乳腺癌不同分子分型的臨床病理特點及預後分析

作者及來源

劉鍾芬, 陳創, 姚曉莉, 孫聖榮.

中華醫學雜誌,2016,96( 22 ): 1733-1737. 

摘 要

目的 觀察Luminal A型、Luminal B型、人表皮生長因子受體2陽性(HER2型)和三陰型乳腺癌的臨床、病理特點及預後。

方法 收集武漢大學人民醫院於2011年1月至2012年11月收治的102例原發女性乳腺癌患者的臨床資料，回顧性分析各亞型乳腺癌的臨床、病理特點，以及與其預後的關係。

結果 各亞型比例為Luminal A型27.5%，Luminal B型35.3%，HER2型14.7%，三陰型22.5%。年齡為22～75歲，中位年齡48.0歲。患者均行乳腺癌手術，98例術後進行化療/內分泌治療＋赫賽汀靶向治療(96.1%)。不同亞型乳腺癌的腫瘤大小、組織學分級、淋巴結轉移數目差異均有統計學意義(均P<0.05)。兩兩比較發現，her2型腫瘤≤2 cm的比例(4例，26.7%)有小於luminal="" a(20例，71.4%)或三陰型(16例，69.6%)的趨勢，但差異無統計學意義(p＝0.009="">0.008，P＝0.019>0.008)，HER2型組織學Ⅲ級的比例(8例，53.3%)有大於Luminal A型(23例，82.1%)的趨勢，差異無統計學意義(P＝0.039>0.008)。三陰型的無淋巴結轉移的比例(7例，30.4%)有小於HER2型(7例，46.7%)或Luminal B型(17例，47.2%)的趨勢，差異無統計學意義(P＝0.019>0.008，P＝0.016>0.008)。不同亞型患者的發病年齡、是否絕經、手術方式、腫瘤家族史、複發轉移危險度之間差異均無統計學意義(P>0.05)。Luminal A型第3年總生存率為100%，第1、2、3年無事件生存率均為92.9%，Luminal B型總生存率為100%，第1、2、3年無事件生存率均為97.2%，HER2型總生存率為100%，第1、2、3年無事件生存率分別為100%、100%、93.3%，三陰型第1、2、3年總生存率分別為100%、95.7%、95.7%，第1、2、3年無事件生存率分別為95.7%、91.3%、90.0%。是否三陰型、複發轉移危險度、年齡、是否絕經、腫瘤大小、組織學分級、淋巴結轉移數目的各組之間3年無事件生存率差異均無統計學意義(P>0.05)。

結論 乳腺癌中以Luminal型最多，預後較好。HER2型的腫瘤>2 cm和組織學分級Ⅲ級的比例較大，3年無事件生存率較低；三陰型易淋巴結轉移，3年無事件生存率最低。腫瘤大小、組織學分級及淋巴結是否轉移可能是影響乳腺癌預後的重要因素。

2011年St.Gallen共識提出，用雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2 (HER2)和細胞增殖標誌Ki－67這4種分子將乳腺癌分為：Luminal A型、Luminal B型、HER2＋＋＋(HER2型)和三陰型，並據此診療。以往研究表明，分型不同的乳腺癌臨床、病理特徵與預後有較大差別，因此明確分型對於臨床診斷及判斷預後的價值有重要意義。本研究回顧性分析102例不同分子分型乳腺癌的臨床資料，探討不同分子分型的臨床、病理特點及對判斷預後的臨床意義。

1．一般資料：

2011年1月至2012年11月武漢大學人民醫院乳腺外科收治的376例臨床、病理資料齊全的乳腺癌患者病歷，入選102例進行回顧性分析。排除的病例經檢驗，與入組病例臨床、病理指標差異無統計學意義。入選標準：女性，原發單側乳腺癌，無遠處轉移的證據，術前未進行新輔助治療和曲妥珠單抗治療，臨床病理資料齊全，完成隨訪。隨訪方式為電話和門診隨訪，從手術日期開始計算生存時間，隨訪截止到2016年2月1日，隨訪時間20～60個月，中位隨訪時間：47.0個月。終點事件包括：複發、轉移、死亡。

2．病理和分級：

病理診斷依據2003年世界衛生組織標準，主要類型為導管癌(96例，94.1%)，包括導管原位癌微浸潤、浸潤性導管癌。組織分級依據為諾丁漢分級系統，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3級，若評分為Ⅰ～Ⅱ級，認定為Ⅱ級，評分為Ⅱ～Ⅲ級，認定為Ⅲ級。

3．分子分型：

依據2011年St.Gallen共識，4型分別為Luminal A型[ER＋和(或)PR＋，HER2－，Ki－67<14%]、luminal b型[①er＋和(或)pr＋，her2－，ki－67≥14%；②er＋和(或)pr＋，her2＋＋＋]、her2型(er－，pr－，her2＋＋＋)和三陰型(er－，pr－，her2－)。手術標本切除後立即用4%中性甲醛溶液固定24="" h，送病理科石蠟包埋切片。取乳腺癌組織的石蠟包埋組織塊，切片後採用免疫組織化學方法檢測手術後病灶組織4種分子的表達，結果由病理科醫師判讀。所用抗體包括，er="" (dako公司，丹麥，9101s1501e)，pr(dako公司，丹麥，10096678)，ki－67(dako公司，丹麥，20025167),="">

4．複發轉移危險度：

依據2007年St.Gallen共識提出的標準。

5．統計學方法：

本研究的數據用統計軟體SPSS 18.0進行統計學處理，檢驗水準α＝0.05。各組間因素比較採用χ2檢驗或Fisher確切概率法計算。兩兩分析採用Bonferroni法，檢驗水準α÷n(比較次數)。

1．一般情況：

年齡22～75歲，中位年齡48.0歲，年齡≤40歲的13例(12.7%), 41～60歲73例(71.6%)，≥61歲的16例(15.7%)(表1)。全部患者行乳腺癌手術，98例術後進行化療/內分泌治療＋赫賽汀靶向治療(96.1%)。

2.4種分型的比例和集中發病年齡區間：

Luminal B型比例最高，其次是Luminal A型，HER2型比例最低。Luminal型50%以上在40～50歲發病，HER2型集中在47～57歲發病[具體為Luminal A型28例(27.5%)、Luminal B型36例(35.3%)，集中發病年齡為40～50歲；HER2型15例(14.7%)，年齡47～57歲；三陰型23例(22.5%)，年齡42～52歲。

3．不同分子分型的臨床、病理特點：

(1)不同分型的腫瘤大小(P<><><0.05)，差異有統計學意義。兩兩分析發現，her2型腫瘤>2 cm的比例有大於Luminal A或三陰型的趨勢，但差異無統計學意義(P＝0.009>0.008，P＝0.019>0.008)，由於Bonferroni法是一種較為保守的估計方法，所以HER2與Luminal A型的差異接近具有統計學意義。HER2型組織學Ⅲ級的比例有大於Luminal A型的趨勢，差異無統計學意義(P＝0.039>0.008)，三陰型無淋巴結轉移的比例與HER2型及Luminal B型的差異無統計學意義(P＝0.019>0.008，P＝0.016>0.008)。(2)各分型間病理類型、發病年齡、絕經與否、手術方式、複發轉移危險度、第3年生存情況等比較差異均無統計學意義(表1)。

4．預後分析：

隨診期間，共有1例患者局部複發(第30個月)，2例患者腋窩淋巴結轉移(第6、41個月)，6例患者發生肺、肝、骨等轉移(第6、6、29、38、41、45個月)，2例患者在發現遠處轉移後因乳腺癌相關原因去世(第20，42個月)。全組3年複發率為1.0%，3年轉移率為6.9%，3年死亡率為1.0%。三陰型和非三陰型、中危組和高危組、<45歲組和≥45歲組，未絕經組和已絕經組，腫瘤≤2 cm組和="">2 cm組，組織學Ⅰ～Ⅱ級組和Ⅲ級組，淋巴結無轉移和有轉移組的乳腺癌3年無事件生存率差異均無統計學意義(均P>0.05)(圖1，圖2、表2)。

圖1 中危險度和高危險度乳腺癌的生存函數曲線

圖2 未絕經和絕經後乳腺癌的生存函數曲線

本研究102例乳腺癌中HER2型和三陰型比例與國內文獻報道基本一致，其中三陰型比例略高於國外的報道。Luminal B型比例最高，而以往研究中，Luminal A型往往最多。本研究Liuminal型集中於40～50歲發病，HER2型集中在47～57歲，但4種分型年齡比較無顯著差異。我國有研究表明，Luminal型發病年齡低於其他分型，Luminal B型高齡患者更多。美國Luminal A型50%左右的患者發病為70歲以後。

本研究中Luminal A型乳腺癌組織學分級較低，腫瘤較小，不易淋巴結轉移，與文獻相似。Luminal B型乳腺癌腫瘤大小、組織學分級、淋巴結轉移情況較分散，根據文獻，這種不一致體現該型分子表達的複雜性。文獻提示HER2－LuminalB型乳腺癌的淋巴結轉移率顯著高於Luminal A型, Luminal B1(ER＋，PR＋，HER2陽性)腋窩淋巴結轉移率高於Luminal B2(ER＋或PR＋，HER2陽性)，HER2，Basal－like型。本研究中HER2型腫瘤普遍大於Luminal A。根據文獻HER2型乳腺癌晚期比例高，腋窩淋巴結轉移傾向高於Luminal型，並且腫瘤分級高、高齡發病[都和腋窩淋巴結轉移正相關。以往研究中淋巴結轉移數目分組的方式較多，本研究參考以往文獻分組結合本研究淋巴結轉移數目，將淋巴結分為0、1～2、3～7和>7四組。

預後分析未發現組間差異有統計學意義，隨診時間短，病例數少可能是影響預後分析效能的原因。但Luminal A型有低於Luminal B型和高於三陰型的趨勢，三陰型有低於非三陰型的趨勢，與臨床、病理特徵提示的預後的結果一致，說明腫瘤大小、組織學分級及淋巴結是否轉移可能是影響乳腺癌預後的因素。據文獻，Luminal A型預後最好，HER2型較差，但HER2型和Basal－like型哪種更好存在爭議。乳腺癌術後1～2年出現第一個複發轉移高峰，5～6年出現第2個高峰，6年後風險進一步降低，時間早晚和激素水平相關。本研究所有存活患者的隨訪均超過3年，可以包含第一個複發轉移高峰，但多數不滿5年，遠期隨訪結果將在未來的研究中報道。

改良根治術是目前中國的主要手術方式，術後3年生存率為94.12%。保乳手術加前哨淋巴結活檢目前是歐美國家治療早期乳腺癌的首選術式，但由於對技術、設備、費用要求較高，我國應用尚不普遍，其1、3、10年生存率與改良根治術、單純乳房切除術無明顯差別，是我國治療發展的方向。本研究未分析內分泌治療和赫賽汀靶向治療的影響，是研究的不足之處。

綜上所述，乳腺癌中Luminal型最多，腫瘤大小、分級等臨床、病理指標較好，HER2型的腫瘤稍差，三陰型乳腺癌最易淋巴結轉移，3年無事件生存率最低。說明腫瘤大小、分級、淋巴結轉移等特徵和分型相關，並且可能與預後相關，分型對於遠期預後的提示作用有待進一步研究。