舊是重頭戲。普渡贊助的波頓諾伊是這些講座中口才出眾的常客。他一方面強調痛症治療的臨床複雜性，需要以多學科並進的方式來解決，另一方面也堅稱：長效阿片類藥物常常是治療慢性疼痛的最好藥物。

一位講座組織者後來這樣評論波頓諾伊：「如果沒有普渡在後面資助，他可能只會發表一些論文，做一些演講，影響極小。有了普渡的數百萬資金，他那完全吻合普渡市場計劃的訊息，就被極度放大了。他是天賜給普渡的。你只需要有這麼一個人去說他想說的就行了。對這個葯提出警告的人得不到資助。他們所有的只是期刊上的一篇論文，而不是高音喇叭。」 對醫生的投入見效很快，普渡內部記錄顯示，參加講座的醫生開出的奧施康定處方，是其它醫生的兩倍以上。到2003年，將近一半處方出自全科醫師之手，而不是痛症專家。

此外，普渡也沒有漏掉流通鏈里的任何一個環節，力求把市場的阻力減到最小。批發商拿到了進貨折扣；醫療保險公司拿到了賠付貼現，把奧施康定從需要預批的藥物名單里取消；第一次用藥的病人還從醫生那裡拿到了普渡提供的一個月免費試用券。據統計，在促銷活動結束前，普渡一共兌現了三萬四千張試用券。

上市的頭六年里，普渡用於奧施康定的數億美元營銷投入，是先前MS Contin的六到十二倍，處方量從1996年的三十萬張，節節上升至2001年的六百萬張，年銷售額也在2001年衝破十億美元大關，超過了風靡一時的偉哥。在用於治療中到重度痛症的阿片類藥物里，奧施康定在所有牌名葯里已穩坐第一把交椅。憑著出色商業運作，理查德·賽克勒在1999年升任普渡總裁。

這是普渡銷售代表們記憶里最輝煌的幾年。有人甚至一季度里就掙到十萬美元紅利——當時的醫藥代表，個人紅利即使最好一年也只有數萬美元左右。況且公司會根據預估的銷售額拉高業績目標，以免付出太多的紅利。紅利如此高，說明實際的銷售額已大大超出了預設目標。

阿瑟在Valium上的成功經驗在奧施康定上再次發揚光大，也可以說成是一次換藥不換湯的營銷戰，只是規模更大。單就市場營銷而言，上世紀末的普渡已經算不得獨樹一幟，各大製藥公司不但普遍運用阿瑟開創的醫藥廣告，並無所不用其極。直到2002年，製藥界才和美國衛生部一起推出了一系列限制過度營銷的自律性的規範，醫藥代表的強勢推銷手段才大大收斂，而在此之前， 可以說是肆無忌憚，輝瑞的偉哥也是這種運作模式下的傑作之一。然而奧施康定不是偉哥：從來沒有一家藥廠象普渡那樣，把如此侵略性的營銷，用在一個阿片類藥物上。

《紐約客》的記者後來質問普渡的公關專家羅賓·霍根，他應該了解人類有關於鴉片衍生物會上癮的知識已經有數千年了。霍根回答說：「你應該找個臨床醫生談談，我不是醫生。」然而，在二十世紀末的美國，究竟還有多少醫生能給出自己的回答? 那時，即使醫學院也不在課堂上強調鴉片和阿片類藥物的危險性了。

醫生們似乎忘記了，無論普渡如何宣傳，奧施康定終究是一個需要小心衡量風險的第二類管製藥品。在盲目樂觀中，必要的警惕變成可以棄如敝屣的傳統智慧。因為人們都相信，舊有問題已經被新觀念和新技術徹底解決了。

奧施康定成了普渡最大的商業成功，也埋下了一顆顆濫用藥物的定時炸彈。

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