2013糖尿病領域全景回顧——與時俱進 啟迪未來

　　2014年3月1日，「盤點2013――糖尿病領域全景研討會」在海口舉行，會議由解放軍總醫院潘長玉教授和北京大學第一醫院高妍教授擔任主席，分為「循證」、「實踐」、「管理」和「進展」四大專場，邀請了中日友好醫院楊文英教授、北京大學人民醫院紀立農教授，解放軍總醫院母義明教授、重慶醫科大學附屬第一醫院李啟富教授，中山大學附屬第三醫院翁建平教授、北京大學第一醫院郭曉蕙教授以及中山大學附屬第二醫院李焱教授擔任講者，與200餘名參會者全方位分享了2013年糖尿病領域新進展。今年是「盤點」系列會議舉行的第二個年頭，會議內容的豐富程度和學術價值得到了參會專家的一致認可。

　　循證進展：聚焦獲益、期待無害

　　楊文英教授指出，「獲益」是糖尿病治療的焦點，當然人們更希望「獲益」是在「無害」條件下實現的。

生活方式干預可長期預防或延緩糖尿病進程，但其能否降低心血管事件風險卻未知，糖尿病健康行動(Look AHEAD)研究入選5145例超重或肥胖的2型糖尿病(T2DM)患者，計劃隨訪11.5年，實際中位隨訪9.6年(於2012年9月提前終止)。雖然干預組(強化生活方式干預)某些指標(如減重、體能、腰圍和血糖)優於對照組(糖尿病支持和教育)，在第1年更明顯，但兩者主要複合終點(心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或心絞痛入院)無顯著差異。研究者認為，干預組減重幅度不夠(終點時兩組差幅僅為2.5%)以及對照組干預措施太完善(尤其是他汀使用)等或導致陰性結果。

　　里程碑研究(UKPDS和DCCT/EDIC)的最新結果也為藥物治療的「無害」與「獲益」提供了證據。前者澄清了磺脲類+二甲雙胍聯合治療較磺脲類單葯不會升高糖尿病相關死亡[風險比(RR)=1.18，P=0.38]和全因死亡風險(RR=1.24，P=0.11)，與1998年的結果大相徑庭；後者提示強化治療的獲益長達18年――微量白蛋白尿、大量蛋白尿、視網膜病變、任何心血管事件，以及非致死性心梗、卒中或心血管死亡風險分別下降39%、61%、46%、33%、42%，進一步驗證了「代謝記憶」的存在，並強調早期啟動強化治療的重要價值。

　　就某一類藥物的獲益而言，備受矚目的SAVOR和EXAMINE研究結果均表明，二肽基肽酶4(DPP-4)抑製劑沙格列汀和阿格列汀對心血管疾病的影響無異於安慰劑，但沙格列汀增加心衰住院風險已引起美國食品與藥品管理局(FDA)的關注。值得慶幸的是，上述研究均未發現胰腺炎或胰腺癌發病率顯著升高。

　　此外，「暴露於較大劑量外源性胰島素與心血管死亡相關」的假說也在ACCORD研究最新分析中被擊破：校正基線協變數後，胰島素與心血管死亡的關聯消失不見。更值得欣慰的是，ORIGIN研究最新結果表明，每日暴露於甘精胰島素對癌症事件呈中性影響，包括任何癌症、新發癌症、複發癌症、癌症相關死亡和不同種類癌症，使得胰島素與癌症風險劃清了界限。

　　全年熱點：老話題、新證據

　　紀立農教授認為，2013年糖尿病領域熱點無外乎包括Look AHEAD研究，降糖藥物與心血管安全性研究進展，作用於腸促胰素系統的降糖藥物與胰腺疾病，以及糖化血紅蛋白(HbA1c)是否適用於診斷糖尿病和糖尿病前期等四大方面。

　　羅格列酮風波是降糖藥物心血管安全性爭議的風波中心。2013年7月在線發表於《循環》(Circulation)雜誌的一篇報告表明，在對BARI2D研究數據進行的因果分析中，羅格列酮用藥5年以上的患者與不服用任何噻唑烷二酮類藥物患者的死亡風險相似。羅格列酮甚至還可能明顯降低心梗和卒中的複合死亡風險。FDA於2013年11月撤回對羅格列酮的處方限制。FDA降糖新葯審批須提交心血管安全性證據源於羅格列酮風波，卻不會止於羅格列酮新證。雖然新型降糖藥物(如DPP-4抑製劑)有潛在心血管保護的多重機制，但這一作用未在SAVOR和EXAMINE研究中被證實。

　　腸促胰素類藥物與胰腺疾病的關係在2013年幾經波折。2月發表於《美國醫學會雜誌·內科學》(JAMA Intern Med)的研究提示腸促胰素類似物增加胰腺炎發生風險，但美國臨床內分泌學會(AACE)和美國糖尿病學會(ADA)回應稱該研究是一項回顧性分析，無法為糖尿病患者改變治療方案提供強有力證據。3月在線發表的一項屍體解剖研究得出「腸促胰素類似物可能與胰腺癌潛在風險相關」，引發爭議；6月中旬，美國國立糖尿病、消化和腎臟疾病研究所(NIDDK)公布回顧性分析結果顯示糖尿病本身增加82%的胰腺癌風險。此後，ADA/歐洲糖尿病研究學會(EASD)/國際糖尿病聯盟(IDF)發表聯合聲明，FDA和歐洲藥品管理局(EMA)一致認為有關腸促胰素類藥物與胰腺炎或胰腺癌存在關聯的論斷與當前數據相矛盾，目前無法得出兩者存在因果關係。

　　從2013年公布的數據來看，HbA1c能否用於診斷糖尿病和糖尿病前期尚存爭議，隨著檢測技術的進步、適宜人群的選擇以及多指標聯合使用可能會提供答案。

　　指南變遷：以患者為中心

　　母義明教授介紹道，ADA、EASD、AACE、IDF和中華醫學會糖尿病學分會(CDS)等均在2013年對糖尿病指南進行了更新，但在診斷標準方面無明顯變化。

　　新指南均以患者為中心制定降糖目標，繼AACE指南對HbA1c目標進行分層後(健康、無合併疾病和低血糖風險低的人群≤6.5%，有合併疾病且有低血糖風險的人群>6.5%)，2013年末頒布的2014ADA糖尿病診療標準(簡稱ADA指南)也改變「一刀切」模式，對不同類型患者提出不同HbA1c達標要求(新診斷者<7.0%，無低血糖者<6.5%，有嚴重低血糖者<8.0%)。

　　頗受關注的低血糖問題在ADA/美國內分泌學會(ENDO)聯合發布的低血糖和糖尿病共識報告中被深入探討，且2013ADA指南也新增了低血糖管理建議。

　　AACE指南首次整合了減重、糖尿病前期治療、降糖治療與控制心血管危險因素，並詳細列出了血壓和血脂的目標值及治療方案，突出了控制心血管危險因素的重要地位。2013ADA指南也建議篩查和治療可改變的心血管危險因素。

　　指南對胰島素起始治療有何新見解?2013AACE指南將胰島素作為藥物之一，在兩葯或三葯聯合治療方案中合用，也可作為有癥狀且HbA1c≥9%患者的起始治療。2013ADA指南指出，經非胰島素單葯最大劑量治療3~6個月仍未達到或維持HbA1c目標者，以及新診斷有明顯體重減輕或其他嚴重高血糖癥狀的患者，建議啟動胰島素治療。我國頒布的2013新診斷T2DM短期胰島素強化治療專家共識則推薦HbA1c>9%或空腹血糖(FPG)>11.1mmol/L的新診斷T2DM患者短期使用胰島素強化治療2周~3個月。此外，基礎胰島素類似物的地位有所提高，成為AACE指南中的優先推薦，而預混胰島素未被納入起始治療的選擇。「先基礎後餐時」的胰島素起始治療方案也得到推薦，但中性魚精蛋白鋅(NPH)聯合常規胰島素方案或預混胰島素方案被明確指出不是強化治療的理想選擇。

　　同樣令人欣喜的是，新指南對特殊人群糖尿病(妊娠、老年、兒童和青少年、住院高血糖)予以了更多關注，使診療更有據可依。

　　1型糖尿病：探索中前行

　　翁建平教授指出，2013年國內外數據顯示，1型糖尿病(T1DM)患病率不斷攀升。他曾在《中華糖尿病雜誌》撰文中提及，若大膽假定中國T1DM患者在發病後平均存活20~30年來計算，當前T1DM患者總例數可能為13萬~20萬，為保險起見，可將此範圍擴大到10萬~30萬。我國T1DM人群的特徵和治療情況亟待全國規模的流行病學調查以證實和明確。

　　高危人群、免疫損害期和發病早期是早期診斷T1DM的重要時機，可分別通過遺傳基因標誌檢測、免疫標誌檢測和代謝試驗檢測來實現。新證據提示，在HLA基礎上增加PTPN22和UBASH3A基因多態性能更好地預測T1DM風險；GADA65較IA2和IAA預測敏感性更高，但IAA聯合IA2的預測強度高於其他組合。雖然預測能力佳，但短期內大規模推廣T1DM特異性免疫學標誌物的規範化檢測尚不現實。因此，在臨床和科研實踐中區分T1DM仍採用以臨床綜合判斷為核心的診斷參考標準。

　　此外，T1DM治療領域在2013年展開了一些新探索，包括德谷胰島素、探頭調節胰島素泵、胰高糖素樣肽(GLP)-1受體激動劑、免疫治療等，但上述方法並不完善，仍需進一步驗證其有效性和安全性。由此看來，基礎胰島素仍然是T1DM治療的基礎和核心。

　　綜合管理：轉換模式、一個都不能少

　　郭曉蕙教授以3B研究結果作為開篇，闡述了糖尿病患者嚴峻的合併症情況(72%合併高血壓、血脂異常)，呼籲臨床醫生將「以血糖為中心」的模式轉變為「綜合管理模式」，後者包括降糖、降壓、調脂、抗凝、控制體重和改善生活方式等。

　　在血糖管理方面，2013年IDF發表的《老年T2DM血糖管理國際指南》提出血糖控制目標應個體化，當生活方式干預無法保持血糖目標水平時，應開始口服降糖藥物治療，但在藥物治療過程中應維持生活方式干預措施，並採用「小劑量起始，緩慢增加」的原則。重症監護室(ICU)患者的目標血糖水平在2013年得到適度寬鬆化，使用胰島素治療者的血糖控制目標為7.8~11.1mmol/L。雖然HbA1c仍未成為我國糖尿病患者的診斷標準，但有研究提示，6.25%或為診斷我國糖尿病的最佳閾值。此外，自我血糖監測(SMBG)的價值也得到指南進一步認可。

　　在血壓管理方面，多部指南(如IDF、ADA、JNC-8)均建議將收縮壓控制目標放寬至140mmHg以下。血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)被更多指南推薦為糖尿病患者首選降壓藥，但其與血管緊張素受體拮抗劑(ARB)的聯合治療卻因弊多利少而不被推薦。

　　在血脂管理方面，他汀增加新發糖尿病風險在NAVIGATOR研究最新分析中再次得以驗證，但國內血脂領域專家撰文表示他汀臨床治療方案無需改變，對於必須接受他汀治療的患者，他汀減少心血管事件的益處明顯超過其致新發糖尿病增加的風險。

　　胰島素治療：合理選擇、更多獲益

　　李啟富教授通過介紹2013年的新證據，試圖為胰島素更合理應用提供啟示。2013年初，英國研究發現胰島素增加心血管和腫瘤事件風險，胰島素安全性的爭議愈演愈烈。2月，FDA出於心血管安全性顧慮，要求德谷胰島素補充有關心血管安全性數據，但EMA卻在甘精胰島素新標籤中添加ORIGIN研究6.2年隨訪結果，以確證其心血管安全性。一項比較德谷胰島素和甘精胰島素初始治療T2DM安全性和有效性的研究顯示，無論是控制HbA1c還是FPG，甘精胰島素不劣於德谷胰島素，且低血糖發生率更低。

　　口服降糖葯治療後血糖控制不佳者加用基礎胰島素或GLP-1受體激動劑均獲指南推薦，如何選擇令人疑惑。一項隨機對照試驗表明，加用甘精胰島素或艾塞那肽對HbA1c下降的影響無差異，兩組整體血糖和夜間低血糖發生情況相似，但艾塞那肽減重效果好。因此，臨床上應根據患者個體化需求來合理選擇，當胰島細胞功能較差或需要降低FPG時，選擇胰島素更合理。

　　在胰島素治療方案的探索方面，2013年11月在線發表於《糖尿病、肥胖和代謝》雜誌的All-To-Target研究結果顯示，起始基礎-追加方案更簡便，在療效、安全性和耐受性方面也優於預混胰島素，進一步驗證了2013AACE指南對基礎-追加方案的推薦。無獨有偶，基礎-追加方案的優勢也被2013ADA年會上公布的FullSTEP研究所證實。

　　在基礎胰島素無法完全控制患者血糖的情況下，可以酌情聯合腸促胰素類藥物，作為速效胰島素的替代物。從現階段研究來看，上述聯合治療方案具有改善血糖控制、降低低血糖風險和控制體重的優勢。

　　新葯研發：希望在未來

　　研發糖尿病藥物的腳步從未停歇，新的干預靶點層出不窮(包括β細胞、胰島素受體、葡萄糖吸收與代謝等)，但新葯從確認化合物到上市長路漫漫。李焱教授從作用機制明確、已經或接近上市的藥物，以及研發新動向兩方面進行了介紹。

　　研發中的基礎胰島素包括德谷胰島素、新型甘精胰島素U300製劑等。Ⅲ期臨床試驗EDITIONⅠ顯示，預計於2014年上市的新型甘精胰島素U300製劑對T2DM患者血糖控制的療效與甘精胰島素U100相同，且低血糖發生率低。腸促胰素類降糖藥物趨向成熟，但研發力度仍未減弱，尤其是每周1次使用的藥物。

　　兼具降糖和減輕體重的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑製劑的研發不斷深入，坎格列凈已率先被FDA批准上市，而2012年上市受挫的達格列凈也於2013年提交了更多臨床數據，以供FDA評估其風險與獲益。此外，復方製劑得到進一步發展，但心血管風險仍需深入評估。

　　正在驗證中的降糖藥物包括過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α/γ激活劑(有效改善胰島素抵抗和血糖，但Aleglitazar因嚴重心血管事件被終止臨床研究)、成纖維細胞生長因子21(FGF21，有效改善空腹血糖)、自由脂肪酸受體1(FFAR1)激動劑(新型促泌劑，但TAK-875因肝臟安全被終止研發)、SIRT1激活劑(對血糖代謝有益，但未顯著改善胰島素敏感性)、抗炎葯(顯著改善血糖，但增加輕度低血糖事件)等，研髮結果有喜有憂。包括骨鈣蛋白、新型水溶性薑黃素衍生物(NCD)等在內的其他作用機製藥物亟待進一步確認有效性和安全性。