母親血液解開胎兒複雜發育之謎

Stephan Schmitz製圖

生命來自一個謎。在母親看不見的子宮內，30億個DNA代碼在短短的40周內轉變為一個三維的機體。在這一過程中，胎兒的眼睛、大腦、心臟、手指、腳趾一絲不苟地在時空上協調一致。生物學家已經拼湊了這個謎題的一部分，但很多空缺仍然存在。

現在，一系列分子技術為科學家如何填補這些空缺提供了吸引人的方法。閱讀和理解胎兒遺傳物質信息方法的提高，正在發現大量與人類發育有關的基因，讓科學家得以聆聽胎兒誕生之前基因活動的「嗡嗡」聲。他們能夠看到關鍵時刻哪些基因開關被打開或關閉，了解環境如何滋養或妨礙這一過程。

發育工作

探查胎兒發育自然而然地是從DNA——生命的秘訣開始。下一代DNA測序技術的到來正在改變這一領域。現在，通過全部或部分基因組測序尋找罕見遺傳疾病的原因已經相對容易。此前，大多數研究解析的是出生後的基因組。現在，研究人員正在推動用同樣的方法探測子宮內的胎兒，提高他們向准父母提供的診斷和預測結果的精確性。

英國劍橋大學惠康信託桑格研究院遺傳學家Matthew Hurles和同事正在分析用超聲波發現的1000名胎兒的結構異常。該團隊正在利用來自胎兒、母親和父親的細胞，對攜帶生成蛋白指令的1%~2%的基因組以及更小子集的全部基因組進行測序，來識別紊亂背後的遺傳學。

研究人員還希望更進一步利用來自母體的血液檢測胎兒的全部基因組。這將會讓他們獲得幾乎胎兒發育所有階段的DNA，包括健康嬰兒以及可能存在缺陷的嬰兒。

他們表示，這種方法具有現實性。在原則上，它們能夠檢測出DNA序列中可能導致遺傳疾病的單個變異，從而具備發現此前研究中未曾發現的一些暗示發育紊亂的變異。目前，若干開展該技術的公司已經成立。

但在將這種最新技術用於實驗室或臨床時仍有障礙需要克服。其中之一是成本。全基因組測序價格日益降低，但研究人員通常需要進行反覆檢測，以提高其結果的確定性。研究人員認為這一路障不會永遠存在。「這裡有工作需要完成，但從技術角度來講，它並不是不能解決的問題。」 西雅圖華盛頓大學遺傳學家Jay Shendure說。

解釋測序結果將是另一個棘手問題。並非所有DNA變異會導致紊亂。也就是說，即便有人攜帶突變，科學家也不能確定它一定會導致疾病。

完整轉錄物

DNA是人類發育的開端。研究人員渴望了解隨著胎兒成長，基因組中的指令如何在時間和空間上得到部署，如何在存在疾病時出現錯誤。很多人因此聚焦研究分子核糖核酸（RNA）——細胞用來複制及行使DNA指令的一套既定組織。這帶來了新挑戰。RNA分解非常快，與DNA相比，它更難研究，尤其是在設法從母體中了解胎兒的RNA產物或 轉錄組時。

為了簡化這一過程，馬里蘭州貝斯達國家兒童健康和人類發展研究所主任、臨床遺傳學家Diana Bianchi，開始研究羊水的轉錄組，其中含有來自胎兒和胎盤的自由流動的RNA。

Bianchi的大多數工作聚焦被染色體異常影響的胎兒羊水液體樣本，如唐氏綜合症（擁有一個多餘的染色體21）和愛德華氏症候群（擁有多餘的染色體18）。 她發現整個基因組序列中的基因活動都會出現異常，而不僅僅是多出的染色體，即便是大腦發育需要的基因也是如此。她還發現，患有唐氏綜合症胎兒的細胞出現了 由新陳代謝副產物導致的損傷，這一現象被稱為氧化應激。這提高了在子宮中治療胎兒，減輕與唐氏綜合症相關的認知能力損傷的可能性。

Bianchi和該領域的其他人正在尋找獲得胎兒RNA更詳細信息的非侵入性方法。一種叫作RNA-seq的下一代DNA測序技術揭示了複雜的轉錄組，並對每個RNA種類作出了更精確的量化。

研究人員表示這種方法是可行的。現在，他們正在探尋能夠了解與胎盤等妊娠狀況相關的的轉錄組，如胎盤的問題導致母親出現危險的高血壓。

環境影響

這一謎題的第三塊拼圖是子宮中的狀況如何影響胎兒發育。一直以來，研究人員知道這一微妙時期的環境暴露會影響個人一生的健康。例如，那些母親在懷孕期間吸煙的人在子宮內生長地更慢，而且發展出呼吸疾病和肥胖症的幾率也更高，研究表明吸煙會改變胎盤的轉錄組。

環境發揮類似效應的一個渠道是通過改變包裹基因組的DNA和蛋白的化學標記，從而在不改變DNA序列的情況下改變基因的活動。這些「表觀遺傳」標記的最佳研究是甲基化群體，被加入或從DNA中去除後，能夠提高或靜默基因活性。研究人員正在用微數列以及亞硫酸鹽測序法揭示母親血液和胎兒樣全基因組中的甲基化模式。

其中包括必不可少的胎盤。加拿大溫哥華英屬哥倫比亞大學發育生物學家Wendy Robinson說，每三個月最顯著的變化是與免疫系統功能相關的基因，它可能反映了胎盤作為母親免疫細胞和胎兒之間調節者的角色。

研究人員渴望了解懷孕狀態下以及經過吸煙等環境侵擾之後DNA甲基化的變化。中國香港中文大學臨床和遺傳學家、第一個在母親血液中發現胎兒DNA的人盧煜明的團隊已經發現，可以在血液樣本中對胎兒DNA進行亞硫酸鹽測序。不過，Robinson表示，由於解開環境和表觀遺傳學之間的連繫非常複雜，因為很難對樣本做出確定性的結論。為此，研究人員正在聚焦胎盤問題的研究。

棘手的倫理

科學家和生物倫理學家表示，所有這些技術前景帶來的問題都會或早或晚地引發爭論，這不僅是因為對市場上已經存在的無創產前基因檢測（NIPT）的顧慮。這些檢測發展地非常快，從2011年開始商業化之後，針對缺失或多出染色體的NIPT現在已被用於至少90個國家。已經有數百萬女性接受了相關檢測。

Bianchi表示，非整倍體NITP已經產生明顯提升。從全球看，它已經使羊膜穿刺術等侵入性檢測減少了70%，該方法會產生流產風險。但她表示，NIPT並不能可靠地檢測到性染色體非整倍體。儘管如此，一些女性已經選擇參考NIPT結果，終止妊娠。類似的擔憂已經讓若干學會就如何向患者提出建議發表了立場聲明。

研 究人員說，女性不僅需要為胎兒的檢測結果做準備，還需要為其他未曾預料到的結果做準備。在若干案例中，非侵入性胎兒檢測發現懷孕女性患有未曾診斷出的癌症 和狼瘡等疾病。醫學專家建議，臨床醫師需要就把什麼告訴病人做準備，即便是以光速向前發展的發明和發現超過了他們的解釋發現的能力。

Shendure說，往往人們很難在知情權和告知DNA變異的潛在危害中做出權衡，特別是當科學家不能確定一個變異會產生什麼樣的結果時。「它會變得非常棘手。」 Shendure說。（晉楠編譯）

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