【論壇】絕經激素治療中的常見問題與處理

絕經相關激素治療(MHT)對圍絕經期和絕經後婦女的健康益處已經得到公認，並被越來越多的女性所接受，但MHT也會帶來一系列困惑和問題。全科醫生應了解熟悉MHT的利弊，正確掌握處理MHT常見問題的方法，才能對患者做出正確的指導和決策。

隨著人們對自身身心健康質量的日益重視，圍絕經期和絕經後女性因月經不規律或絕經相關癥狀而就醫的比例逐漸增加，而就目前的治療方法來說，絕經相關激素治療(MHT)是緩解絕經相關癥狀最有效的方法。MHT涵蓋雌激素、孕激素、雌激素和孕激素聯合治療、雄激素與替勃龍治療。MHT的成分、劑量和製劑等經過多年的改進和發展日趨安全有效，目前是維持圍絕經期和絕經後女性健康策略(包括飲食、運動、戒煙和限酒)中的重要組成部分。然而，激素治療是把雙刃劍，若應用不當，可導致相關疾病風險增加。因此需嚴格遵循臨床診療規範，掌握MHT的適應證和禁忌證，對使用過程中出現的問題及時處理，使婦女在最低風險前提下獲得最大的收益。

一、嚴格掌握適應證和禁忌證

MHT治療一定要有適應證、無禁忌證才可以應用。適應證為以下3點：①絕經相關的癥狀：月經不調、精神神經癥狀；②泌尿生殖道的萎縮癥狀；③骨質疏鬆症或骨質疏鬆高危因素。禁忌證包括：①已知或懷疑妊娠；②原因不明的陰道流血或子宮內膜增生；③已知或懷疑患有乳腺癌；④已知或懷疑患有性激素依賴性惡性腫瘤；⑤6個月內患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病；⑥嚴重肝、腎功能障礙；⑦血卟啉症、耳硬化症；⑧與孕激素相關的腦膜瘤。存在以下情況時要慎用：①子宮肌瘤；②子宮內膜異位症；③尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓；④有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向；⑤膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘；⑥高泌乳素血症；⑦系統性紅斑狼瘡；⑧乳腺良性疾病；⑨乳腺癌家族史^[1]。

在充分了解使用MHT的禁忌證後，對沒有禁忌證而具有MHT適應證的婦女應用MHT是安全的；對於存在禁忌證者，應改用其他方法改善機體狀況或預防疾病，包括使用植物類藥物和中醫藥。對於慎用情況者，可以根據具體的病情選擇MHT，但要加強隨訪，必要時加強與其他專科醫師的聯繫，共同制定方案。

 二、MHT啟動前的準備

在進行MHT前，對患者要進行充分的諮詢(包括病史、家族史)和知情選擇，除了常規的婦科檢查、乳腺檢查、宮頸塗片以及肝腎功能、血脂、血糖等生化檢查外，盆腔和乳腺的超聲檢查是必需的。要根據婦女的需求，個體化選擇激素補充的方法和途徑，並在治療過程中定期隨訪和評估，根據治療反應和對MHT的期望變化更改治療方案，調整藥物用量，儘可能地採用針對個體的最低有效劑量。

關於啟動MHT的時機，目前認為60歲以前或絕經10年以內是MHT的"窗口期" ，在此階段開始MHT效益最高，各種雌、孕激素治療的相關風險極低。無論是MHT對心血管的作用還是從骨健康角度考慮，越早開始治療越有益。目前有限的證據表明，從絕經過渡期開始並長期應用MHT達10年以上，可有效降低阿爾茨海默病(老年性痴呆)的發生率；而窗口期後首次應用MHT，則增加罹患阿爾茨海默病的風險，且不能減緩認知能力的衰退^[1]。

行MHT治療的藥物，要根據個體特徵進行選擇。絕經後一般選用雌、孕激素連續聯合或者替勃龍。圍絕經期女性如果只是月經紊亂，可以單用孕激素調整月經；如果月經紊亂還伴有明顯癥狀時，採用雌、孕激素序貫治療。對於子宮切除者，可選擇單一的雌激素。對生殖泌尿道萎縮癥狀明顯者，陰道局部使用雌激素效果良好，但需要持續治療以維持療效。

三、用藥中的常見問題

1．出血和子宮內膜增厚：

周期序貫的MHT治療，會有周期性的出血；連續聯合治療是不希望有出血的一種治療選擇，但是可能在最初的治療中個別患者有點滴出血的情況，一般可觀察，繼續治療後可消失；但如果持續出血，需要進一步檢查，超聲檢查子宮內膜厚度如>5 mm，可停葯或加黃體酮撤血，乾淨後繼續用藥；若撤血不幹凈或內膜厚度持續>5 mm，必要時行宮腔鏡檢查和內膜活檢；少量頻發出血持續4～6個月以上，可以換用其他治療方案。

2．血脂、血糖增高：

口服雌激素的肝臟首過效應一般表現為LDL-C水平降低、HDL-C水平升高，這是有益的。如定期的檢查中血脂(TG)水平升高，可暫時觀察，若繼續治療複查仍然升高，建議暫停口服改經皮貼的途徑給予雌激素；治療前有血脂異常、糖尿病、高血壓的患者，也建議給予經皮途徑的雌激素，以便更安全。

3．心血管保護：

2002年，美國婦女健康倡議研究(WHI)發表的一項研究報告顯示，MHT對絕經期婦女心血管系統不具有保護作用，不僅不能作為心血管疾病的一級預防，反而會使患心血管疾病、卒中的危險增高^[2,3]。這一結論與早期觀察性研究和流行病學調查結果相悖，也給多年來人們所持MHT對心血管疾病有益的觀點帶來極大的衝擊，致使大量學者投入WHI的後續研究，其中最主要的是進行了年齡分層。通過近14年的隨訪，目前更新的WHI結論是：對於年齡<><><>^[4]。不推薦僅僅為預防冠心病使用MHT。

4．靜脈血栓栓塞和缺血性卒中風險：

這兩種風險是口服MHT時無法規避的風險，所幸<>^[5]。

5．乳腺癌風險：

對於已經患有乳腺癌的患者，目前的證據一致支持不應用MHT。一般意義上的乳腺增生並非病理性改變，MHT對其無明確影響。對於健康人MHT是否增加發生乳腺癌的風險，仍存在很大爭議。目前觀點是MHT後即使有乳腺癌風險增加，這個增加的風險也是很小的(每年<>^[5]。MHT後的乳腺癌風險主要與應用的孕激素有關。微粒化孕酮或地屈孕酮可能比人工合成的孕激素致乳腺癌風險更低^[6]，不過還需進一步積累資料。MHT後的乳腺癌風險與用藥的時間長度也有關。根據WHI的資料，即使採用的是醋酸甲羥孕酮這種對乳腺不利的孕激素，在治療的最初5～7年內也不增加乳腺癌的風險^[7]。替勃龍可能比經典的雌、孕激素治療的乳腺癌風險低^[8]。

6．婦科良性腫瘤：

不同的激素治療方案或不同的用藥劑量，對子宮肌瘤的生長及發生會產生不同程度的影響。一般說來，激素治療不促進絕經婦女的子宮肌瘤的發生及生長。但在治療過程中，應加強隨訪，注意個體對於藥物的反應程度，採用最小有效劑量。對於絕經婦女的卵巢囊腫，手術切除後給予MHT更為安全；對子宮內膜異位症患者要根據術後殘餘病灶情況酌情個體化處理。

7．婦科惡性腫瘤風險：

單純雌激素治療用於有子宮的婦女，將增加罹患子宮內膜癌的風險，因此，為保護子宮內膜，對於有子宮的婦女應同時足療程添加孕激素，每月至少持續使用10～14日。對絕經過渡期及絕經後期婦女，MHT是否增加卵巢癌的發生風險，目前缺乏大量的隨機對照研究的證據。有資料提示，短期MHT(<>^[9]。宮頸組織中雖然有雌、孕激素受體的表達，但不管是宮頸鱗癌還是宮頸腺癌，均為非性激素依賴性腫瘤，MHT的應用不增加宮頸癌的發生風險。

許多婦科惡性腫瘤患者在手術、化療或放療後可獲得長期生存，但隨之而來的人工絕經相關問題卻嚴重影響患者的生命質量。與自然絕經相比，因為腫瘤治療而導致的早絕經婦女的絕經相關癥狀更嚴重；早絕經還與骨質減少、骨質疏鬆相關。MHT可以緩解這些癥狀。但應用MHT提高腫瘤患者生命質量的同時，不應增加複發率和致死率。對婦科惡性腫瘤患者治療後的MHT，目前尚缺乏多中心、隨機、大樣本、前瞻性的循證醫學證據，但根據多項病例對照試驗結果，非性激素依賴性腫瘤如Ⅱ型子宮內膜癌、除顆粒細胞瘤外的卵巢性索間質細胞腫瘤和生殖細胞腫瘤、宮頸癌等，在治療後管理中應用MHT是安全的。而性激素依賴性腫瘤如Ⅰ型子宮內膜癌、卵巢上皮性癌和顆粒細胞瘤，在治療後管理中選擇應用MHT需謹慎^[9]。

四、MHT的隨訪

MHT的隨訪和管理至關重要，這是保證MHT能夠長期安全應用的重要前提，並且定期複診才能最大程度地提高患者的依從性。MHT相關不良反應主要出現在開始治療的3個月內，因此，初次隨診時間最好在開始MHT治療後的1～3個月內，要根據患者具體情況及時調整用藥及劑量。此後每3～6個月隨診1次，1年後的間隔可延長到6～12個月1次。一般建議在治療期間應至少每年進行1次個體化受益-危險評估，評估的內容與啟動治療時相仿，也與每人每年應該接受的常規健康體檢內容相仿。根據評估情況決定療程長短，並決定是否繼續應用。根據現有的循證醫學證據，沒有必要對MHT持續時間進行限制，只要評估結果是獲益大於風險，即可繼續MHT^[10]。

五、基層醫療機構的健康教育和諮詢

       MHT的發展過程歷經波折，MHT者常常對MHT的安全性提出疑慮，因為對風險的擔心而拒絕或終止MHT，甚至部分婦科醫生也不能正確知曉MHT的受益和風險，產生醫學誤導。因此，應鼓勵專業人員通過媒體、講課等多種形式開展對包括基層全科醫生在內的衛生保健人員和絕經過渡期與絕經後婦女，進行關於絕經期管理(包括MHT)知識的教育；應向中老年婦女進行健康生活方式的教育(心態、鍛煉、飲食、體質量管理等)；根據MHT的適應證，對有需要的婦女提供MHT的相關信息，特別是MHT可以帶來的益處。在有適應證、無禁忌證的前提下，在窗口期啟動MHT會帶來長期的對骨骼、心血管系統和神經系統的保護作用；當涉及治療弊端時，應提供絕對數字結果而非百分比，如每萬人中增加的例數，以避免婦女出現不必要的恐慌。

MHT用於緩解圍絕經期和絕經女性因雌激素降低所引起的絕經相關癥狀及健康問題的效果，已經得到肯定。隨著我國絕經女性數量的增加，MHT應用人群也不斷增加，更加需要各級醫務人員尤其是廣大基層醫生對MHT有正確的認識，對不同主訴的患者選擇合理的、個體化的MHT方案，對應用MHT過程中出現的問題能夠給予正確、及時的指導和修正，方可在安全的前提下最大程度發揮MHT的效益，保障圍絕經期和絕經女性的身心健康。

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