原發性骨質疏鬆症的診治進展

摘要：本文主要闡述原發性骨質疏鬆症的診斷以及治療。作者對目前主要的四類抗骨吸收藥物的作用機理、療效以及存在的問題作了比較，並且對未來治療骨質疏鬆症的促骨形成方面藥物新動態作了介紹。關鍵詞：原發性骨質疏鬆症 診斷 治療課前問答請問下列那種疾病屬於原發性骨質疏鬆症的範疇？A. 絕經後骨質疏鬆症B. 藥物性骨質疏鬆症C. 腎性骨質疏鬆症隨著人類壽命的延長，絕經後女性人數的增加，骨質疏鬆症及其合併骨折已成為全球的一個嚴重的公眾健康問題，僅以對健康威脅最大，保健費用耗費最高的髖部骨折人數為例，1990年全球估算達130-170萬[1]，預測到2050年將超過600萬而其中51%發生在亞洲。本世紀中葉，中國正進入老年高峰期，預期骨質疏鬆症患者將近2億[2]，我們將面臨骨質疏鬆症防治工作的嚴峻挑戰。本文主要闡述原發性骨質疏鬆症的診治進展。原發性骨質疏鬆症的診斷一、分型及臨床表現：原發性骨質疏鬆症有兩型，I型又稱絕經後骨質疏鬆症原發性骨質疏鬆症的分型並不困難，一般根據表121-1可做出判斷。在多數情況下，PMOP早期為高轉換型，而SOP多為低轉換型。高轉換型和低轉換型骨質疏鬆症的特點見表121-2。表121-2： I型 II型骨質疏鬆症的特點I型II型年齡50-70＞70性別（男/女）1：61：2骨量丟失松質骨＞皮質骨松質骨=皮質骨丟失速率加速不加速易骨折部位椎體、遠端橈骨髖骨、椎體、尺橈骨甲狀旁腺素降低或正常增加1,25(OH)2D3繼發性降低原發性降低鈣吸收降低降低主要發病因素絕經年齡老化原發性骨質疏鬆症輕者常無臨床癥狀。由一般的日常活動時即可發生椎骨壓縮，引起背痛。疼痛可以輕微或嚴重，可局限也可向肋部放射。隨著新椎體骨折的發生而脊椎變形，出現嚴重的駝背，而致身高明顯縮短及慢性的持續性的背痛。由於胸廓的畸形可以影響肺功能。二、X線檢查和骨密度測定骨X線攝片在骨量減少≥30%時才顯示，椎骨張終板變薄，負重的升起骨小梁明顯（因水平骨小梁消失），及椎體內與鄰近軟組織間放射密度對比消失。椎骨變形可以前後高度均下降的塌陷或呈前面高度下降的前楔形（常發生於胸椎）或由椎間盤的擠壓引起終板雙凹壓縮（常見於腰椎）的「氣球狀」變形。世界衛生組織制定了白人婦女骨質疏鬆的診斷標準（雙能X線吸收骨密度儀），目前被認為是診斷骨質疏鬆的金指標：用於診斷、預測骨折發生和隨訪藥物的療效。診斷標準：正常為骨密度（BMD）或骨礦含量（BMC）在正常青年人平均值的一個標準差之內；低骨量或骨量減少為低於正常青年人平均值1-2.5SD之間；骨質疏鬆症為低於正常青年人平均值的2.5SD；嚴重骨質疏鬆症低於正常青年人平均值的2.5SD，伴有1個或1個以上骨折。如BMD值與同性別、同年齡健康者平均值相比＜1SD（Z-score），將在以後一生中骨折危險性增加2倍，Z-score為-2.5SD者骨折危險性將增加4倍。男性的診斷標準尚未確立。我國男，女兩性的診斷標準正在探討、研究中。三、實驗室檢查：血清鈣、磷水平正常，鹼性酸酶水平除在椎體骨折癒合期間短暫地升高外，也是正常的，這有別於常見的骨代謝疾病（表2）原發性骨質疏鬆症血清甲狀旁腺激素多數在正常範圍，年齡大於70歲的老人可輕度增高（約增高＜30%）通過骨代謝生化指標有助於鑒別高轉換型和低轉換型骨質疏鬆症（見表121-2）。表121-2骨代謝生化指標：分型骨形成骨吸收血清血漿   尿ALP  BGP   PICPTRAP　　Pyr/Cr　　HOP/Cr　　 Ca/Cr高轉換型↑　　↑　　↑↑　　　　↑　　　　↑　　　　↑低轉換型N　　N　　N或↓N或  ↓　　　　N　　　 N　　　N註：↑：增高　　↓：減少　　N：正常ALP：鹼性磷酸酶； BGP：骨鈣素；PICP：I型前膠原羧基端前肽；TRAP：抗酒石酸性磷酸酶；HOP：羥脯氨酸；Cr：肌酐；Pyr：膠原吡啶啉；Ca：鈣。原發性骨質疏鬆症的鑒別診斷一、 病史及臨床表現原發性骨質疏鬆症的診斷，首先需經全面的病史、癥狀和異常體征的發現排除其他各種原因所致的繼發性骨質疏鬆症（見表121-3）。表121-3：繼發性骨質疏鬆症的病因分類內分泌異常甲狀腺功能亢進甲狀腺功能減退垂體泌乳素瘤甲狀旁腺功能亢進性腺功能減退藥物糖皮質激素抗癲癇葯甲狀腺素肝素、酒精惡性腫瘤多發性骨髓瘤白血病淋巴瘤淋巴細胞增多症慢性疾病胃腸吸收障礙肝功能損害慢性腎病類風關、氟骨病先天性遺傳疾病骨形成不全高胱氨酸尿MARFAN症候群營養不良維生素C缺乏維生素D缺乏蛋白質其他制動、廢用和失重等二、 驗室檢查常規檢查：血常規，ESR，血肝功能，腎功能，血鈣，磷，AKP；尿常規，尿鈣，磷。如出現血鈣高、血磷低、尿鈣、尿磷排除多，疑為甲旁亢者需檢測PHT及MRI甲狀旁腺檢查。如有ESR高，血象異常等疑有多發性骨髓瘤（點擊）者，進行免疫球蛋白，尿本周氏蛋白的測定，為明確診斷做骨髓檢查。表121-4：常見代謝性骨病的生化改變：CaPAKP尿CaPHT1,25(OH)2D3PMOPNNNN或↑N或↓N或↓SOPNNNN輕度增高(＜30%)N或↓骨軟化症Ca偏低或　↓P ↓↑↓↑↓腎性骨病↓↑↑↑↑↓原發性甲旁亢↑↓↑↑↑↑原發性甲旁減↓↑N↓↓↓甲亢↑↓↑↑↓↓三、影像學檢查骨質疏鬆症常見椎體、髖部和腕部骨折，在三種骨折中，除股骨頸骨折外，骨軟化症很少有椎體和腕部骨折。如椎骨後方楔形變則提示破壞性病變。骨軟化症（點擊）可有椎體的雙凹變形骨軟化症有假骨折線形成，及毛玻璃樣改變。甲旁亢的手後前位片，大多數見於中節指骨的骨皮質下吸收，頭顱骨沙礫樣改變，牙槽骨骨板吸收，MRI或SPECT顯象可見增大的甲狀旁腺。多發性骨髓瘤的顱骨、盆骨、脊椎、肋骨呈穿鑿樣改變。治療一、 骨質疏鬆症治療的目的1， 緩解骨痛；2，增加骨量；3，降低骨折發生率。其中降低骨折發生率是治療的最重要和最終的目的。骨質疏鬆症療效的觀察指標：骨轉換生化指標、骨密度、及預防骨折的發生。二、 骨質疏鬆症治療的指征多數學者主張骨密度（低骨量、骨質疏鬆症）結合骨質疏鬆症和決定髖部骨折的危險因素選用抗骨質疏鬆的藥物。根據1998年美國骨質疏鬆基金會的推薦[19]，適應症包括：1，椎體骨折；2，髖部骨折；3，椎體外骨折且骨密度T體積分＜1.5SD（以上骨折均為非外傷或輕微外傷性）；4，骨密度T積分＜-2.0SD；5，骨密度T積分＜-1.5SD+1個骨折的危險因素。骨質疏鬆症和骨折危險因素為：1，人種（白種人、黃種人較黑人易患）；2，性激素水平低下（月經初潮推遲、絕經年齡＜45歲、絕經前曾閉經＞一年＝；3，低體重，BMI＜19；4，直系親屬有骨折史；5，成人期有骨折史；6，不良生活習性（酗酒、吸煙、低鈣高鈉飲食、缺乏運動鍛煉等）；7，易跌跤者（肌肉與平衡力）；8，某些疾病（甲亢、甲旁亢、多發性骨髓瘤、肝、腎疾病、類風關等）或長期服用某些藥物（類固醇激素、抗癲癇葯、抗腫瘤葯、環孢A）。三、 骨質疏鬆症治療的方案1．治療導致骨質疏鬆的某種疾病2．一般措施：攝入足夠量鈣、維生素D、蛋白質、有規律的負重運動、並且採取措施，防止跌倒的危險性。3．藥物治療：鈣劑、雌激素、選擇性雌激素受體調節劑、雙磷酸鹽、降鈣素、維生素D及其衍生物等。四、 抗骨質疏鬆藥物的分類按藥物的作用機理可分為三類：骨吸收抑製劑、骨形成促進劑、促進骨礦化製劑。骨的強度和完整性取決於來自造血組織的破骨細胞對骨的吸收，及來自骨髓基質細胞的成骨細胞的骨的重建之間的平衡。隨著年齡老化或由於疾病原因，破骨細胞骨吸收超過了骨形成，致使骨量丟失。骨質疏鬆藥物中，大部分是抑制骨吸收葯，通過減少破骨細胞的生成（如雌激素）或減少破骨細胞活性為主的（如雙膦酸鹽）藥物業抑制骨吸收，防止骨量過多丟失。對快速丟失的嚴重骨質疏鬆症患者可利用骨吸收抑製劑藥物。目前，尚缺乏刺激成骨細胞活性的骨形成藥物。對緩慢骨丟失的人群應用此類藥物利於維護骨小梁的結構的完整性。對骨形成藥物的研究將會是未來骨質疏鬆症治療方面的主要內容。五、 骨吸收的抑製劑目前認為性激素替代療法、選擇性雌激素受體調節劑、雙膦酸鹽和降鈣素等四類骨吸收抑製劑對預防和/或治療絕經後骨質疏鬆症是有效的：（一）性激素替代療法1． 雌激素在骨代謝中的作用：骨質疏鬆症多發於絕經後婦女，絕經引起體內激素改變，最顯著的改變是雌激素的缺乏。雌激素的減少容易有骨量丟失，機制尚不完全明了。甲狀旁腺激素（PTH）是促使骨吸收分解的主要激素，雌激素有拮抗PTH的作用，與PTH共同維持血中鈣磷平衡。而雌激素的減少，減弱了對PTH的拮抗作用，加速了骨的分解。同時雌激素能加強甲狀腺C細胞分泌降鈣素（CT），CT有抑制破骨細胞活性，雌激素水平減低，CT分泌減少，使破骨細胞活性增加。雌激素與腎上腺皮質激素相抗衡，雌激素水平下降後，腎上腺皮質激素作用相對增加，引起骨吸收及腸鈣吸收下降。近年來分子生物學水平研究發現雌激素主要通過細胞和體液因子發揮骨量保護作用。（1）、細胞機制：成骨細胞和破骨細胞表面均發現有雌激素受體，這表明雌激素對骨細胞起著直接調控作用。雌激素能明顯地抑制破骨吸收活性並呈劑量依賴關係；對破骨細胞溶酶體基因表達也有影響。激活潛在的轉化生長因子β，而它能促進成骨細胞活性，抑制破骨細胞形成及骨吸收，導致新骨形成。（2）、體液因子調節，雌激素通過細胞因子對骨的吸收和形成發揮作用：1） 雌激素減低單核細胞分泌白介素1（IL-1）mRAN穩態的表達，抑制IL-β的分泌，IL-1α和β都是強烈的破骨性骨吸收因子。2） IL-6是強烈的溶骨因子，雌激素抑製成骨細胞IL-6分泌。3） 腫瘤壞死因子（TNF）：主要來源於骨髓，由單核細胞所分泌，是強烈的溶骨因子，也受雌激素調節，雌激素抑制其表達。總之，絕經後破骨細胞數量的增加是絕經後骨質疏鬆症發病機制的中心環節[8]，而破骨細胞數量的增加是一系列細胞因子作用的結果。雖然多種細胞因子可以調節破骨細胞的形成，但最近研究發現的TNF受體配基家族的新成員破骨細胞分化因子（ODF）、ODF在應答細胞上的受體即RANK、以及骨保護素（OPG）是調節破骨細胞形成和功能的三個關鍵分子，進一步研究這些分子可闡明破骨細胞吸收骨的分子調節機制。2． 性激素替代療法（Hormone Replacement Therapy，HRT）對絕經後婦女骨質疏鬆症的預防。HRT應用至今有70多年歷史，已公認雌激素對骨具有保護作用。以往人群研究主要在絕經早期婦女中，以骨密度為觀察有效性的終點。雌激素抑制骨吸收、減少骨量丟失、增加脊柱骨密度達到2-4%。對骨質疏鬆症有預防作用。但雌激素預防骨折作用，以及雌激素、孕激素對許多其它組織包括乳腺、子宮、心血管的影響以及嚴重的較少發生的深靜脈栓塞等副作用，以往尚缺乏長期、前瞻性的試驗加以闡明。為了評估絕經後婦女用HRT的利和弊，美國國立衛生院（NIH）[3]開展了一項隨機對照臨床研究試驗WHI（Women『s Health Initiative），包括40多個臨床中心的16608個健康絕經後婦女（子宮完好），年齡50-79歲，隨機分成二組，服用結合雌激素0.625mg/天和安宮黃體酮2.5mg/天及安慰劑組,自1993年開始,預計2005年結束,為期8.5年。隨訪至2002年7月（即5.2年）時，由於HRT雖減少了1/3雙髖部和椎體骨折危險性和37%結腸癌的發生率，但增加了26%乳腺癌以及冠心病、腦卒中和肺栓塞風險性均有增加，總的弊大於利，而提前終止試驗。WHI研究同時提出，此結果不一定適用於較低劑量和其它劑型的口服雌激素或激素孕激素或經皮吸收的雌激素（經皮吸收更接近於內源性性激素的生理及代謝）等；試驗不能分辨是雌激素還是孕激素對乳腺癌及動脈硬化性疾病影響。在WHI另一試驗：對子宮已切除的婦女，單獨應用結合雌激素0.62mg/天，已進行五年多，由於尚難權衡其利弊而繼續按研究計划進行。雌激素替代替代療法和性激素替代療法在預防絕經後骨質疏鬆症正進一步探索安全有效的方案來預防骨折並權衡心血管病和乳腺癌的利弊，在雌激素替代療法中要嚴格挑選適應症，加強隨訪，以期減少風險。例如對無雌孕激素禁忌的絕經後婦女，有更年期症或有泌尿道萎縮帶來的痛苦，及需要預防骨質疏鬆症者（骨量低、有骨質疏鬆症高危因素）可以短期使用性激素，等癥狀消失後，應改用其它藥物。（二）、選擇性雌激素受體調節劑 選擇性雌激素受體調節劑（Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM）是一種人工合成的非激素製劑，可以與雌激素受體結合，選擇性地作用於不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織分別產生類雌激素或抗雌激素作用。由於不同SERM結構上的特點，產生了對不同受體親和力的不同，在組織中發揮的生物效應不同。雷若昔芬（Raloxifene）是第一個被批准用於預防和治療絕經後骨質疏鬆症的選擇性雌激素受體調節劑。雷若昔芬是非甾體類苯唑噻吩SERM。它對骨、脂肪代謝和腦組織有雌激素激動劑的活性，而對乳腺和子宮有雌激素拮抗劑的作用。1．MORE臨床試驗[4]（Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation， MORE）是一個個大規模、多中心、雙盲和安慰劑對照的絕經後骨質疏鬆症試驗。在25個國家180個中心內的7705名婦女中隨機服用安慰劑或雷若昔芬60mg/天或120mg/天。三年治療期，一年的延長期。MORE臨床試驗結果：雖在股骨頸和椎體骨密度提高僅2.1%-2.7%，但腰椎骨折危險性降低了30%—50%，但對非椎體骨折危險性沒有明顯降低。與HRT形成對比，它不增加子宮內膜的厚度，不引起陰道出血，顯著降低浸潤性乳腺癌的危險性（達72%）。對血脂代謝有良好的作用，可降低LDL-C和TC，但又不引起C反應蛋白及甘油三脂的升高。常見的副作用是潮熱和腿部痙攣痛，但一般不嚴重，很少停葯，嚴重的少見的副作用是深靜脈血栓栓塞。SERM的藥物開發剛起步。目前一種有利於骨及心血管而不刺激子宮內膜及乳腺，不增加轟熱癥狀的新型SERM正在研製中。SERM均無雌激素防治泌尿道萎縮後產生的炎症的作用。（三）、雙膦酸鹽類 近30年來（雙膦酸鹽Bisphosphonates）類藥物已發展成為對骨吸收最有效的抑製劑。由於它能減少各種原因引起的骨吸化，因此被用來預防和治療原發性骨質疏鬆症（增齡和絕經後）、制動性骨質疏鬆、骨腫瘤、成骨不全、骨纖維發育不良、炎症性骨病等治療。可用於糖皮質激素、甲狀腺素及肝素等引起的繼發性骨質疏鬆。對惡性腫瘤及paget『s骨病引起的高鈣血症作為一線治療藥物。1．雙膦酸鹽作用機理 雙膦酸鹽對骨骼的作用主要是抑制破骨細胞介導的骨吸收：（1）抑制破骨細胞前體分化和募集，抑制破骨細胞形成；（2）破骨細胞吞噬雙膦酸鹽，致破骨細胞凋亡；（3）附著於骨表面，影響破骨細胞活性；（4）干擾破骨細胞從基質接受骨吸收信號；（5）通過成骨細胞介導，降低破骨細胞活性。雙膦酸鹽的附屬基團調節上述的作用。不同雙膦酸鹽類製劑，由於碳原子上連接的側鏈結構不同，其抑制骨吸收和影響骨礦化能力有顯著差異。R1側鏈基團（OH）提高其與羥膦灰石的結合，R2側鏈基團決定其抗吸收的能力。羥乙磷酸鈉（Etidronate）第一代雙膦酸鹽應用治療量時會引起礦化障礙，故周期性間歇治療。近年來成功的開發了多種第三代雙膦酸鹽。它是一種R2側鏈上氨基基團，而增強了抑制骨吸收能力，較羥乙膦酸鈉增強1000倍，當應用治療劑量的6000倍時才影響礦化，故一般治療劑量不會引起礦化障礙。第三代雙膦酸鹽中阿侖膦酸鈉的研究和應用最為廣泛。2．阿侖膦酸鈉（Aledronate）在骨質疏鬆症預防和治療中的作用。Alendronate是一個被廣泛地有效的治療骨質疏鬆症的雙膦酸鹽，在多項研究中，其抗骨折的有效性是一致的，是有說服力的。阿侖膦酸鈉並能預防絕經後骨量丟失。（1）、FOSIT[5]臨床研究（Fosamax International Trial）一項由34個國家、153個中心的1908例絕經後婦女隨機分成阿化膦酸鈉組及安慰劑組，為期一年。試驗結果：（1）治療組骨密度增加顯著，其增加值分別為腰椎4.9%,股骨頸2.4%,粗隆3.6%,全髖3.0%。（2）阿侖膦酸鈉組非椎體販骨折危險性降低40%。（3）骨轉換率明顯下降。（2）、FIT[6]骨折干預治療研究（Fracture Intervention Trial）6459名絕經後婦女，根據是否存在椎體骨折，病人分為椎體骨折組和非椎體骨折組。椎體骨折組2027例病人隨機分為安慰劑組和阿侖膦酸鈉組。治療五年後，阿侖膦酸鈉5mg/天治療二年之後10mg/天三年，臨床椎體骨折發生率分別降低了47%和55%；髖部和腕部骨折分別減少了51%和48%。因此，阿侖膦酸鈉增加骨量同時使新形成的骨骼質量得以保持，骨折危險性顯著降低。（3）Hosking等研究了阿侖膦酸鈉預防絕經早期婦女骨量丟失，結果表明阿侖膦酸鈉5MG治療2年，可使椎體、髖部和全身骨密度較安慰劑組增加顯著（P均＜0.001＝表明阿侖膦酸鈉可以有效預防絕經後骨量丟失。（4）一次為期二年隨機雙盲安慰劑對照研究241例原發性骨質疏鬆症男性，應用阿侖膦酸鈉（10mg/日）治療後較安慰劑組骨密度明顯上升，腰椎、股骨和髖部骨密度分別增加7.1% 、2.5％和3.1％。此外治療組椎體骨折明顯低於對照組。阿侖膦酸鈉對男性骨質疏鬆症療效與絕經後骨質疏鬆症接近。3、利塞膦酸鹽（Risedronate，Ris）是新型的雙膦酸鹽類藥物。有二項大樣本的前瞻性研究：一項在1226例伴有椎體骨折的骨質疏鬆患者中分成口服2.5mg、5mg／日Risedronate組及安慰劑組，治療3年後椎體新發骨折危險性下降40％，新發非椎體骨折率降低33％。另一項2458例骨質患者分成口服2.5mg、5mg／日 Risedronate組及安慰劑組治療，三年後，5mg/日劑量組椎體骨折和非椎體骨折分別下降41%6和39%。3、二磷酸鹽主要副作用是胃腸道反應，如噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，這可能是因為氨基對消化道刺激的結果。因此，對食道炎、食道潰瘍、糜爛、吞咽困難等患者禁用。目前阿侖膦酸鈉有70mg/片的劑型，每周口服一次，每次70mg，已證實療效與口服10MG相近，胃腸道不良反應少，依從性良好。（四）降鈣素（Calcitonin，CT）1、降鈣素與骨強度 降鈣素通過直接與破骨細胞的受體結合，快速抑制破骨細胞的活性，從而發揮抑制骨吸收的作用。可以防止骨小梁斷裂、穿孔，增加高轉換型骨質疏鬆症的骨量及抵制低轉換率型骨質疏鬆症的骨量減少和維持骨量。但是，低轉換型骨質疏鬆症患者長期用藥，有導致新骨減少，陳舊骨相對增加，骨質變差的後果。對於高轉換率患者，骨量增加2-3年達到高峰，此後也存在同樣危險。因此，對高轉換率骨質疏鬆症患者可施行間歇給予降鈣素的FR療法來反覆地進行抑制和解除治療（De Pression Free），對於正常或低轉換率型骨質疏鬆症應考慮促進骨形成製劑並用。2．降鈣素有強烈鎮痛作用。對於骨質疏鬆症引起的腰痛部疼痛（特別是椎體的急性骨折時）的高轉換率骨質疏鬆症患者，該類制和可作為首選藥物之一。降鈣素作用於神經中樞特異性受體，升高β內啡肽水平，降鈣素阻止鈣離子進入神經細胞，抑制疼痛介質前列腺素的合成。但降鈣素長期應用會導致降鈣素受體的減少，必須在治療時注意。3．Proof試驗[7]（預防骨質疏鬆性骨折再發的研究）。1226名患者應用200IU（而非其它劑量）鮭魚降鈣素鼻噴劑，療程5年，椎體骨折發生率下降36%。對非椎體骨折沒有作用。Calcitonin在抗骨折有效性研究資料較少一致性。雖然所有抗骨吸收治療藥物都是對破骨細胞的作用，但他們之間有不同，包括應用指針（預防、治療或兩者都有）、服藥方式、抗骨折的部位、對骨以外的作用和副作用。臨床醫生可對每一個病人選擇不同的抗骨吸收治療藥物進行個體化的治療。（見表121-5）表121-5 四類骨吸收抑製劑的比較藥物應用指針抗骨折部位椎體         非椎體其它作用副作用性激素預防+±絕經後癥狀↓結腸癌↓冠心 ↑ 卒中↑DVT乳腺癌↑降鈣素治療+－止痛鼻炎SERMs預防治療+－改善血脂乳腺癌↓DVT潮熱抽搐雙膦酸鹽預防治療+＋—食道刺激六、 骨形成促進劑（一）、甲狀旁腺素 許多臨床前數據顯示每日低課桌一間歇性應用PTH能增加卵巢切除的大鼠和猴子在椎體及皮質骨的骨量及機械強度。證據表明PTH增加成骨細胞數目和活性，通過引導骨內襯細胞變成成骨細胞而不需要刺激前體細胞的增填及阻止成骨細胞凋亡。甲狀旁腺類製劑目前成為最有前途的骨形成促進劑，今後將用於原發性骨質疏鬆症的防治。目前一項隨機雙盲對照的臨床研究[8]：來自17個國家，99個研究中心，平均年齡70歲的1637名既往有椎體骨折的絕經婦女，分成每天皮下注射Teriparatide（PTH1-34）20μg或40μg組和安慰劑組，平均隨訪21個月，20μg或40μg治療組較安慰劑組腰椎骨密度分別上升9%、13%，股骨頸岔路輥上升了3%、6%，全身岔路輥上升了2%、4%，椎體骨折危險率下降至65%和非脊柱骨折危險率下降至53%，結論是應用40μg 組較20μg組的骨密度上升多，但減少骨折危險率的作用相似。並進行骨活組織檢查，明顯地增加皮質骨厚度，改善了網狀骨的結構，恢復了骨質量。治療期間沒有發現高血鈣，副作用較小（間斷的噁心和頭痛），依從性好。但是IPTH類藥物的作用機制，有效的給葯途徑，劑量以及藥物對皮質骨生物力學的確切影響等問題尚有待深入研究。（二）、氟製劑是一種有效的促成骨細胞分裂劑，和顯著增加中軸骨的骨量，但沒有減少椎體骨折。（三）、維生素D及其衍生物 原發性骨質疏鬆症病人（包括絕經後和老年性骨質疏鬆症）都存在維生素D的生成和代謝障礙，導致活性維生素D的減少。近期，體外試驗發現維生素D有促進成骨前體細胞分化成熟的作用，促使成骨細胞產生骨鈣素，增加鹼性磷酸酶活性，促進膠原生成和胰島素樣生長因子等促進骨形成的作用。紐西蘭Tilyard等對622例曾有1處及多次椎體壓縮性骨折婦女進行為期三年的多中心研究，應用鈣三醇（n=314，羅蓋全0.25μg/次，2次/天）和對照組（n=308，元素鈣1.0g/天），試驗組明顯減少骨質疏鬆婦女新的椎體和肢體骨折的發生。在日本和以色列等國家對骨質疏鬆症防治藥物的選擇中，應用活性維生素D居多。目前歐美對此藥物防治骨質疏鬆症的有效性和安全性尚存在爭議。亞洲地區鈣攝入量較低，維生素D基因型頻率與西方白人存在顯著差異（亞洲地區BB基因型少）。活性維生素D對骨質疏鬆症的防治作用可能有其重要意義。近年來隨著對成骨細胞與破骨細胞生物學更好的了解，骨質疏鬆症的治療藥物的研究、開發有了很大發展。由於新的有效的藥物治療對預防和治療原發和繼發性骨質疏鬆性骨折成為可能。對於抗骨吸收葯和促骨形成藥的聯合應用值得進一步探索。參考文獻1. 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