高催乳素血症的規範化診斷

高催乳素血症的規範化診斷

全醫通 作者：Dr. Copper Bean

（全醫通編輯，轉載請註明）

催乳素，又稱泌乳素（PRL），是一種由腺垂體泌乳細胞分泌的一種多肽激素。高催乳素血症是由持續的血漿催乳素升高引起的一系列病理生理改變。

引起高催乳素血症的因素有很多，包括生理性、藥理性和病理性等多種因素，為高催乳素血症以及催乳素瘤的診斷帶來了困難，易發生誤診。為解決這一臨床實際問題，使患者可以得到更加規範的診治，目前國內專家在高PRL血症和垂體PRL瘤的診治上已達成共識^{[1, 2]}，本文就目前的共識，針對臨床中容易混淆的情況總結如下。

第一部分 基礎知識

1.正常人PRl的變化規律

催乳素的分泌具有晝夜節律，入睡後逐步升高，早上醒前可達到峰值，醒後迅速下降，上午10時至下午14時降至谷底（圖1-1）。新出生的嬰兒受母體雌激素水平的影響，血清催乳素高水平，之後逐漸下降，到出生後3個月時降至正常水平。青春期輕度上升至成人水平。成年女性略高於男性。

1.1晝夜節律：催乳素的分泌入睡後逐漸升高，早晨睡醒前可達到峰值，睡醒後迅速下降，上午10點至下午2點降至谷值。

圖1-1 PRL晝夜節律

1.2性別因素：成年女性血清催乳素水平始終比同齡男性高，女性為1～25μg/L，男性1～20μg/L（標記免疫分析測定）。

1.3年齡因素：由於母體雌激素水平的影響，剛出生的嬰兒血清催乳素水平很高，之後逐漸下降，到出生後3個月時降至正常水平。催乳素水平在青春期輕度上升至成人水平。婦女絕經後的18個月內，體內的催乳素水平逐漸下降50%，但接受雌激素治療的婦女下降較緩慢。在HPRL的婦女中，應用雌激素治療不引起催乳素水平的變化。老年男性與年輕人比較，平均血清催乳素水平約下降50%。

圖1-2 PRL隨年齡的變化

1.4月經周期：血清催乳素水平隨月經周期的變化不明顯，一些婦女在月經周期的中期催乳素水平升高，而在卵泡期催乳素水平降低，排卵期的催乳素水平輕度升高可能引起某些婦女不孕。

2. 妊娠期間PRL的變化

妊娠期間雌激素水平升高刺激垂體催乳素細胞增殖和肥大，導致垂體增大及催乳素分泌增多。在妊娠末期，由於催產素的增多，血清催乳素水平可上升至非妊娠期的10倍。分娩後，增大的垂體恢復正常大小，血清催乳素水平隨之下降。正常生理情況下，催乳素分泌細胞占腺垂體細胞的15%～20%，妊娠末期可增加到70%。

值得注意的時，此時儘管PRL水平很高，但是由於妊娠期雌激素和孕激素高水平作用乳腺組織，所以孕婦並不泌乳，當分娩後雌激素、孕激素迅速下降，產婦開始泌乳。

3.哺乳期PRL的變化

產後PRl水平的維持，需要乳頭的刺激，如果不哺乳，產後4周產婦血清催乳素水平降至正常；如果哺乳，當乳頭被吸吮時可觸發垂體催乳素快速釋放，產後4～6周內哺乳婦女基礎血清催乳素水平持續升高。此後4～12周，基礎催乳素水平逐漸降至正常，隨著每次哺乳發生的催乳素水平升高幅度逐漸減小。產後3～6個月，基礎和哺乳刺激情況下催乳素水平的下降，主要是由於嬰兒添加輔食導致的哺乳減少。如果堅持嚴格的母乳餵養，基礎催乳素水平會持續升高，並可發生產後閉經。

對健康的婦女，非哺乳狀態下刺激乳房也可以導致催乳素水平上升。

圖1-3 泌乳反射

4．應激情況下PRL的變化：

應激（如情緒緊張、寒冷、運動等）時垂體釋放的應激激素包括：催乳素、ACTH和生長激素(GH)。應激可以使催乳素水平升高數倍，但通常持續時間不到1h。

第二部分 PRL升高的原因？

PRL分泌受下丘腦PRL釋放因子(PRF)和PRL釋放抑制因子(PIF)調節，正常時下丘腦弓狀核結節漏斗部肽能神經元釋放的DA是一種PIF，張力性抑制調節佔優勢。任何干擾下丘腦DA合成與DA由垂體門脈系統向垂體輸送，以及DA與PRL細胞DA受體(D2)的結合（此種特異結合可抑制PRL的分泌與釋放）的種種因素均可減弱抑制性調節而引起HPL，此種原因可歸之為生理性、病理性、藥理性和特發性四類。

圖2-1 高催乳素血症的原因

1.生理性高催乳素血症

很多生理因素會影響血清催乳素水平，血清催乳素水平在不同的生理時期有所改變，甚至是每天、每小時都會有所變化。

日常的運動、精神創傷、低血糖、夜間、睡眠、進食、性生活及各種生理現象如卵泡晚期和黃體期、妊娠、哺乳、產褥期、應激狀態、乳頭受到刺激、新生兒期等，均可出現催乳素水平暫時性升高，但升高幅度不會太大，持續時間不會太長，也不會引起相關的病理癥狀。

2.藥物性高催乳素血症

許多藥物可引起HPRL，這些藥物中大多數的作用是拮抗下丘腦催乳素釋放抑制因子(PIF)或興奮催乳素釋放因子(PRF)的，多巴胺是典型的內源性PIF，少數藥物還可能對催乳素細胞有直接影響。常見的可能引起催乳素水平升高的藥物包括：

多巴胺耗竭劑：甲基多巴，利血平；

多巴胺轉化抑製劑：阿片肽、嗎啡、可卡因等麻醉藥；

多巴胺重吸收阻斷劑：諾米芬辛；二苯氮類衍生物：苯妥因、安定等；

組胺和組胺H₁、H₂受體拮抗劑：5羥色胺、苯丙胺類、甲氰咪胍等；

單胺氧化酶抑製劑：苯乙肼等；

血管緊張素轉換酶抑製劑：部分報道依那普利可引起PRL升高；

激素類藥物：雌激素、口服避孕藥、抗雄激素類藥物、促甲狀腺激素釋放激素等；

中草藥（尤其是具有安神、止驚作用的中草藥）：六味地黃丸、安宮牛黃丸等；

其他藥物：異煙肼、達那唑等。

藥物引起的HPRL，血清催乳素水平多<>，但也有文獻報道，長期服用一些藥物，可使血清催乳素水平高達22.75nmol/L，引起大量泌乳和閉經。

3.病理性高催乳素血症

導致HPRL的病理因素很多，常見的有：

3.1下丘腦PIF不足或下達至垂體的通路受阻

下丘腦對垂體PRL的分泌主要是抑制作用，故任何導致下丘腦-垂體連接受損，都導致對垂體PRL分泌的抑制作用減弱，出現高PRL血症。

常見於下丘腦或垂體柄病變，如顱底腦膜炎、結核、梅毒、放線菌病、顱咽管瘤、類肉瘤樣病、神經膠質細胞瘤、空泡蝶鞍綜合征、動-靜脈畸形、帕金森綜合征、精神創傷等，也可見於外傷和手術。

特別注意的是，如果PRL升高，並且鞍區發現明顯佔位，如顱咽管瘤、Rathke囊腫、無功能垂體瘤極易被誤診為PRL瘤。這些情況下，PRL升高多為輕中度，一般不超過200μg /L。而真正的PRL瘤可顯著升高，多超過200μg /L，巨大PRL瘤可達10000μg /L以上。

3.2甲狀腺功能減退

原發性甲狀腺功能減退症的患者約半數可見輕度高催乳素血症，而且大部分發生在女性患者。機制可能是甲狀腺激素低下，負反饋調節下丘腦TRH分泌增多。

特別值得警惕的是，長期原發性甲狀腺功能減退患者常可見垂體前葉增大，結合催乳素增高常被誤診為催乳素瘤，故對於該類患者要先治療甲狀腺功能減退症。

3.3 自主性高功能的催乳素分泌細胞單克隆株

見於垂體催乳素腺瘤、GH腺瘤、ACTH腺瘤等及異位催乳素分泌（如未分化支氣管肺癌、腎上腺樣瘤、胚胎癌、子宮內膜異位症等）。

3.4 胸壁疾病

傳入神經刺激增強可加強PRF的作用，見於各類胸壁炎症性疾病，如乳頭炎、皸裂、胸壁外傷、帶狀皰疹、結核、創傷性及腫瘤性疾病等。

3.5 肝腎功能不全

慢性腎功能衰竭時，催乳素在腎臟降解異常；或肝硬化、肝性腦病時，假性神經遞質形成，拮抗PIF的作用。

3.6婦產科手術

如人工流產術、引產術、子宮切除術、輸卵管結紮術、卵巢切除術等。

4.特發性高催乳素血症

臨床上當無病因可循，已經排除妊娠、服藥、垂體腫瘤或其他器質性病變，可能患者的下丘腦-垂體功能紊亂，從而導致催乳素分泌增加，其中大多數人表現為血清催乳素水平輕度升高，長期觀察可恢復正常時，可診斷為特發性HPRL。

但值得注意的時，但對部分伴月經紊亂而血清催乳素水平> 4.55nmol/L者，需警惕隱性垂體微腺瘤的可能，應密切隨訪。在血清催乳素水平明顯升高而無癥狀的特發性HPRL患者中，部分患者可能是巨分子催乳素血症，這種巨分子催乳素具有免疫活性但生物活性低，容易被誤診。

第三部分 高PRL血症診斷的注意事項

由於多種因素可造成高PRL血症，所以在發現PRL增高的患者，在診斷上要謹慎。首先要詳細了解患者的病史及用藥史，臨床中應用廣泛的降壓藥、抗精神病葯、消化系統用藥均可以導致PRL水平升高。其次要了解患者采血時的生理狀態，最近幾小時的精神體力活動，因睡眠、應激、性交和乳頭刺激等生理因素均可以引起PRL升高。另外在臨床上有些情況，與特別值得警惕，歸納如下：

1.空蝶鞍綜合症與高PRL血症

空蝶鞍是由於鞍隔缺損或垂體體積發生改變，導致蛛網膜下腔伸展至鞍內，垂體體積縮小變扁，從而形成空蝶鞍，多數屬於正常解剖變異，無臨床表現，無意中發現。部分患者可出現頭痛，內分泌紊亂、視覺障礙等臨床癥狀，稱之為空蝶鞍綜合征。

有時由於垂體柄受壓迫，可致腺垂體功能減退和PRL升高，與單純垂體催乳素瘤臨床表現及內分泌檢查相似,易被誤診為垂體催乳素瘤^[3]。

也可能存在另一種情況, 即空蝶鞍合併未能被MRI 檢查所發現的垂體催乳素微腺瘤, 只有在顯微鏡下才能被發現^[4], 或者垂體受壓變扁的同時, 微腺瘤也可能被壓迫變小,被垂體組織所掩蓋所致。

圖3-1 正常垂體、空蝶鞍示意圖

2.鞍區佔位性病變和高PRL血症

在生理狀態下PRL的分泌受PIF和PRF的雙重調控，其中PIF佔主導作用，也就是說，下丘腦對垂體PRL的分泌主要是抑制作用，故任何導致下丘腦-垂體連接中斷，都導致對垂體PRL分泌的抑制作用減弱，出現高PRL血症。而垂體PRL瘤既是高PRL血症的常見原因，又是垂體瘤最常見疾病，與其它佔位性病變的鑒別尤為重要。

圖3-2 下丘腦-垂體分離

下丘腦、垂體腫瘤及其它佔位病變（如淋巴細胞性垂體炎）均可以出現PRL增高。甚至顱內起源於其它細胞的病變如腦膜瘤、腦室囊腫，可以壓迫垂體柄，出現高PRL血症。

特別注意的是，如果PRL升高，並且鞍區發現明顯佔位，如顱咽管瘤、Rathke囊腫、無功能垂體瘤極易被誤診為PRL瘤。這些情況下，PRL升高多為輕中度，一般不超過200μg /L。而真正的PRL瘤可顯著升高，多超過200μg /L，巨大PRL瘤可達10000μg /L以上。

3.原發性甲狀腺功能減退症和高PRL血症

原發性甲狀腺功能減退症的患者約半數可見輕度高催乳素血症，而且大部分發生在女性患者。機制可能是甲狀腺激素低下，負反饋調節下丘腦TRH分泌增多。長期原發性甲狀腺功能減退患者常可見垂體前葉增大，結合催乳素增高常被誤診為催乳素瘤^{[5, 6]}，故對於該類患者要先治療甲狀腺功能減退症。

4. 采血條件與和高PRL血症

由於血清催乳素水平呈脈衝式分泌及晝夜節律，采血時間應在上午10時～11時為宜。精神緊張、寒冷、劇烈運動等應激情況可導致催乳素水平升高數倍，但持續不超過1h，因而采血前應囑患者安靜休息後再取血。要注意靜脈穿刺也可能會導致應激發生。

基礎PRL水平應當採用嚴格的方法，：由於血清催乳素水平變化受許多生理因素和應激情況的影響，遵循嚴格的程序有助於減少影響。

中國垂體催乳素腺瘤診治共識（2014 版）中推薦：對疑診垂體催乳素腺瘤的患者，靜脈取血測催乳素的要求是：正常進食早餐（種類為碳水化合物，避免攝入蛋白質和脂肪類食物），於上午10:30 ~11:00 休息0.5h 後靜脈穿刺取血。如果血清催乳素＞100～200 μｇ／Ｌ，並排除其他特殊原因引起的高催乳素血症，則支持催乳素腺瘤的診斷。如血清催乳素＜100 μｇ／Ｌ，須結合具體情況謹慎診斷^[1]。。

在排除血清樣本採集中由靜脈穿刺導致的應激因素外，單次測定血清催乳素水平高於正常上限即可診斷^{[7, 8]}，動態監測催乳素分泌不推薦用於診斷高催乳素血症。

5. 巨催乳素血症

人體血清中PRL存在多種形式，大量存在的是「小PRL」（little PRL）其分子量為23 kDa，實際上是PRL 單體；並有少量 「大PRL」（bigPRL）存在，分子量50--60 kDa，而10~26%HPL可為「大-大PRL」或「巨高催乳素」（bigbig or macroprolactin），其分子量為150--170 kDa。巨催乳素是由PRL單體與自身抗體形成的一種高分子量「PRL-IgG免疫複合物」，其腎清除減少而在血中積聚形成巨催乳素血症。這種複合物無PRL的生理活性，所以實際上是一種「假高催乳素血症」。在臨床上往往造成誤診和處理不當。

對於無癥狀的高催乳素血症患者，要進行巨催乳素的篩查，後者是存在於少數人中，緣於有免疫性但是無生物活性的催乳素。

圖 3-3 不同分子量的PRL

當PRL水平增高而臨床癥狀缺如(或不典型)，懷疑巨催乳素血症時，可同時測定聚乙醇處理前後的病人血清PRL水平，巨催乳素血症標本經此處理後PRL水平下降達40%。病人並無其他自身免疫表現，ANA、TPOab、TGab等自身抗體正常，但CD5+淋巴細胞明顯增高。日本學者用凝膠親和層析和SDS-PAGE發現一種抗PRL的IgG,，後者可以和PRL單體結合形成巨PRL。部分病例可能為「巨催乳素血症」。

6. 鉤狀效應

在激素檢測時，當標本中待測抗原濃度相當高時，過量抗原與抗體結合，所測得的結果將遠遠低於低於實際含量，稱為Hook Effect（鉤狀效應）。

一般情況下PRL水平與PRL瘤的體積成正比關係，PRL大腺瘤往往PRL水平極高。如果存在巨大的垂體腫瘤，但是催乳素只有輕度升高，有可能是無功能大腺瘤，也有可能是Hook Effect導致。所以當癥狀明顯，但催乳素不高的患者需要對血清樣本進行連續性稀釋以鑒別。

第四部分 高泌乳血症的臨床表現

PRL在調節生殖功能方面起重要作用，可以刺激乳腺上皮細胞增殖，促進妊娠期乳腺發育並誘導泌乳；對下丘腦促性腺激素（GnRH）卻起負反饋作用。如慢性PRL不適當增高，可抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能，干擾GnRH的周期性釋放,使垂體LH和FSH釋放減少，導致性腺功能減退。性腺功能減退是患者就診的主要原因，男女表現不同。

1.女性HPRL的臨床表現：

1.1月經改變和不孕：HPRL可引起女性月經失調和生殖功能障礙。當血清催乳素水平輕度升高時，可引起黃體功能不足而發生複發性流產；而隨著血清催乳素水平的進一步升高，可出現排卵障礙，臨床表現為功能失調性子宮出血、月經稀發或閉經及不孕症。

1.2溢乳：HPRL時，在非妊娠期及非哺乳期出現溢乳者佔27.9%，同時出現閉經和溢乳者佔75.4%。這些患者血清催乳素水平一般都顯著升高。

1.3其他：HPRL者通常存在體重增加。長期HPRL可因雌激素水平過低導致進行性的骨痛、骨密度降低、骨質疏鬆。少數患者可出現多毛、脂溢及痤瘡，這些患者可能伴有多囊卵巢綜合征等其他異常。

女性患者以繼發性閉經最常見（79%）^[9]，常表現為閉經-溢乳綜合征，在閉經溢乳的患者中，高催乳素血症高達75%。溢乳不是高PRL血症的特有癥狀，部分育齡女性在血清PRL正常情況下也發生溢乳。女性溢乳是PRL和雌激素共同作用的結果，故對性腺功能完全被抑制的患者，雌激素嚴重缺乏時，即使PRL很高，溢乳反而不明顯。

2．男性HPRL的臨床表現：

2.1勃起功能障礙：HPRL是導致男性勃起功能障礙的常見原因之一。反之，勃起功能障礙常常是HPRL的最早臨床表現之一。導致男性勃起功能障礙的機制尚未完全闡明，目前認為，睾酮水平降低為其原因之一。但不少患者睾酮水平完全正常，卻仍然表現出明顯的勃起功能障礙。此外，若不將血清催乳素水平降到正常，補充睾酮治療效果並不明顯，說明HPRL對陰莖勃起功能可能有直接的作用。不能射精和性高潮障礙等也是HPRL常見的性功能障礙的表現。

2.2性慾減退：HPRL時，下丘腦分泌GnRH的頻率和幅度均明顯降低，使垂體分泌LH與FSH的頻率和幅度也減退，睾丸合成雄激素的量明顯下降，因而引起性慾減退，表現為對性行為興趣下降甚至消失。

2.3生精能力減退及不育：HPRL可導致生精能力減退。當垂體分泌LH與FSH的頻率和幅度減退時，精子生成的能力就明顯下降。

2.4第二性徵減退：長期的HPRL狀態，可導致男性第二性徵的減退。表現為鬍鬚生長速度變慢、髮際前移、陰毛稀疏、睾丸變軟、肌肉鬆弛等。此外，尚有不少患者出現男性乳腺發育。

2.5其他：長期HPRL導致雄激素水平降低，可能會造成骨質疏鬆。

3.壓迫癥狀：

腫瘤佔位的臨床表現包括頭痛、視力下降、視野缺損和其他腦神經壓迫癥狀、癲癇發作、腦積液鼻漏等。15%～20%的患者存在垂體腺瘤內自發出血，少數患者還可發生急性垂體卒中，表現為突發劇烈頭痛、嘔吐、視力下降、動眼神經麻痹等神經系統癥狀，甚至蛛網膜下腔出血、昏迷等危象。

催乳素腺瘤是病理性HPRL的最常見病因。值得警惕的是，男性垂體催乳素腺瘤患者，常因血清催乳素水平升高引起的癥狀輕而未能及時就診，導致病程延長。而直到腫瘤體積較大，壓迫視交叉引起視力下降、視野障礙或垂體瘤卒中出現劇烈頭痛時就診才獲得診斷。故男性患者如發現PRL瘤多為大腺瘤，而且多呈浸潤性生長^[9]。

圖4-1 垂體大腺瘤(非同一患者)

第五部分 高泌乳血症（HPRL）的診斷流程

HPRL的診斷包括HPRL的確診和病因診斷。

1. HPRL的確診

由於催乳素水平檢測並非常規的篩查項目，所以醫師通常通過特異的臨床表現或在其他疾病檢查過程中檢查催乳素水平而發現可疑患者，進而經過對臨床表現和血清催乳素水平的綜合分析而確診HPRL。臨床表現，女性多表現為閉經-溢乳綜合症，男性表現為性慾下降、陽痿、乳房女性化^[10]。

由於血清催乳素水平變化受許多生理因素和應激情況的影響，因此，測定血清催乳素水平有嚴格的采血要求，應於安靜的清醒狀態下、上午10～11時取血測定。如果血清催乳素水平顯著高於正常者，1次檢查即可確定，當血清催乳素測定結果低於正常上限3倍時，至少應檢測2次，以確定有無HPRL。

另需注意：一些臨床表現和血清催乳素水平變化不一致的情況，在某些患者血清催乳素水平升高而沒有相關臨床癥狀，或者癥狀不能解釋其升高程度時，需考慮存在巨分子催乳素血症。個別患者有典型HPRL和垂體腺瘤表現，而實驗室測定值卻很低或正常，可能因為催乳素水平太高造成Hook Effect（鉤狀效應）。這種情況與前面一種情況正好相反，需要用倍比稀釋的方法重複測定患者的血清催乳素水平。

2、HPRL的病因診斷

HPRL的病因診斷需要通過詳細詢問病史、相應的實驗室檢查、影像學檢查等排除生理性或者藥物性因素導致的血清催乳素水平升高，明確是否存在病理性原因。其中最常見的病因為垂體催乳素腺瘤。

2.1．病史採集：需要針對性地從HPRL的生理性、病理性和藥物性原因3個方面了解患者相關的病史。應詢問患者的月經史、分娩史、手術史和既往病史，有無服用相關藥物史，采血時有無應激狀態（如運動、性交、精神情緒波動或盆腔檢查）等。

2.2．實驗室檢查：包括妊娠試驗、垂體及其靶腺功能、腎功能和肝功能等，根據病史進行選擇。

2.3．影像學檢查：經上述檢查，證實為血清催乳素水平輕度升高而未發現其他明確病因或血清催乳素水平> 4.55nmol/L時，均應行鞍區影像學檢查(MRI或CT)，以排除或確定是否存在壓迫垂體柄或分泌催乳素的顱內腫瘤及空蝶鞍綜合征等。

鞍區病變的影像學檢查主要為CT和MRI。MRI檢查軟組織解析度高，可以多方位成像，在垂體微小腫瘤的檢出，對鞍區病變的定性、定位診斷等各個方面都明顯優於CT，並且無放射線損傷，可以多次重複進行，是鞍區病變首選的影像學檢查方式。MRI檢查常規應包括薄層、小掃描野(FOV)的矢狀位和冠狀位TIWI序列，且需至少1個平面的T2WI（矢狀位或冠狀位）。儘管有些病變MRI平掃即可提出較確定的診斷，仍建議同時行鞍區增強MRI檢查，病變檢出率更高，必要時還應行鞍區動態增強的MRI檢查，見（圖5-1）。HPRL的診斷流程見（圖5-2）。

圖5-1 HPRL的影像學檢查程序

圖5-2 HPRL的診斷流程

參考文獻

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