新知丨攻克肺癌難關的未來之星

新知丨攻克肺癌難關的未來之星

2015-09-30 中科院之聲

肺癌是世界上致死率最高的癌症。目前在我國，肺癌也已成為死亡率首位的惡性腫瘤。根據目前肺癌增長趨勢推算，到2025年，我國每年新增的肺癌致死病例將會超過100萬，患病人數將會位居世界之首，其嚴峻形勢需得到足夠重視。進一步了解肺癌，認識肺癌，是及時做好預防與治療工作的首要前提。下面介紹一下在肺癌的發生髮展中起著重要作用的各種因素中，當前科學界極度關注的表觀遺傳學改變的重要作用。

人體是由細胞組成的。每時每刻，人體內都有無數的細胞分裂新生，也有無數的細胞死亡消失。人體細胞增殖與死亡過程受到嚴格的監視和調控，以保證兩者的相對平衡，從而維持機體的正常生理功能。然而，當細胞接觸到某種有害的 「致瘤因子」時，某些原本受到嚴格監控的細胞發生異常轉變，形成過度增殖的細胞組織團塊，這種異常增殖所產生的細胞集合體即為腫瘤。人們根據腫瘤生長速度、分化程度及浸潤和轉移能力等可將其分為良性腫瘤與惡性腫瘤，而「癌症」所指的就是惡性腫瘤。

顧名思義，肺癌就是肺組織產生的生長不受控制、具有浸潤及轉移能力的細胞團。肺癌分為小細胞肺癌（ Small cell lung cancer ， SCLC ）與非小細胞肺癌（ Non small - cell lung cancer ， NSCLC ），其中非小細胞肺癌又被分類為鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞肺癌。雖然小細胞肺癌惡性程度高，但發病率較低，僅占肺癌發病病例的15~20%。非小細胞肺癌發病率占肺癌的絕大部分（80~85%），與小細胞肺癌相比，其增殖、侵襲速度慢，也因此更不易被發現和診斷。患者就醫時多已發展為腫瘤的中晚期，更加難以治療。因此，如何在腫瘤發生早期對肺癌進行鑒別診斷，進而開展針對性治療是解決肺癌這一人類健康威脅的重中之重。

現在大家都知道肺癌病人組織 DNA 中存在很多基因突變，但大部分人不知道腫瘤遺傳學家把它們分為胚系突變和體細胞突變：胚系突變即生殖細胞 DNA 攜帶的基因突變，這些突變會隨患病個體傳遞給下一代，攜帶有這些突變基因的個體患肺癌的風險可能增加；體細胞突變是指發生在癌症發生髮展過程隨著癌細胞不斷分裂產生的大量基因突變，其中少數驅動突變對癌症的發生髮展起到關鍵性作用。近年研發成功的肺癌靶向治療藥物靶易瑞沙，既是針對錶皮生長因子受體發生突變的患者。

隨著科學的發展對癌症發生進行更深入的研究，科學家們還發現表觀遺傳學改變在腫瘤發生髮展過程中也起到了「助紂為虐」的作用。具體來講：表觀遺傳是一種基因序列不發生變化，但基因表達水平，修飾等卻可以產生可遺傳的改變的現象。越來越多的研究表明表觀遺傳改變對肺癌的發生髮展至關重要。表觀遺傳對基因調控分為不同方面，包括 DNA 甲基化、組蛋白修飾、非編碼 RNA 的調控等。與直接的基因突變不同，基因的表觀遺傳改變往往導致細胞內 RNA 與蛋白質表達水平的改變而導致癌症。因此某些關鍵基因的表觀遺傳學改變在肺癌發生與發展中起著重要作用，被列入肺癌診斷、分型和預後的標誌物。

說到表觀遺傳學，就不得不提 DNA 的甲基化，這也是目前肺癌表觀遺傳學研究最多的內容。 DNA 的甲基化通常指的是在正常的 DNA 序列某些片段上有著特殊的化學修飾，使得該處多了個甲基。 DNA 甲基化對肺癌可謂影響深遠，如果本不發生甲基化的 DNA 區域發生甲基化又或者本來應該甲基化的區域卻失去了這樣的修飾，那麼可能會使得細胞內特定基因的表達發生紊亂。那些可能引起細胞瘋狂生長的基因過度表達，又使得那些抑制細胞分裂的基因表達量遠遠低於正常水平，這樣的結果很有可能產生癌症。

目前，越來越多的證據表明， DNA 甲基化可以成為肺癌診斷依據、判定肺癌預後好壞的指標，並且可能成為肺癌治療的重要靶標。某些重要抑制癌症基因高度甲基化，使得其表達受到抑制甚至關閉。只要使用簡單的儀器就可以對人體內特定基因甲基化水平進行測定，用於輔助肺癌的早期診斷。研究發現，特定基因甲基化水平增高的患者的生存期明顯縮短，複發的危險增高。所以只要檢測治療患者甲基化水平，有望推測肺癌複發可能性，儘早提前治療。 DNA 甲基化具有可逆性，使用特定藥物干預患者體內可逆的甲基化過程，是目前肺癌治療的手段之一。

與 DNA 甲基化相比，另外一種重要的表觀遺傳學調控為組蛋白修飾。組蛋白是一類特殊的蛋白質，它們多數專一地與遺傳物質 DNA 結合。實際上， DNA 就是像根線一樣纏在組蛋白上，形成複雜的結構。研究發現，組蛋白的修飾也與基因調控密切相關。簡單的講，組蛋白的某些修飾可以使得纏繞在其上的 DNA 變得鬆散，更容易表達出特定功能的蛋白質。組蛋白的修飾比 DNA 甲基化複雜的多，原因在於同一個組蛋白質有多個氨基酸位點可提供修飾，而化學修飾的種類又多種多樣，常見的有乙醯化、甲基化、磷酸化、泛素化等等，它們都能對組蛋白的性質與基因表達產生巨大影響。其中研究最多的是組蛋白質的乙醯化。

組蛋白的乙醯化也是一個可逆過程，通過一些酶類將這種化學基團插入組蛋白賴氨酸殘基上。組蛋白的乙醯化可以使組蛋白與 DNA 親和力降低，使染色體變得鬆散，導致基因的表達。那麼組蛋白的乙醯化是不是也與肺癌發生髮展有關呢？答案是肯定的！與 DNA 甲基化一樣，研究發現，肺癌患者中普遍存在組蛋白修飾發生紊亂現象。不該發生修飾的組蛋白髮生了修飾，而那些應該發生修飾的組蛋白卻失去了修飾作用。這勢必導致著基因表達紊亂，讓肺癌發生概率大大增加。但是由於組蛋白修飾複雜程度高，並且檢測比較麻煩，所以將其正式用於肺癌臨床診斷與治療還有一段路要走。

下面談一下第三種表觀遺傳修飾：非編碼 RNA 。非編碼 RNA 的調控作用是近幾年研究最熱門的內容之一。非編碼 RNA 有別於編碼 RNA ，是因為這些轉錄出的 RNA 並不直接指導蛋白質翻譯。以前科學家們認為非編碼 RNA 是細胞內的垃圾，但是近年來的研究證明，這些不編碼蛋白質的 RNA 可能發揮著重要的蛋白質調控功能。比如 microRNA ，目前認為人類基因組中有大約250種 microRNA ，但是卻能調控絕大多數編碼蛋白質的基因表達。另外一種非編碼 RNA 為 lncRNA ，就是長非編碼 RNA ，其長度與編碼 RNA 相當，但是卻不表達出蛋白質。這類原以為是「垃圾」的 RNA 被證明竟然也能發揮重要的調控功能。這些非編碼 RNA 形成一個複雜網路，參與人體細胞內重要生命活動。

如果這些調控型非編碼 RNA 表達或者調控能力發生改變，是否會影響肺癌的發生髮展呢？答案也是肯定的！研究發現，肺癌組織中存在多種 microRNA 表達異常情況，這種異常的調控往往會使細胞中信號調控紊亂。抑癌基因的表達可能由於非編碼 RNA 異常而沉默，而那些瘋狂的癌基因卻由於這些 RNA 而過度表達，使得組織癌變，並且這些異常的RNA與肺癌轉移能力有著重要關係。某些非編碼 RNA 異常已經成為肺癌發生髮展的預測診斷指標，以非編碼 RNA 為靶點的肺癌藥物開發也逐漸增多，為肺癌的治療提供了新的方法。

目前全球眾多科學家都在針對肺癌的表觀遺傳學開展研究。中國科學院獲得的首個針對腫瘤研究的國家重大科學研究計劃，由健康科學研究所孔祥銀研究團隊承擔，該團隊多年來聚焦肺癌發生髮展中的表觀遺傳學調控機制研究，全面解析受表觀遺傳調控的核心分子網路、肺癌重編程網路、表觀遺傳修飾分子在肺癌重編程中作用，為詮釋表觀遺傳在肺癌發生髮展中的作用機制，為肺癌治療提供新靶標打下了堅實基礎。總之，科學家們正在逐步揭開肺癌的神秘面紗。隨著肺癌基礎與臨床研究的不斷深入，相信在不久的將來，人類將更全面，更深入地了解和認識肺癌，竭盡全力攻克肺癌。

來源：中國科學院上海生命科學研究院