藥物的洗脫期

洗脫期是指，為了排除參加試驗前服用的藥物對臨床試驗藥物的干擾，要停止原來的用藥一段時間或停用原來的藥物開始用臨床試驗統一提供的藥物(有可能是藥物，有可能是安慰劑）一段時間，然後再開始參加試驗。這個洗脫期1-2周?常見.

 洗脫期（washout period）：指在交叉設計的試驗中，在第一階段治療與第二階段治療中間一段不服用試驗用藥品，或者服用安慰劑的時期。

為了明確試驗藥物的療效，對受試者常需要有一個清洗期，這就可能對受試者在清洗階段造成損害。因此,必須要站在受試者的角度,設定合理的清洗期和相應的保護措施(如有必要) ,將需服藥的入選患者在清洗期的可能損害降到最小；一般在交叉給葯的時候有清洗期，（如規定的3-5個半衰期）可以防止兩葯的交叉影響；還有一種是在給葯前的清洗，比如心因性疾病，使用安慰劑即可達到起效，這種應該排除研究.

 臨床研究中的藥物洗脫期 

臨床研究中的藥物洗脫期有治療前的導入期和交叉試驗設計中的藥物清洗期。   導入期是指在開始使用研究藥物治療前,受試者停用研究中不允許使用的藥物，或服用安慰劑的一段時間。清洗期則主要指在交叉設計的試驗中，第一階段治療與第二階段治療中間一段不服用研究藥物，或者服用安慰劑的時期。換言之，導入期是為了清洗研究前可能服用的其他藥物，清洗期是為了清洗前後兩個研究階段間機體內殘留的研究藥物。 

 臨床研究中設立洗脫期有其針對性的目的和意義。

設計導入期的目的有：

①使機體清除可能對研究效果有影響的既往治療用藥。如果受試者在入組前服用了與研究藥物作用相似的藥品，為保證不影響對研究結果的評估，應設計一段時間的導入期，使既往用藥排出體外。

②出於安全考慮。參加臨床研究前服用的藥物有可能和研究藥物相互作用而產生毒副作用，設計導入期使之從機體內徹底清除，從而避免毒副作用。

③可用作受試者的入組資格考核。例如為確診原發性高血壓，患者需間隔一定時間多次測量血壓,通過記錄並分析這一階段的測量結果,最終才能確定受試者是否符合入組標準。

④考核研究前受試者一段時間內臨床癥狀的基線水平，以備與臨床研究中的相關指標變化值相比較。例如記錄導入期內心絞痛或哮喘的發作次數，以便與研究治療開始後的發作次數相比較。設立導入期長短應根據特定疾病、藥物半衰期、考察指標的目標時間、受試者安全性等方面綜合考慮。 

 設計清洗期目的則是：使研究第一階段的藥物效應完全消失，然後再進行第二階段的治療，否則第一階段的藥物效應必然會對第二階段初期的藥物效應發生影響，另一方面也可避免受試者的心理效應。設立清洗期的長短取決於藥物的生物半衰期（t1/2）,一般需要5個半衰期，當藥物殘留低於5%時可認為基本清除；例如已知藥物的t1/2=6h，經過5個t1/2即30h後體內藥物殘留為3.125%，這時可認為藥物基本清除；此外還要考慮到受試者的年齡、肝、腎功能及給葯途徑等因素對藥物清除的影響，酌情適當延長洗脫期。   設立洗脫期雖然在臨床研究中具有一定的臨床意義，但受試者在執行上很難盡善盡美，甚至事與願違，達不到洗脫效果，給臨床研究開展留下隱患。

主要困難有幾點：

①洗脫期間為了穩定自身的病情繼續服用其他藥物，例如在抗高血壓藥物臨床研究中須設定一個月左右的洗脫期，以排除研究前服用的藥物影響，使受試者入選時血壓達到相對平穩，但這期間可能出現頭暈、頭痛、心悸等癥狀,所以受試者很容易恢復服用治療藥物，以致洗脫期難以執行；

②洗脫期間因停用治療藥物而導致受試者病情惡化，併發症出現等意外情況，從而不能繼續配合臨床研究；例如精神分裂症患者3-7天不服藥出現衝動、傷人、自傷或行為紊亂等；

③如果不能很好地保證洗脫期設立的科學性、受試者執行的可行性和不良事件的應急措施等，既定的研究方案將很難通過醫學倫理委員會的審核。  

 目前國內外針對洗脫期的設立和操作的方法有：   

1、藥物洗脫的替代方法 

  ①選擇從未服藥的病人做臨床研究，可免去原治療藥物的影響，但從未服藥的病人收集起來很慢，且難以反應該病種的整體概貌。  

 ②停葯複發：將停葯一段時間後病情複發且尚未治療的病人作為入組對象，則不涉及藥物洗脫過程，但這種病人收集起來也比較慢。

③強化治療：即原治療藥物繼續服用，在確定不能進一步改善時，加用研究藥物強化治療，如果在短期內癥狀改善明顯，則認為是研究藥物或研究藥物聯合原治療藥物的療效，而不是原治療藥物的療效。 

  2、合理確定篩選、排除標準：以臨床的主要特徵為選擇條件，不失研究的科學性。例如從流行病學角度來看，所有高血壓人群中1級高血壓最多，所以在確定篩選、排除標準時可以加入1級高血壓的人群，這樣在藥物洗脫期就不會對受試者造成很大的損害。 

  3、看洗脫期有無必要，如無必要可不執行洗脫期，例如在抗哮喘葯的交叉研究中，如果兩個葯前後分別應用4wk，則可比較各葯的後兩周的研究結果而避免應用洗脫期。 

  以上主要綜合目前國內外對臨床洗脫期的理解和做法，我們希望能在別人的基礎上舉一反三、推陳出新。

這裡我和王歡同事對處理洗脫期執行難的想法有：

①必須要站在受試者的角度,設定合理的洗脫期和相應的保護措施(如有必要),將受試者在洗脫期的可能損害降到最低，否則很難做到倫理和向受試者家屬交代；

②在導入期，受試者不服用治療藥物或者服用安慰劑，會出現不適癥狀，更甚者有可能危及生命，所以我們務必做好必要的藥物和防範準備。例如在安慰劑導入期向心絞痛受試者提供GTN噴霧，以備在受試者發生心絞痛時緩解癥狀，但需將急救用藥情況記錄在受試者日記中。③對於交叉試驗，本身有其應用的限制，在交叉試驗中每個受試者有先後兩個階段的研究觀察期，加上階段之間的洗脫期，觀察時間較長，而且還要求疾病病情達到基線狀態後方能進入第二階段的研究，因此交叉試驗適合於慢性病，尤其是遷延不愈、反覆發作的慢性病，如高血壓、冠心病、腦卒中、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、消化性潰瘍、脂肪肝、慢性腎炎、骨關節病、阿爾采默病、帕金森病等，這些病一般進行藥物洗脫不會給受試者造成太大的損害。

④洗脫期內研究者多徵詢受試者身體和病情狀況，考察是否適合繼續執行洗脫期，對狀態維持較好的受試者進行鼓勵、說導和督促，確保其圓滿完成洗脫期。

⑤對洗脫期較長的臨床研究，我們可以探索進行洗脫期的隨訪，如1個月高血壓洗脫期，經停葯2周隨訪，血壓正常，該受試者可能期間服用了降壓藥物。

⑥對完成洗脫期且入選的受試者進行適當的激勵。