Nature重磅！華西醫院將開展全球首個CRISPR人體試驗，宣戰肺癌

近幾年，全球科學界和產業界都在積極推動CRISPR相關的臨床試驗。究竟哪個團隊能夠在全球開展首個CRISPR臨床試驗競爭非常激烈。張鋒、Jennifer Doudna、Carl June等大牛一直在「你追我趕」。然而，這一領域的格局或許要被一批「默默無聞」中國科學家改寫了！

7月21日，據Nature官網消息，中國科學家將開展全球首個CRISPR人體試驗。四川大學華西醫院腫瘤學家盧鈾教授研究小組計劃在今年8月啟動這一臨床試驗，利用CRISPR技術編輯的T細胞治療化療、放療以及其它療法治療無效的轉移性非小細胞肺癌患者。7月6日，這一臨床試驗獲得了醫院審查委員會的倫理批准。

1試驗如何做？

技術

盧鈾教授帶領的研究小組將從患者的血液中提取出T細胞，然後用CRISPR/Cas9技術敲除PD-1基因。該基因是人體免疫反應的關鍵開關，刪除它能夠恢復T細胞的抗腫瘤能力。經CRISPR編輯後的T細胞在實驗室中擴增後，再回輸到患者血液中。研究小組希望，經過改造的T細胞經過血液循環能夠回到癌症部位。

安全性

研究小組將在10名患者中測試3種不同劑量方案的治療效果。試驗將先在1名患者中啟動，研究小組將密切監測這一療法可能帶來的副作用。之後接受治療的患者劑量將逐漸增加。華西醫院的腫瘤學家Lei Deng表示，I期試驗最重要的是測試試驗方法的安全性。

局限

眾所周知，脫靶效應是CRISPR技術在應用上重要的限制因素。如果編輯了錯誤的基因將會產生潛在的有害影響。Lei Deng透露，參與這項試驗的成都美傑賽爾生物科技有限公司（Chengdu MedGenCell）將負責驗證編輯後的T細胞，確保CRISPR技術編輯了細胞中的正確基因。

目前，在火爆的癌症免疫療法領域，PD-1是非常熱門的靶點。FDA已經批准了兩款靶向PD-1的免疫檢查點抑製劑，分別為BMS公司Opdivo的和默沙東的Keytruda。其中，Opdivo已「拿下」4個適應症，包括黑色素瘤、肺癌、腎癌以及和經典型霍奇金淋巴瘤；Keytruda獲批的適應症包括黑色素瘤和肺癌。

據悉，這兩款明星PD-1產品還有望獲批用於治療其它類型的癌症，包括膀胱癌、頭頸癌等。值得注意的是，儘管PD-1抗體為多種癌症治療帶來了新的希望，但其實很難預測這些抗體阻斷PD-1和激活免疫響應的程度。

優勢

相比之下，通過敲除基因的方式阻斷PD-1確定性更強；同時，細胞增殖能夠增加響應的機會。紀念斯隆凱特林癌症中心從事免疫療法臨床研究的Timothy Chan認為，這種方式將比PD-1抗體更有效。

擔憂

不過，Chan也表達了他對這一試驗的擔憂。因為這一試驗編輯的T細胞參與了多種多樣的免疫反應，他擔心這種療法會誘導過度的自體免疫反應。如果這種情況發生，T細胞會攻擊腸道或者其它正常組織。

方案

對於如何解決這一問題，Chan也給出了他的建議。他認為，研究小組可以選擇從腫瘤部分獲取T細胞，因為這些T細胞準備好特異性攻擊癌症。

目前，有大量利用其它基因編輯技術的臨床試驗已獲批准，其中包括了一項由賓夕法尼亞大學的CAR-T大牛Carl June領導的幫助患者對抗HIV的試驗。此外，Carl June領導的利用基於CRISPR的CAR-T技術治療骨髓瘤、黑色素瘤和肉瘤患者的臨床試驗在今年6月引起了全球科學界的關注。

目前這一試驗已經獲得美國NIH下屬Recombinant DNA Advisory Committee的批准，但仍需要美國FDA以及大學審查委員會為這一試驗「開綠燈」。研究人員稱，這項試驗預計在今年年底啟動。

相比而言，中國科學家團隊的這一試驗設計思路與Carl June領導試驗非常相似。但Carl June領導的試驗涉及對3個基因的操作，包括敲除PD-1基因和一個T細胞受體編碼基因，以及插入一個基因。

Carl June表示，中國團隊的這一進展是非常令人興奮的進步，對此他並不驚訝。他說：「中國高度重視生物醫學領域的研究。」

日本北海道大學生物倫理學家Tetsuya Ishii表示，中國在CRISPR領域一直行動很快，但有時可能太快了。事實上，這兩年，中國在CRISPR領域已經創造了多個「第一」，如第一個編輯人類胚胎，第一個CRISPR編輯猴子。

據悉，這一審查過程歷時半年，團隊投入了大量的時間和人力資源，包括與醫院內部審查委員會（IRB）的密切溝通。盧鈾教授說：「NIH對其它CRISPR臨床試驗的批准增強了我們自己以及IRB對這一研究的信心。我希望我們是第一個。但更重要的是，我希望我們能夠從試驗中獲得積極的數據。」

關於盧鈾教授（參考自華西醫院官網）

盧鈾畢業於華西醫科大學，腫瘤學碩士，美國賓夕法尼亞大學(UPenn)醫學院訪問學者（2001.10-2005.10）；長期從事肺癌和食管癌等胸部腫瘤放化療和分子靶向治療的臨床與基礎研究，腫瘤綜合治療，以及抗腫瘤新葯臨床試驗研究。

備註：本文部分內容編譯自Nature（Chinese scientists to pioneer first human CRISPR trial）。

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