臨床指南多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識

臨床指南多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識作者：郁琦教授 文章來源：作者原創 點擊數： 12273 更新時間：2008-6-13 21:41:29 進入流媒體課程（電信線路） 進入流媒體課程（網通線路） 本專題講座是由北京協和醫院婦產科郁琦教授在2008年北京協和醫院婦產科第4屆婦科內分泌學習班上的專題發言，就PCOS國內專家共識做一介紹，經郁琦教授同意，網站製作為流媒體課程提供給全國的婦產科醫師分享。本課程由拜耳先靈藥業提供支持。 本課程可在線瀏覽，可收藏，但是不提供下載。 課程為flash課件，如果不能播放，請檢查您的瀏覽器是否禁用了flash，如果沒有安裝播放flash的插件，請點擊此處下載安裝flash for IE，或訪問Macromedia網站下載插件。 臨床指南多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識中華醫學會婦產科學分會內分泌學組 多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是婦科內分泌臨床常見的疾病，在我國有著龐大的患者群。PCOS臨床表現異質性，不但嚴重影響患者的生殖功能，而且雌激素依賴性腫瘤如子宮內膜癌發病率增加，相關的代謝失調包括高雄激素血症、胰島素抵抗、糖代謝異常、脂代謝異常、心血管疾病危險也增加。PCOS至今病因尚不明確，診斷標準不統一，治療藥物的使用方案混亂，對遠期併發症也缺乏合理的防治措施，因此，制定診治規範迫在眉睫。中華醫學會婦產科學分會內分泌學組於2006年11月18日在重慶召開了婦科內分泌學專家擴大會議，會議經過熱烈的討論，初步達成了目前中國的PCOS診斷、治療專家共識，經過1年多40餘場關於PCOS診斷、治療專家共識的全國巡講，廣泛徵求各界意見，2007年11月24日中華醫學會婦產科學分會內分泌學組在海南三亞召開了PCOS診斷和治療專家共識臨床問題解答專家會，最終出台了適合目前中國情況的PCOS診斷和治療專家共識。一、PCOS概述PCOS占生育年齡婦女的5％～10％（中國尚無確切患病率報道），占無排卵性不孕症患者的30％～60％。目前，我國尚缺少全國性、大樣本、多中心的研究結果。PCOS的確切病因尚不清楚，有研究認為，其可能是由於某些遺傳基因與環境因素相互作用引起的。1.遺傳因素：PCOS有家族聚集現象，被推測為一種多基因病，目前的候選基因研究涉及胰島素作用相關基因、高雄激素相關基因和慢性炎症因子等。2.環境因素：宮內高雄激素、抗癲癇藥物、地域、營養和生活方式等，可能是PCOS的危險因素、易患因素或高危因素，尚需進行流行病學調查後，完善環境與PCOS關係的認識。 二、PCOS的診斷在現階段推薦2003年歐洲人類生殖和胚胎學會與美國生殖醫學學會的專家會議推薦的標準，在中國使用，待中國國內的流行病學調查和相關研究有了初步結果之後，再斟酌是否對此診斷標準進行修正。1.PCOS診斷標準：（1）稀發排卵或無排卵；（2）高雄激素血症的臨床表現和（或）高雄激素血症；（3）卵巢多囊性改變：一側或雙側卵巢中直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和（或）卵巢體積≥10 ml；（4）上述3條中符合2條，並排除其他致雄激素水平升高的病因：先天性腎上腺皮質增生、柯興綜合征、分泌雄激素的腫瘤等，以及其他引起排卵障礙的疾病如：高泌乳素血症，卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經，以及甲狀腺功能異常。2.標準的判斷：（1）稀發排卵或無排卵：①判斷標準：初潮2～3年不能建立規律月經；閉經（停經時間超過3個以往月經周期或≥6個月）；月經稀發，即周期≥35 d及每年≥3個月不排卵者(WHO Ⅱ類無排卵)；②月經規律並不能作為判斷有排卵的證據；③基礎體溫（BBT）、B超監測排卵、月經後半期孕酮測定等方法有助於判斷是否有排卵；（2）雄激素水平升高的臨床表現：痤瘡（複發性痤瘡，常位於額、雙頰、鼻及下頜等部位）、多毛（上唇、下頜、乳暈周圍、下腹正中線等部位出現粗硬毛髮）。（3）雄激素水平升高的生化指標：總睾酮、遊離睾酮指數或遊離睾酮高於實驗室參考正常值；（4）多囊卵巢（PCO）診斷標準：一側或雙側卵巢中直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和（或）卵巢體積≥10 ml。 3.PCOS診斷的排除標準：排除標準是診斷PCOS的必須條件，如泌乳素水平升高明顯，應排除垂體瘤，20％～35％PCOS的患者可伴有泌乳素輕度升高；如存在稀發排卵或無排卵，應測定卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平，排除卵巢早衰和中樞性閉經等；測定甲狀腺功能，以排除由於甲狀腺功能低下所致的月經稀發；如高雄激素血症或明顯的高雄激素臨床表現，應排除非典型性腎上腺皮質增生（NCAH）、柯興綜合征、分泌雄激素的卵巢腫瘤等。4.青春期PCOS診斷標準：由於難以鑒別生理狀態與PCOS狀態的區別，且尚缺乏循證醫學的證據，目前缺乏統一的診斷標準。 三、PCOS的合併症PCOS常伴有肥胖、代謝綜合征和胰島素抵抗。 四、PCOS的治療PCOS患者無論是否有生育要求，首先均應進行生活方式調整，戒煙、戒酒。肥胖患者通過低熱量飲食和耗能鍛煉，降低全部體重的5％或更多，就能改變或減輕月經紊亂、多毛、痤瘡等癥狀並有利於不孕的治療。減輕體重至正常範圍，可以改善胰島素抵抗，阻止PCOS長期發展的不良後果，如糖尿病、高血壓、高血脂和心血管疾病等代謝綜合征。（一）調整月經周期PCOS患者的月經不規律可以表現為月經周期不規律、月經稀發、量少或閉經，還有一些出血是不可預測的，調整月經周期，可以保護子宮內膜，減少子宮內膜癌的發生。1．口服避孕藥：可選擇各種短效口服避孕藥，其中孕激素，可使子宮內膜轉換，從而減少子宮內膜癌的發生。常規用法是在自然月經或撤退出血的第1～5天服用，每日1片，連續服用21日。停葯約5 d開始撤退性出血，撤退出血第5天重新開始用藥。或停葯7 d後重複啟用。至少3～6個月，可重複使用。口服避孕藥可糾正高雄激素血症，改善雄激素水平升高的臨床表現；同時可有效避孕，周期性撤退性出血還可改善宮內膜狀態，預防子宮內膜癌的發生。但需特別注意的是：PCOS患者是特殊人群，常常存在糖、脂代謝紊亂，用藥期間應監測血糖、血脂變化；另外對於青春期女孩性應用口服避孕藥前應進行充分的知情同意；服藥前需排除口服避孕藥的禁忌證。 2.孕激素：對無明顯雄激素水平升高的臨床和實驗室表現，且無明顯胰島素抵抗的無排卵患者,可單獨採用定期孕激素治療，以周期性撤退性出血改善宮內膜狀態。常用的孕激素有安宮黃體酮（medroxyprogesterone ,MPA）、微粉化孕酮(micronized progesterone,其他名稱：琪寧）、地屈孕酮（其他名稱：達芙通）、黃體酮等。常規用法是在月經周期後半期MPA 6 mg/d，或琪寧200 mg/d，或地屈孕酮10～20 mg/d，每月10 d，至少每兩個月撤退出血1次；撤退出血可以肌內注射黃體酮5～7 d，如長期應用仍需肌內注射10 d以上才能保護子宮內膜。使用孕激素的優點是（1）調整月經周期，保護子宮內膜，預防子宮內膜癌的發生；（2）可能通過減慢黃體生成素（LH）脈衝分泌頻率，在一定程度上降低雄激素水平；（3）適用於無嚴重高雄激素血症和代謝紊亂的患者。（二）高雄激素血症的治療的高各種短效口服避孕藥均可用於高雄激素血症的治療，以復方醋酸環丙孕酮（其他名稱：達英-35）為首選；其可通過抑制下丘腦-垂體LH分泌，而抑制卵泡膜細胞高水平雄激素生成。通常痤瘡需治療3個月，多毛需治療6個月，但停葯後雄激素水平升高的癥狀將恢復。（三）胰島素抵抗的治療二甲雙胍適用於治療肥胖或有胰島素抵抗的患者；二甲雙胍通過增強周圍組織對葡萄糖的攝入、抑制肝糖原產生並在受體後水平增強胰島素敏感性、減少餐後胰島素分泌，改善胰島素抵抗，預防代謝綜合征的發生。常規用法是：500 mg，每日2～3次，治療時每3～6個月複診，了解月經和排卵恢復情況，有無不良反應，複查血清胰島素。如果月經不恢復，仍須加用孕激素調經。二甲雙胍為B類葯，藥品說明上並未將妊娠後婦女列為適應人群，妊娠後是否繼續應用，需根據患者具體情況和內分泌科醫生建議慎重決定。二甲雙胍的副作用最常見的是胃腸道反應，如腹脹、噁心、嘔吐及腹瀉，這些癥狀為劑量依賴性，2～3周逐漸加至足量及餐中服用藥物可減少副作用。嚴重的副作用是可能發生腎功能損害和乳酸性酸中毒。須定期複查腎功能。 （四）促排卵治療為促使無排卵的患者達到排卵及獲得正常妊娠，常需進行促排卵治療。1.一線促排卵治療：（1）枸櫞酸氯米芬（clomiphene citrate, CC）：從自然月經或撤退（黃體酮20 mg，每日1次，肌內注射 3 d）出血的第5天開始，50 mg/d，共5 d，如無排卵則每周期增加50 mg/d直至150 mg/d。有滿意排卵者不必增加劑量，如卵泡期長或黃體期短說明劑量可能低，可適當增加劑量；療效判斷可測試和記錄BBT，但為防止過多卵泡生長或觀察確切療效也可採用經陰道或直腸B超監測卵泡發育。枸櫞酸氯米芬具有弱的抗雌激素作用，可影響宮頸黏液，精子不宜生存與穿透；還可影響輸卵管蠕動及子宮內膜發育，不利於胚胎著床，可於近排卵期適量加用戊酸雌二醇等天然雌激素；另外枸櫞酸氯米芬還可引起血管舒縮性潮熱、腹部膨脹或不適、胸部疼痛、噁心和嘔吐、頭痛和視覺癥狀，偶有患者不能耐受此葯。2．二線促排卵治療：（1）促性腺激素：常用的促性腺激素為人絕經期促性腺激素（hMG）、高純度FSH（HP-FSH）和基因重組FSH（r-FSH）。適用於耐枸櫞酸氯米芬的無排卵不孕患者（已除外其他不孕原因）；具備盆腔超聲及雌激素監測的技術條件，並具有治療卵巢過度刺激綜合征（OHSS）和減胎技術的醫院；禁忌證包括：血FSH水平升高，提示卵巢性無排卵；無監測卵泡發育和排卵技術條件的醫院。用法：低劑量逐漸遞增的FSH方案和逐漸減少的方案。使用促性腺激素的併發症有：多胎妊娠、OHSS。故在使用促性腺激素的過程中，需要反覆超聲和雌激素監測。文獻報道，直徑＞16mm卵泡4個或4個以上時，發生多胎妊娠和OHSS的可能性極大提高，應取消該周期。（2）腹腔鏡下卵巢打孔術（laparoscopic ovarian drilling，LOD）：主要用於枸櫞酸氯米芬抵抗、因其他疾病需腹腔鏡檢查盆腔、隨診條件差，不能進行促性腺激素治療監測者，建議選擇體重指數（BMI）≤34 kg/m2，LH＞10 U/L，遊離睾酮水平高的患者作為治療對象。LOD的促排卵機製為，破壞產生雄激素的卵巢間質，間接調節垂體-卵巢軸，使血清LH及睾酮水平下降，增加妊娠機會，並可能降低流產的危險。LOD可能出現的問題有，治療無效、盆腔粘連、卵巢功能低下。（五）體外受精-胚胎移植1．適應證：以上方法促排卵失敗的患者。2.機制：通過促性腺激素釋放激素降調節垂體，抑制內源性FSH和LH分泌，降低高水平LH的不良作用，改進卵巢對hMG或FSH的反應，3.可能出現的問題及解決方法：獲得的卵子數多、質量不佳、成功率低、OHSS發生率高，解決方法是取卵受精後可不在本周期雌激素水平高時移植胚胎，冷凍保存後在下個自然周期移植，或行未成熟卵母細胞的體外成熟（in vitro maturation, IVM）。 郁琦 金利娜 馬彩虹 陳貴安整理附件一青春期PCOS的診斷青春期PCOS診斷比較困難，原因是：（1）初潮後2～4年內可能存在生理性月經紊亂和排卵異常。（2）青春發育的中晚期卵巢常可表現為多卵泡卵巢（multiple follicle ovary，MFO）征，易與PCO混淆。（3）青春發育早期由於生長激素分泌增高的影響，出現一度的胰島素抵抗。因此如何鑒別上述生理情況和PCOS？究竟什麼時候能下PCOS的診斷？目前尚缺乏循證醫學的答案。有學者認為最早應在初潮2～3年後診斷，但青春期如出現月經紊亂和多毛，並有宮內接觸高雄激素史、出生體重過低或過高、難治性肥胖伴有黑棘皮症、糖尿病或代謝綜合征的家族史、腎上腺功能早現（premature adrenarche）等PCOS的高危因素，則有必要行PCOS有關篩查。附件二肥胖的診斷標準採用亞洲成人根據BMI對體重的分類，詳見下表。分類BMI（kg/m2）相關疾病的危險性*體重過低＜18.5低（但其他疾病危險性增加）正常範圍18.5～22.9平均水平超重≥23 肥胖前期23～24.9增加I度肥胖25～29.9中度增加II度肥胖≥30重度增加註：*疾病危險：糖尿病，高血壓，CADWHO-Western Pacific Region. The Asia-Pacific perspective: Redefining obesity and its treatment. WHO-WPR,2000.附件三中心性肥胖的診斷標準1. 腰臀圍比（腰圍cm/臀圍cm）WHR表示中心性肥胖的切點：男性≥0.9，女性≥0.8（中國預防醫學科學院等對11個省市城鄉4萬餘人抽樣調查結果）2. 腰圍表示中心性肥胖的切點：男性≥85cm，女性≥80cm（中國肥胖問題工作組）[1] Predictive values of body mass index and waist circumference for risk factors of certain related diseases in Chinese adults--study on optimal cut-off points of body mass index and waist circumference in Chinese adults.Biomed Environ Sci.2002,15(1):83-96. [2] Zhou BF.Cooperative Meta-Analysis Group of the Working Group on Obesity in China.附件四代謝綜合征的診斷標準國際糖尿病聯盟代謝綜合征的全球共識定義（2005年，柏林）【必須條件：中心性肥胖】腰圍切點如下：① 歐裔人：男性≥ 94cm，女性≥80cm② 中國人：男性≥90cm，女性≥80cm③ 其他人種：採用種族特異性的腰圍切點【另加下列4項中的任意兩項】① TG升高（＞1.7mmol/L，＞150mg/dl），或已經接受針對此脂質異常的特殊治療；② HDL-ch降低（男＜1.03mmol/L或40mg/dl，女1.29mmol/L或50mg/dl，或已經接受針對此脂質異常的特殊治療）；③ 血壓增高，收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥85mmH，或已經被確診為高血壓接受治療者；④ 空腹血糖增高：FPG≥5.6mmol/L（100mg/dl），或已經被確診為糖尿病。如果空腹血糖≥5.6mmol/（100mg/dl），強烈推薦口服葡萄糖耐量試驗，但口服葡萄糖耐量試驗並非為診斷代謝綜合征所必需。International Diabetes Federation (IDF): The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome [article online]. Available from http://www.idf.org/home.中華醫學會糖尿病學分會(CDS)建議代謝綜合征的診斷標準具備以下4項組成成分中的3項或全部者:1.超重和(或)肥胖 BMI≥25.02.高血糖 FPG≥6.1 mmol/L(110 mg/dl) 及（或）2HPG≥7.8 mmol/L(140 mg/dl), 及（或）已確認為糖尿病並治療者3.高血壓 SBP/DBP≥140/90mmHg, 及（或）已確認為高血壓並治療者4.血脂紊亂 空腹血TG≥17 mmol/L(150 mg/dl) ,及（或）空腹血HDL-C男性<0.9 mmol/L(35 mg/dl), 女性<1.0 mmol/L(39 mg/dl)中華醫學會糖尿病分會代謝綜合征研究協作組.中華醫學會糖尿病學分會關於代謝綜合征的建議.《中華糖尿病雜誌》2004,12(3):156-61.附件五胰島素抵抗1. 概念：胰島素效應器官或部位對其轉運和利用葡萄糖的作用不敏感的一種病理生理狀態2. 患者對胰島素作用不敏感，同時存在脂代謝紊亂及血管病變傾向，影響女性生育年齡患者的生殖功能3. 肥胖尤其是男性型肥胖是胰島素抵抗最常見的危險因素4. 胰島素抵抗的測定方法 a) 金標準：高胰島素鉗夾實驗M/I（平均血糖利用率/平均血胰島素濃度），實驗複雜，不作為常規；b) 空腹胰島素檢查，建議各醫院以本院檢測設備和當地人群為標準，制定本院相關正常參考值； c) 胰島素抵抗的穩態模型（HOMA-IR）空腹胰島素（mU/ml）×空腹血糖（mmol/L）/22.5，用於人群統計學調查。d) 量化胰島素敏感指數（QUICKI） 1/[log空腹胰島素（mU/ml）+log空腹血糖（mg/dL）]，用於人群統計學調查。e) 中心性肥胖的PCOS婦女建議進行代謝異常和胰島素抵抗的評估。推薦進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）的同時進行胰島素釋放試驗。以了解有無糖耐量低減（IGT），但口服葡萄糖耐量試驗並非為診斷代謝綜合征所必需，為指導治療和評估代謝異常程度所需。[1] De Fronzo RA, Andres R, Andres R .Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance.American Journal of Physiology. 1979,237(3):214-23[2] Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985,28:412-9.[3] Katz A, Nambi SS, Mather K,et al.Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans.J Clin Endocrinol Metab.2000,85(7):2402-10.附件六腹腔鏡下卵巢打孔術（LOD）參考方法1. 參考方法：a) 電針或激光：8mm（深）×2mm（直徑）b) 功率: 30瓦c) 每側打孔：建議4個，可根據患者卵巢大小個體化處理，但打孔數不宜過多。d) 時間: 5秒/孔2. 注意事項：a) 打孔個數不要過多；b) 打孔不要過深；c) 電凝的功率不要過大；d) 避開卵巢門打孔；e) 促排卵引起的PCO不是LOD的指征；f) 僅限於進行一次治療。[1] S.A.K. Amer, T.C. Li and W.L. Ledger. Ovulation induction using laparoscopic ovarian drilling in women with polycystic ovarian syndrome: predictors of success. Human Reproduction.2004,19(8):1719-24.[2] S.A.K. Amer, T.C. Li and I.D. Cooke. Laparoscopic ovarian diathermy in women with polycystic ovarian syndrome: a retrospective study on the influence of the amount of energy used on the outcome. Human Reproduction.2002,17(4):1046-51.附件七卵巢過度刺激綜合征卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS）是助孕時使用促排卵藥物引起，與患者的敏感度和內分泌狀態、藥物的種類及數量、是否妊娠有關。嚴重者如缺乏適當治療，可致生命危險，是一種嚴重的醫源性疾病。1． 發生率：接受促超排卵治療的患者中，OHSS總體發生率約為20％，中、重度約為1％～2％。妊娠周期的OHSS發生率為非孕周期的4倍。對促性腺素反應敏感、高雌激素水平及取卵數較多的病人患OHSS風險增加，年輕病人或PCOS患者促排卵易發生OHSS。2． 分類：OHSS分度OHSS分級 輕度I腹脹和不適III級癥狀+噁心、嘔吐和/或腹瀉卵巢不同程度增大，直徑5～12cm中度III輕度OHSS癥狀加重+腹水的超聲證據重度IV中度OHSS特徵+腹水或胸水的臨床證據及呼吸困難V血球壓積＞45%（比基線升高＞30%）WBC＞15000/mL少尿，血肌酐1.0～1.5mg/dl肌酐清除率≥50mL/min肝功異常，全身水腫危重VI張力性腹水+/0胸水血球壓積＞55％WBC＞25000，肌酐＞1.6mg/dl肌酐清除率＞50mL/min腎衰血栓栓塞急性呼吸窘迫綜合征（ARDS） 3． 預防：a) 採用低劑量緩增超排卵方案，必須嚴密監測，如果有4個以上（含4個）卵泡直徑＞16mm，應取消該周期。b) 減少外源性hCG用量，在IVF周期中可以預抽吸一側卵巢的所有卵泡，可以減少預防OHSS的發生。c) 採用未成熟卵母細胞體外成熟培養（in vitro maturation，IVM）技術。4． 治療原則上對輕度患者觀察，中度患者適當干預，重度患者積極治療。所有OHSS患者應注意休息，多飲水，少量多次飲食，每日測體重、腹圍，記錄出入量，注意心肺功能，紅細胞比容、電解質、凝血功能、肝腎功能。中、重度患者的治療包括：a) 讓患者了解疾病的特點，樹立克服疾病的信心。 b) 停用HCG。c) 糾正血液濃縮。維持血容量是預防各種循環障礙併發症的關鍵。可使用羥乙基澱粉、白蛋白、人凍乾血漿、低分子右旋糖酐等。應注意白蛋白的過敏反應。如進食少可補充晶體溶液，如生理鹽水、葡萄糖，但不用林格氏液，因其中含K+。補液速度為每小時100～150ml。d) d) 血液酸患病 胸腹水的處理：一般不用利尿葯，因利尿葯主要作用於遠曲小管而對近曲小管作用微弱，所以其效果是減少血容量而不能減少胸腹水。但為了改善腎臟灌流不足，有時仍可用小劑量利尿劑，以防止可能造成的腎功能損害。大量胸、腹水出現時，為了迅速緩解癥狀，可在B超監測下穿刺引流。e) 治療中應注意妊娠可能，注意藥物對胎兒的影響。身體狀況不良時應注意預防感染；妊娠可加重OHSS，嚴重者可終止妊娠。本文來源於中國婦產科網http://www.china-obgyn.net ,
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