病例問答︱NO.92 早發性卵巢功能不全的診治

06-02

問：

目前把卵巢早衰稱作早發性卵巢功能不全，這兩個概念有什麼不同？早發性卵巢功能不全該如何治療？生育問題該如何處理？

山西省太原市婦幼保健院李艷老師講：

（一）首先我們來了解早發性卵巢功能不全POI的概念：

以往我們常說的卵巢早衰POF的定義：年齡小於40歲，閉經≥6月，FSH＞40mIU/ml，雌激素很低，間隔1個月複查仍為此結果則診斷為卵巢早衰。

2015年12月歐洲人類生殖與胚胎學會ESHRE早發性卵巢功能不全定義：40歲之前因卵巢功能喪失而導致的閉經，是一種女性高促性腺激素性閉經，即包括原發性閉經，也包括繼發性閉經。要求月經稀發，或者閉經至少4個月，間隔4周2次FSH＞25mIU/ml。其病因常見於：遺傳因素，自身免疫因素，醫源性因素，特發性因素及其它感染，不良生活習慣等。

2016年國際絕經學會IMS早發性卵巢功能不全POI的定義：

染色體正常，既往有過正常月經周期的女性在40歲前出現性腺機能減退。要求間隔4-6周複查，2次FSH＞40mIU/ml。

從中可以看出：IMS定義的早發性卵巢功能不全是要求染色體正常，以往有過正常月經的患者，且FSH＞40mIU/ml；而ESHRE早發性卵巢功能不全定義中包括染色體異常的患者，要求FSH＞25mIU/ml；兩者側重點不同：IMS關注POI後的健康問題；而ESHRE更關注生殖相關問題。

早在2008年美國生殖醫學會就提出用原發性卵巢功能不全代替卵巢早衰的倡議。但並沒有明確指出FSH值為多少即可診斷為POI，此次IMS,ESHRE均非常明確指出FSH的範圍，為我們臨床診斷提供了明確的標準。

在ESHRE定義的早發性卵巢功能不全中包括我們以前所說的卵巢儲備功能減退及卵巢早衰，而卵巢早衰是早發性卵巢功能不全的終末階段。

當卵巢儲備功能降低時，孕激素試驗為陽性，有撤退性出血，劃分在第II型排卵障礙中。而卵巢早衰屬於第III型排卵障礙，即孕激素試驗一般為陰性，即無撤退性出血。

（二）早發性卵巢功能不全的病因包括：

1.遺傳因素：染色體結構和數目異常，基因變異。如Tuener綜合征，46XY，脆性X染色體前突變，或卵子儲備不足：如性染色體部分缺失或嵌合等，雖有卵子，但數量不足而提前耗竭等。

2.免疫學因素：與自身免疫的研究最多，一些自身免疫性疾病可以引起臨床損傷或產生抗卵巢組織的自身抗體。常見的自身免疫性疾病有腎上腺疾病和甲狀腺疾病等。

3.醫源性因素：如各種卵巢腫瘤，或手術切除雙側卵巢、腫瘤後化療或放療等。

4.特發性：也就是未能找到病因的，病因不明。

5.其他：某些消耗性或慢性疾病：卵子消耗快而提早衰竭，如腮腺炎、風疹等，嚴重的化膿性、結核性以及淋菌性的盆腔炎也可能導致卵子消耗快而提早衰竭；環境中一些物理、化學、放射、病毒、酗酒與吸煙等因素影響卵子消耗，從而導致POI。

其中卵巢早衰需要與卵巢不敏感或卵巢抵抗綜合征相鑒別。卵巢早衰是因為卵巢中的卵泡都耗竭完了，從而導致的高促性腺激素性閉經，此時卵巢縮小，卵巢中僅剩很少卵泡，而且大部分為即將閉鎖的卵泡，抗苗勒氏管激素（AMH）很低或者測不到。而卵巢不敏感綜合征是FSH結構異常或它的受體異常，導致不能對卵巢里的卵泡產生募集作用，表現為原發或繼發性高促性腺激素性閉經，此時患者卵巢無明顯縮小，卵巢內有大量的始基卵泡及少量的初級卵泡，AMH並不是很低。該疾病確診需要手術取卵巢組織進行病理檢查，如果卵巢組織內有較多小卵泡，則考慮為卵巢不敏感綜合征。

（三）早發性卵巢功能不全的特殊表現

閉經之前月經的改變：據有關研究表明，閉經之前月經周期規律者佔62.9%，月經稀發者佔23.3%，月經不規律佔8.9%，月經頻發佔1.2%，月經量減少佔3.7%。

體征：陰毛和腋毛稀少或無陰毛和腋毛者佔71.1%，所以對於臨床上發現早發性卵巢功能不全的患者，建議查看其陰毛和腋毛是否稀少。

年齡小於30歲的早發性卵巢功能不全的患者，均必須進行染色體核型分析。凡存在Y染色體的患者均應切除性腺，因含有睾丸成分的性腺極易發生惡性腫瘤。染色體核型中，含有Y染色體的婦女，約30%並不出現男性化徵象，因此即使表型正常的高促性腺激素血症的婦女也應進行染色體核型檢查。

雌激素水平下降對骨量的影響：青春期為骨量積累時期，青春晚期18歲左右髖骨和椎骨這些松質骨均達到高峰，隨後逐漸減少，當發生早發性卵巢功能不全時，骨量積累受到影響，而且由於雌激素水平明顯下降，破骨細胞活動明顯增強，同時成骨細胞功能降低，骨轉換加速，使骨吸收大於骨形成，骨量明顯減少，而且松質骨對雌激素缺乏最敏感，故松質骨受累最大。

很多人認為早發性卵巢功能不全就是早絕經，這樣理解對嗎？

早絕經定義：年齡在40歲到45歲絕經的女性，稱為早絕經。因為這部分女性相比正常絕經年齡50歲左右的婦女心血管疾病和骨質疏鬆的發生風險較高，故國際絕經學會IMS建議45歲前，尤其是40歲之前自發性或醫源性絕經的女性，建議使用MHT治療，至少到平均絕經年齡。

女性激素雌激素不僅可以維持女性外觀，更重要的是它還可以保護婦女的骨頭、保護心血管、保護神經系統，預防老年痴呆。女人從頭到腳都有雌激素的受體，可見雌激素對於女人多麼重要。所以即使正常年齡絕經的患者，只要有適應證，沒有禁忌證，在治療窗口期，我們也要建議其進行絕經激素治療。而早發性卵巢功能不全的患者早早地喪失了雌激素對全身的保護作用，相對於絕經後的患者，低雌激素相關癥狀重，心血管疾病和骨質疏鬆風險更高，發生情感障礙和痴呆的風險也會明顯增加，尤其對於醫源性的POI更是如此。因此建議POI的女性在沒有禁忌證的情況下，使用HRT治療，至少到平均絕經年齡。

在POI患者有正常月經的同齡人中，這些人自身平均每天分泌雌激素150~200pg/ml，這麼高的雌激素作用於全身，來保護骨頭、保護心血管、保護神經系統等。而早發性卵巢功能不全的患者每天分泌很少的雌激素，如果到了終末階段，每天分泌的雌激素只有10~20pg/ml，這麼低的雌激素就不能像她們的同齡人那樣很好地來保護骨頭、保護心血管及神經系統等，所以患心血管疾病、骨質疏鬆的風險就會明顯升高，即使我們及時為她們進行人工周期治療（一般補充補佳樂2mg，而2mg的補佳樂入血後，可升高雌激素為60~80pg/ml），也遠遠低於同齡人雌激素的分泌，所以早發性卵巢功能不全並不等同於早絕經，會比其帶來更大的危害。

那麼長期補充雌激素對POI的患者有沒有危險呢？因為患者每天補充2mg的補佳樂入血後雌激素只有60~80pg/ml，所以風險是非常小的。據有關數據顯示POI患者HRT時乳腺癌風險及血栓風險都比較低。建議使用天然或接近天然的雌激素與孕激素，至少持續用至正常絕經年齡即50歲左右，後續參照正常年齡絕經女性對待。

（四）早發性卵巢功能不全的治療

世界衛生組織WHO把排卵障礙分為三型，這一分類法，自上世紀80年代後即得以應用，我們將這一分類法延伸，與孕激素試驗結合在一起，不但可以協助診斷、確定病位，也可以了解病人體內雌激素水平情況，指導治療，選擇用藥。

WHO把排卵障礙分為三型（需要排除妊娠、性發育異常、下生殖道及子宮性閉經）：

I型：內源性促性腺激素降低，雌激素水平極低，其中也包括FSH、LH 正常，但雌激素很低，是中樞性閉經的特殊類型，有的專家把其稱為非高促性腺激素性閉經，此型孕激素試驗陰性即無撤退性出血。

II型：促性腺激素水平正常或升高，但有一定內源性雌激素，此型多見於多囊卵巢綜合征、卵巢儲備功能降低、部分甲狀腺，腎上腺功能異常等疾病導致的排卵障礙，此型孕激素試驗陽性即撤退後有出血。

III型：高促性腺激素性性腺功能低下。此型孕激素試驗陰性即無撤退性出血。

ESHRE定義的早發性卵巢功能不全要求FSH＞25mIU/ml，此時我們可以把其看做包括我們以前所說的卵巢儲備功能減退及其終末階段---卵巢早衰。

1.當患者發生卵巢儲備功能降低時，可為稀發排卵及無排卵，即II型排卵障礙，此時孕激素試驗陽性即撤退後有出血，說明體內有一定水平的雌激素，其月經紊亂在排除器質性病變後，考慮是由於缺乏孕激素導致的。因為正常人月經中期當雌激素大於200pg/ml並且持續50個小時以上，就會對LH及FSH產生正反饋作用，LH達到高峰，從而就可能會誘發排卵，排卵後產生孕激素。而卵巢儲備功能降低的患者，此時卵巢里的卵泡數量少了，質量也不好了，到了月經中期，雌激素不能對LH產生正反饋作用，LH就達不到高峰，沒有高峰，就沒有排卵，也就沒有孕激素產生，子宮內膜長期在雌激素作用下表現為陰道不規則出血或子宮內膜病變。所以缺什麼補什麼，定期補充孕激素即可，此時患者不缺乏雌激素，就不需要補充雌激素。可以選擇定期補充孕激素，如果沒有生育要求，也可以使用低劑量復方短效口服避孕藥，或宮內放置曼月樂環來保護子宮內膜。

2.當患者發展到了早發性卵巢功能不全的終末階段，即我們以往所說的卵巢早衰時，此時應劃分為III型排卵障礙中，即高促性腺激素性閉經，此型孕激素試驗陰性即無撤退性出血。表明患者缺乏了生理劑量的雌激素，因為雌激素低，就不能誘發排卵，沒有排卵，就沒有孕激素產生，此時雌激素及孕激素都缺乏了，需要補充雌激素，同時又要補充孕激素。對於有子宮的患者可行人工周期治療。有兩個方案：雌孕激素周期序貫治療、雌孕激素連續序貫治療，復方製劑：克齡蒙、芬嗎通。推薦使用雌孕激素連續序貫治療。這是因為雌孕激素連續序貫療法符合正常月經的婦女雌孕激素的分泌，天天不間斷使用雌激素，還可以防止患者在不用雌激素的那幾天出現低雌激素癥狀。對於沒有子宮的患者，只需要補充雌激素即可。建議患者最少激素補充治療至平均絕經年齡50歲左右。

3.因為患者早早地缺乏雌激素，骨質疏鬆的風險比較大，所以為了把骨量低下、骨質疏鬆風險降至最低，除補充激素外還需補充鈣及維生素D。

4.建議早發性卵巢功能不全患者檢測染色體，尤其是小於30歲的患者；同時由於與免疫方面疾病相關，所以也需要做免疫方面相關檢查。

5.關於生育問題：由於早發性卵巢功能不全約50%的患者仍會出現間歇性排卵現象，甚至5%~10%的患者在確診多年後仍有機會發生自然受孕，所以患者有較低的自然受孕可能，但什麼時候卵泡能發育並且排卵，我們不得而知，所以使用激素補充治療時建議使用天然雌孕激素，也可考慮借卵生育。

【專家簡介】

李艷，任職于山西省太原市婦幼保健院，婦保科主任，主攻婦科內分泌專業，同時負責婦產科網婦科內分泌QQ群及微信群共15000餘人的教學指導，兼任中國婦產科網婦科內分泌頻道的執行主編。