人工精子已能孕育生命！人類是否面臨「性的終結」？

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撰文 張夢茜

編輯 魏瀟

對於上百萬無法生育、甚至不能產生精子和卵子的人來說，通過「人工」生殖細胞獲得自己的孩子或許不再是痴人說夢。美國一名化名 B.D. 的男子就親身體驗了這場夢境。2012 年，斯坦福大學的研究人員將從他肩膀上提取的皮膚細胞誘導成了幹細胞，並進一步催化為了原始形態的精子。在科學技術爆髮式進步的今天，也許沒有任何其他一項生物科技能夠如此徹底地改善人類的生活。

癌症、事故、年齡，或者是類似 B.D. 所患的精子缺失症（azoospermia）的先天性疾病，都能造成不孕不育。不少研究人員稱人工精子和卵子將有望成為自 1977 年試管嬰兒技術問世以來生殖生育科學的又一大革命。斯坦福大學法學院教授、美國最有影響力的生物倫理學專家之一 Henry Greely，曾在《性的終結》（The End of Sex）一書中大膽預言，到 2040 年時，至少一半的夫妻將不再自然受精，他們會轉而依賴於由皮膚或血液細胞為起點的繁衍方式：不是在試管中合成精子和卵子，而是在培養皿中製造、合成人工生殖細胞。

Henry Greely《性的終結》

近日，Greely 的預言得到了越來越多的證據支持。今年 7 月，媒體廣泛報道了西方男子精子數量減少、質量下降的調查結果。

來自以色列哈達薩-希伯來大學的流行病學家 Hagai Levine 博士主持了這項研究。他表示大眾和學界都應當對精子質量隨時間的變化更加重視。通過研究 1973-2011 年澳大利亞、紐西蘭、北美以及歐洲等 42935 名男性精液樣本，Levine 博士的團隊發現近 40 年來精子濃度整體下降了 52.4%，總數下降了 59.3%。其成果發表於《人類生殖學快訊》（Human Reproduction Update）。

Levine 稱，環境污染或許是罪魁禍首，而且這一現象還有愈演愈烈的趨勢。他的推斷並不是毫無根據。有多個研究顯示，被廣泛使用於塑料製品的雙酚 A（BPA）等化學物質不僅可能會引起荷爾蒙系統的紊亂也會影響精子的質量。

雙酚A（Bisphenol A，BPA）,一種化工原料，也是內分泌干擾素。對人類生殖系統有害。

中國男性的精子也難逃「厄運」。2017 年初載於《生育和不孕》（Fertility and Sterility）的一篇論文對 30636 名年輕中國男性的精子質量進行了調查。結果顯示，2001-2015 年之間，這些捐精者的樣本濃度從68*10⁶每毫升降低到了47*10⁶，且具有「正常形態」的精子的較前期銳減了超過 20 個百分點。

這些結果或許正驗證了 Levine 關於環境污染的理論。據 Popular Science 報道，在過去 20 年間，中國人確實採納了更西式的飲食習慣，並同時更多地暴露於相關的化學物質污染之中。

上海市人類精子庫負責人陳向鋒表示，近五年捐精者的合格率確實有下降趨勢。截至 2017 年 6 月份，上海地區捐精者的合格率從 2013 年的 40% 左右降到了 25%。

時間回溯至 2012 年。當時，京都大學醫學院教授 Mitinori Saitou（斎藤通紀）的團隊，運用十多年研究發育生物學配偶子（gamete）的經驗成功生產出了首例人工精子。

他們由小鼠的皮膚細胞誘導出人工原始生殖細胞（artificial primordial germ cell，PGC）。當他們將 PGC 植入本身無法產生精子的雄鼠體內後，這些細胞發育成了成熟的精子，並造出了活蹦亂跳的幼鼠，一舉引起學界和社會人士的極大轟動。

來源：《自然》

不僅被不孕不育困擾的公眾寫郵件給研究人員請求幫助，甚至同性戀雜誌的編輯都在第一時間聯繫上了斎藤實驗室——他們的實驗表明皮膚細胞供主的性別對於製造人工精子（以及卵子）並無大礙，至少在動物中如此。

從前研究者只能從每個胚胎中提取大概 40 個 PGC，但運用皮膚細胞轉化的技術生產 PGC，這意味著有無限的類 PGC 細胞可供科學家們進行實驗研究。從 PGC 細胞的正常和非正常發育的過程中獲取的知識，將可能轉化為揭示某些不孕不育症以及睾丸癌謎團的鑰匙。

斎藤的團隊並沒有停留在基礎的動物研究階段。據《科學美國人》（Scientific American）的報道，他們在 2013 年就開始了人體幹細胞的實驗，並希望通過編輯在小鼠生殖細胞發育中起到了重要作用的基因，在人體細胞中達到同樣的效果。介於人鼠細胞在細胞通路和信號機制上的巨大差異，他們面對的挑戰難度可想而知。更要命的是，在人體生殖生育學的研究中，並沒有任何能提供幹細胞的胚胎用以解剖。他們只能依賴於有限的靈長類胚胎，以及一筆為期 5 年、價值 12 億日元（1100 萬美元）的科研經費。

京都大學斎藤通紀實驗室成員

不過希望依然存在。斎藤團隊中的另一主力 Katsuhiko Hayashi（林 克彥）在接受《科學美國人》採訪時說，如果一切順利，他們或許能於 5 至 10 年內在靈長類動物的細胞中複製小鼠實驗的成功。接著，將由靈長類系統試煉過的技術進行微調，用以轉化人類 PGC 細胞，應當是相對來說輕而易舉的事。

雖然解決不孕不育、造出人類寶寶還很遙遠，但培養皿中的精子已經能夠用於製造模式動物、幫助我們了解複雜疾病。

人工精子能夠「定製」動物模型，從而在動物身上模擬人類所患的各類複雜疾病。在這一方面，中國科學家做出過突破性的成果。2015 年，中科院上海生化與細胞所研究員李勁松帶領的團隊，將小鼠的精子頭部植入去除了細胞核的卵細胞，生成了行為類似精子但不具尾部的幹細胞。

沒有尾巴的人工精子

這種人工精子能使卵細胞受精，並發育成為半克隆小鼠。這項發表在《細胞·幹細胞》（Cell Stem Cell）中的研究通過 CRISPR-Cas9 編輯技術敲除了早先實驗中影響胚胎存活率的 H19 和 IG 這兩個差異甲基化區域（differential methylation region），改進後的單倍體精子細胞將半克隆小鼠的出生率由不到 9% 提升到了 22%，並且半克隆小鼠的發育都很正常。此類技術意味著建立基因修飾小鼠模型的步驟可大幅度簡化。

半克隆小鼠構建示意圖

2017 年 5 月的東方科技論壇上，包括中科院院士、中國工程院院士在內的 50 多位專家， 以「人造精子技術之完善及其在複雜疾病研究中的廣泛應用」為主題，進行了深入討論。據報道，李勁松團隊目前正同多家大學、機構合作，運用人工精子以及 CRISPR 基因編輯技術來修飾半克隆小鼠的特定基因、迅速建立複雜性人類疾病的小鼠模型。這些動物實驗將有助於幫助我們解釋複雜疾病的產生、機制、以及促進新的臨床治療方案的產生。比如神經管畸形以及強直型肌營養不良等。

2015 年，李勁松研究員就其成果接受《南華早報》的採訪時曾表示，雖然該技術有望幫助科學家使用基因療法治療疑難雜症，但若應用於人類的受精卵細胞和胚胎，就會引發「道德危機」。22% 的出生率在動物實驗中可以被接受，但 78% 的失敗意味著太多的嬰兒夭折或先天性缺陷。

這道關究竟該由誰來把？日本的風投和生物科技公司都試圖同斎藤實驗室合作。目前，越來越多的人們開始接受人造生殖細胞：在日本的調查顯示約 30% 的民眾對此持支持態度，尤其那些嘗試了試管嬰兒卻失敗的人。但與此同時，科學家和政府等監管機構將面對越來越大的壓力。

2017 年 2 月，美國國家科學院發表了人類基因組編輯報告（Human Genome Editing, Science, Ethics and Governance）。該報告指出，只有當編輯人類胚胎被用於治療可致死的遺傳病如亨廷頓舞蹈症時該技術才可被允許。報告明確反對增強智商等人類改良應用，並列舉了七條關於基礎研究和臨床運用的指導性意見：

來源：美國國家科學院人類基因組編輯報告，2017。

中國科學家也於 10 月 6 日《細胞·幹細胞》雜誌上對該問題進行了發聲。這篇由中國科學院廣州生物醫藥健康研究院研究員裴端卿與九位國際知名學者聯合署名的文章，重申了人類基因組編輯報告的要點，並特彆強調了國際合作的重要性。

據生物通的報道，該文章提道：恰當的國際合作可「推動科學研究向著四個方向努力——完成包含調控網路的人類胚胎髮育的細胞譜系圖；繪製從受精卵到原腸胚的人類胚胎單細胞解剖圖；完善胚胎髮育中遺傳缺陷的資料庫；建立服務於人類胚胎研究的共享工具和資源平台。」

人類修改自身的遺傳信息甚至代替上帝製造出完美的後代，在短期內還不會從幻想變為現實。但我們有理由在科技飛速發展的同時提早進行準備和思考。

早在 2006 年，《地心引力》的導演阿方索·卡隆就拍出了末世災難片《人類之子》，其中描述了這樣一種極端狀況：全世界的人類都喪失了生育能力，各個大陸四分五裂，只有一個非洲女孩的腹中存有唯一的希望。

如果生物技術和醫療水平的發展無法快於精子質量等因素惡化的速度，那麼科幻電影里的這麼一天也許真的會到來。讓我們持續關注。

參考資料：

Nature adds alert to heavily debated paper about gene editing

https://www.popsci.com/western-men-sperm-decline-environment

http://news.sina.com.cn/o/2017-08-15/doc-ifyixcaw4878738.shtml

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0015028216628662

http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2015/7/322562.shtm

http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2017/5/375167.shtm

https://www.scientificamerican.com/article/lab-made-egg-and-sperm-precursors-raise-prospect-for-infertility-treatment/

http://advances.sciencemag.org/content/3/5/e1602179

https://www.technologyreview.com/s/608452/a-new-way-to-reproduce/

https://www.nap.edu/catalog/24623/human-genome-editing-science-ethics-and-governance